肥胖已成為全球性的重大健康問(wèn)題，在個(gè)體層面可以通過(guò)增加能量消耗來(lái)對(duì)抗肥胖。自2009年在成人中檢測(cè)到代謝活躍的褐色/米色脂肪組織（BAT/beige fat）以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找增強(qiáng)褐色/米色脂肪產(chǎn)熱從而增加能量消耗、抵抗肥胖的方法。

褐色脂肪組織線(xiàn)粒體富含解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein 1，UCP1）。UCP1能夠提高線(xiàn)粒體內(nèi)膜對(duì)質(zhì)子的電導(dǎo)性，從而消耗質(zhì)子梯度，將氧化磷酸化與ATP合成解偶聯(lián)，把底物氧化的能量轉(zhuǎn)化為熱能，以此介導(dǎo)褐色脂肪產(chǎn)熱，從而幫助動(dòng)物抵御低溫、肥胖及相關(guān)代謝紊亂，是治療肥胖及代謝疾病的重要靶標(biāo)。

線(xiàn)粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（mitochondrial calcium uniporter，MCU）復(fù)合物是負(fù)責(zé)線(xiàn)粒體鈣離子吸收的主要通道。該復(fù)合物包含孔道形成亞基MCU以及調(diào)節(jié)性亞基EMRE（essential MCU regulator）、MICU1/2（mitochondrial calcium uptake 1/2）等。其介導(dǎo)的鈣離子吸收促進(jìn)線(xiàn)粒體有氧呼吸，在三羧酸循環(huán)、電子轉(zhuǎn)移、質(zhì)子梯度累積和ATP合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，MCU復(fù)合物介導(dǎo)的線(xiàn)粒體鈣離子吸收是否調(diào)節(jié)褐色脂肪產(chǎn)熱尚不清楚。

2022年8月16日，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院/北大-清華生命科學(xué)中心邱義福團(tuán)隊(duì)在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：The mitochondrial calcium uniporter engages UCP1 to form a thermoporter that promotes thermogenesis 的研究論文。

該論文首次報(bào)道了在腎上腺素能刺激下，褐色脂肪細(xì)胞的MCU通過(guò)EMRE與UCP1互作，形成MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物（命名為 “產(chǎn)熱通道”，即“thermoporter”）來(lái)促進(jìn)UCP1介導(dǎo)的解偶聯(lián)呼吸和適應(yīng)性產(chǎn)熱。

在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)：褐色脂肪特異性敲除Mcu或Emre的小鼠表現(xiàn)出寒冷不耐受、褐色脂肪產(chǎn)熱能力減弱及UCP1介導(dǎo)的解偶聯(lián)呼吸受損。作者分離純化BAT 線(xiàn)粒體中的MCU復(fù)合物進(jìn)行質(zhì)譜鑒定，發(fā)現(xiàn)MCU復(fù)合物可能與UCP1存在互作。在BAT線(xiàn)粒體中利用免疫共沉淀、FLAG-Strep串聯(lián)純化和blue native PAGE等手段證實(shí)了褐色脂肪線(xiàn)粒體上MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物的存在，并揭示該復(fù)合物的形成受腎上腺素能的誘導(dǎo)，且能被PKA急性調(diào)控。

接下來(lái)作者在BAT中定點(diǎn)注射AAV、表達(dá)adiponectin啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的串聯(lián)蛋白EMRE-UCP1,促進(jìn)了褐色脂肪線(xiàn)粒體上MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物的組裝。使用鈣成像監(jiān)測(cè)成熟褐色脂肪細(xì)胞中線(xiàn)粒體的鈣離子吸收活性（即MCU活性）發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素刺激可顯著增加MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物的組裝并增強(qiáng)MCU活性。增強(qiáng)的線(xiàn)粒體鈣離子吸收能夠加速TCA循環(huán)、增加NADH產(chǎn)生，從而促進(jìn)UCP1介導(dǎo)的解偶聯(lián)呼吸和BAT產(chǎn)熱。根據(jù)MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物可增強(qiáng)線(xiàn)粒體鈣離子吸收、促進(jìn)解偶聯(lián)呼吸和產(chǎn)熱的特性，作者將其命名為thermoporter（thermogenic uniporter，產(chǎn)熱通道）。此外，作者還發(fā)現(xiàn)MCU復(fù)合物中另外一個(gè)重要的調(diào)控亞基MICU1可通過(guò)抑制thermopoter的組裝和功能負(fù)向調(diào)控產(chǎn)熱。

最后，作者通過(guò)在ob/ob小鼠的BAT中增加thermopoter的組裝來(lái)提高BAT產(chǎn)熱能力，從而改善了ob/ob小鼠的寒冷不耐受。在BAT中增加thermopoter組裝還可以幫助野生型小鼠有效對(duì)抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，提高小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐受性，改善小鼠的代謝失調(diào)。

圖一：“產(chǎn)熱通道”促進(jìn)UCP1介導(dǎo)的解偶聯(lián)呼吸與適應(yīng)性產(chǎn)熱

總之，該研究發(fā)現(xiàn)褐色脂肪組織中存在MCU-EMRE-UCP1復(fù)合物這樣一個(gè)“產(chǎn)熱通道”（thermopoter），并揭示該通道具有響應(yīng)寒冷和腎上腺素能刺激、增加線(xiàn)粒體鈣離子吸收以促進(jìn)解偶聯(lián)呼吸和適應(yīng)性產(chǎn)熱的功能（圖一）。“產(chǎn)熱通道”的發(fā)現(xiàn)為肥胖的預(yù)防和治療提供了新靶標(biāo)。值得注意的是，極少部分的UCP1通過(guò)與MCU-EMRE互作形成“產(chǎn)熱通道”，卻極大地促進(jìn)了所有UCP1的解偶聯(lián)呼吸，表明UCP1在解偶聯(lián)之外還發(fā)揮信號(hào)分子的作用。

北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所博士畢業(yè)生薛凱麗為文章第一作者，邱義福研究員為通訊作者。邱義福實(shí)驗(yàn)室吳冬梅博士和博士生王玉雙也對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究得到北京大學(xué)肖瑞平教授、程和平院士，清華大學(xué)王一國(guó)教授，中科院動(dòng)物所金萬(wàn)洙研究員的大力支持和幫助。

北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院/北大-清華生命科學(xué)中心邱義福實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期從事代謝應(yīng)激生物學(xué)研究，圍繞肥胖及相關(guān)代謝疾病，從三個(gè)方面開(kāi)展研究：能量代謝的免疫調(diào)控、褐色/米色脂肪的發(fā)育與功能、脂肪組織的動(dòng)態(tài)重塑。除了上述“產(chǎn)熱通道”的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)近期還闡明了巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)肥胖及代謝炎癥的一條新通路。

現(xiàn)因發(fā)展需要誠(chéng)聘博士后，從事代謝應(yīng)激生物學(xué)研究。邱義福研究員通過(guò)北大未來(lái)技術(shù)學(xué)院及北大-清華生命科學(xué)中心招生，歡迎研究生申請(qǐng)。有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)送至：yifu.qiu@pku.edu.cn。

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