作者：廣東省藥學(xué)會(huì) 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院 曾潔 李詠梅 羅騫

孫阿姨57歲（55歲絕經(jīng)），平日長(zhǎng)時(shí)間彎腰打掃衛(wèi)生后有腰背疼痛，偶爾自行貼用活血止痛膏。上星期孫阿姨去買(mǎi)菜途中不慎摔倒，后臀部坐地，起身時(shí)腰痛劇烈，無(wú)法正常直立。就醫(yī)后診斷為：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松癥 （Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（包括青少年型）。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)。因此，本文將進(jìn)一步闡述絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的成因、防治措施、治療藥物及用藥療程。

一、骨質(zhì)疏松的成因

人體中骨不斷地生成、吸收和重建。骨的形成、吸收和重建與鈣、磷代謝有著密切關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，鈣和磷在體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡。中老年人的胃腸吸收鈣的能力減弱，維生素D吸收不足，使鈣的攝入不足，最終導(dǎo)致體內(nèi)骨和鈣常處于負(fù)平衡狀態(tài)，因此在40-50歲以后，男性、女性隨著年齡增加骨量逐漸減少，而絕經(jīng)后的女性，由于雌激素水平迅速下降，加速骨丟失，以致發(fā)生絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松比例顯著高于男性。

二、骨質(zhì)疏松癥預(yù)防

1.調(diào)整生活方式

加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，均衡膳食：建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，《中國(guó)居民膳食指南》（2016年版）推薦每周吃魚(yú)280~525克，畜禽肉280~525克，蛋類(lèi)280~350克，平均每天攝入魚(yú)、禽、蛋和瘦肉總量120~200克，并每天攝入牛奶300ml 或相當(dāng)量的奶制品。

日照：充足日照，每周兩次盡可能多暴露皮膚于陽(yáng)光下曬15～30min，以促進(jìn)體內(nèi)維生素D 的合成。維生素D促進(jìn)鈣的吸收，對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)有益。

運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)可以改善骨質(zhì)疏松的狀況。運(yùn)動(dòng)使局部肌肉力量的增加與骨量的增加呈顯著相關(guān)。中年女性絕經(jīng)性骨質(zhì)疏松運(yùn)動(dòng)預(yù)防方案分初級(jí)階段、中級(jí)階段、高級(jí)階段依次進(jìn)行。初級(jí)階段：長(zhǎng)期靜坐者、無(wú)鍛煉經(jīng)驗(yàn)、體質(zhì)較差者、絕經(jīng)前期及絕經(jīng)后期女性等，初級(jí)階段持續(xù)時(shí)間使個(gè)體情況而定。推薦項(xiàng)目有：A 類(lèi)：步行、快走、自行車(chē)；B 類(lèi)：?jiǎn)巫阏玖ⅰ⒂醒跷璧?；C 類(lèi)：太極。根據(jù)個(gè)人愛(ài)好選擇以下兩種方式之一（以下同）：①A、B 類(lèi)中的各選擇一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，每周 3 天，每次20－40 min；②C類(lèi)每周4～6天，若配合 A、B 類(lèi)運(yùn)動(dòng)時(shí)適當(dāng)減少時(shí)間，每次運(yùn)動(dòng)總時(shí)間控制在30-60 min，心率控制在55～ 70% 最大心率。

改變不良生活習(xí)慣：限酒、避免過(guò)量飲用咖啡與碳酸飲料。

2.骨健康基本補(bǔ)充劑：同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素Ｄ可降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

（1）鈣劑：可改善骨礦化、減緩骨量丟失。

（2）維生素D：可促進(jìn)鈣吸收，有利于骨骼健康、增加肌力、降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)。版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量建議，成人推薦維生素 D攝入量為400 IU/d；65歲及以上老年人因缺乏日照、以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，推薦攝入量為600 IU/d；可耐受最高攝入量為2000 IU/d；維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，劑量可為800～1200 IU/d。

三、骨質(zhì)疏松治療

美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防/治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物有：激素替代法，鈣劑，雙膦酸鹽類(lèi)、雷洛昔芬、特立帕肽和狄諾塞麥。

歐洲藥品管理局批準(zhǔn)雷奈酸鍶用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療。植物激素與替勃龍用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療的安全性目前沒(méi)有充足證據(jù)，因此未批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(ACE)指南對(duì)于既往無(wú)脆性骨折史或中等骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦使用阿侖膦酸、狄諾塞麥、利塞膦酸或唑來(lái)膦酸等具有降低多個(gè)部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

AACE/ACE指南對(duì)于既往發(fā)生過(guò)脆性骨折或骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者，更推薦使用狄諾塞麥、特立帕肽或唑來(lái)膦酸，阿侖膦酸和利塞膦酸僅作為次選藥物，不推薦依班膦酸和雷洛昔芬。降鈣素、雷奈酸鍶等既往廣泛應(yīng)用的藥物，由于其降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用較弱，未被列為主要的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。

我們國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物有：阿倫磷酸鈉、唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鈉、依班膦酸鈉、依替膦酸二鈉、絕經(jīng)激素類(lèi)藥物（雌激素補(bǔ)充療法和雌、孕激素補(bǔ)充療法）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）、甲狀旁腺素類(lèi)似物（特立帕肽）、鍶鹽（雷奈酸鍶）、活性維生素D及其類(lèi)似物（ɑ-骨化醇和骨化三醇）。

四、抗骨質(zhì)疏松癥治療的療程

除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質(zhì)疏松藥物一旦停止應(yīng)用，療效就會(huì)快速下降，雙膦酸鹽類(lèi)藥物停用后，其抗骨質(zhì)疏松性骨折的作用可能會(huì)保持?jǐn)?shù)年。另外，由于雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療超過(guò)5 年的獲益證據(jù)有限，而且使用超過(guò)5 年，可能會(huì)增加罕見(jiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（如下頜骨壞死或非典型股骨骨折），建議雙膦酸鹽治療3～5 年后需考慮藥物假期（停止使用）。目前建議口服雙膦酸鹽治療5 年，靜脈雙膦酸鹽治療3 年，應(yīng)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如為低風(fēng)險(xiǎn)，可考慮實(shí)施藥物假期停用雙膦酸鹽；如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，可以繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物（如特立帕肽或雷洛昔芬）。特立帕肽療程不應(yīng)超過(guò)兩年。

五、常用治療骨質(zhì)疏松藥物注意事項(xiàng)

1、碳酸鈣D3片：大量進(jìn)食富含纖維素的食物能抑制鈣的吸收，因鈣與纖維素結(jié)合成不易吸收的化合物。高鈣血癥、高尿酸血癥禁用本品。

2、雙磷酸鹽：阿倫膦酸鈉、帕屈膦酸鈉、氯屈膦酸鈉

雙膦酸鹽藥物是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物，對(duì)上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激，服用不當(dāng)容易導(dǎo)致食管炎、食管潰瘍、食管糜爛，甚至食管狹窄或食管穿孔等不良反應(yīng)。為盡快將藥物送至胃部，降低其對(duì)食道的刺激，應(yīng)該注意必須在第一次進(jìn)食或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用一滿(mǎn)杯溫水（≥200ml）吞服藥物，避免咀嚼或吮吸，病人服藥后必須保持上身直立，30分鐘內(nèi)不能躺臥。注意其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會(huì)降低本類(lèi)藥物的吸收，服用本類(lèi)藥物后半小時(shí)內(nèi)不能食用其他藥物、食物或飲料。

腎臟肌酐清除率＜35ml／min患者禁用。

3、唑來(lái)膦酸注射液

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，腎臟肌酐清除率＜35ml／min患者禁用；用藥后部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛等急性期反應(yīng)癥狀，如必要可采用 NSAIDs類(lèi)藥物對(duì)癥處理。雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死主要發(fā)生于已有嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)的骨髓瘤、乳腺癌及前列腺癌化療患者，因此，對(duì)有嚴(yán)重牙周病或需行多次牙科手術(shù)者不建議新加用雙膦酸鹽或至少停用雙膦酸鹽 3 個(gè)月。

4、特立帕肽注射液

特立帕肽是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34），用于治療男性和女性嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥，有增加骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，治療最長(zhǎng)時(shí)間不宜超過(guò) 24個(gè)月。用藥期間要監(jiān)測(cè)血鈣水平，防止高鈣血癥的發(fā)生。

5、鮭魚(yú)降鈣素

用于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛；其他藥物治療無(wú)效的骨質(zhì)疏松癥，建議短期（不超過(guò)3個(gè)月）應(yīng)用。

6、雷洛昔芬片

為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可輕度增加靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)，有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者禁用。

7、四烯甲萘醌膠囊

本品系脂溶性制劑，空腹服用時(shí)吸收較差，必須讓患者飯后服用。

8、阿法骨化醇軟膠囊

阿法骨化醇在肝臟被迅速轉(zhuǎn)化成1，25-二羥基維生素D3，后者為維生素D3的活性代謝物，故肝功能受損患者不適用。本品禁用于高鈣血癥、高磷酸鹽血癥(伴有甲狀旁腺機(jī)能減退者除外)，高鎂血癥。

9、骨化三醇膠丸

骨化三醇是維生素D3的最重要活性代謝產(chǎn)物之一，無(wú)須經(jīng)肝、腎羥化，直接參與骨礦代謝。本品禁用于與高血鈣有關(guān)的疾病。

10、雷奈酸鍶

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，僅限于不適用其他骨質(zhì)疏松藥物治療的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，且需在治療前和治療期間進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

一審專(zhuān)家：廣東省藥學(xué)會(huì) 南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 馮煥村

二審專(zhuān)家：廣東省藥學(xué)會(huì) 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 增城院區(qū) 吳巧利

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