隨著時間的推移，HBV感染人群趨于中老齡化，患者肝性骨病發(fā)生率增高的現(xiàn)象逐漸引起人們關(guān)注。該疾病以骨量減少、骨質(zhì)疏松為主要臨床表現(xiàn)，是慢性肝病患者常見的并發(fā)癥之一，有報(bào)道稱其骨質(zhì)疏松發(fā)病率達(dá)到12%～55%，而骨折發(fā)生率可高達(dá)40%。

在2023西安消化肝病論壇上，河南省人民醫(yī)院尚佳教授分享了慢乙肝合并骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防與治療經(jīng)驗(yàn)。膽相照平臺特將精華整理成文，以饗讀者。

一、慢乙肝與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

1. 如何預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥?

骨骼健康的要素包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、鈣劑和維生素D。如果把骨骼發(fā)育的過程比喻成蓋房子，那么成骨細(xì)胞是在修房子，破骨細(xì)胞是在拆房子，鈣劑就是磚頭，維生素D就是水泥。要修好、維護(hù)好骨略這所房子，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、鈣劑、維生素D一個都不能少。

機(jī)體內(nèi)骨量就像裝在缸子里的水一樣。正常情況下上面進(jìn)水，下面流出。進(jìn)水和出水保持平衡。女性開始絕經(jīng)時，成骨細(xì)胞功能衰退，進(jìn)水量變小，而出水不變，甚至由于破骨細(xì)胞活躍導(dǎo)致水流失更多，造成骨代謝負(fù)平衡，體內(nèi)骨量快速流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。如何將水（骨量）蓄積起來呢？就需要先把出水的開關(guān)（破骨細(xì)胞）關(guān)上，再把進(jìn)水的開關(guān)（成骨細(xì)胞）打開。但是這種理論上的方式在臨床上暫時還無法實(shí)現(xiàn)。目前醫(yī)學(xué)上的方法是先打開兩個水龍頭，讓進(jìn)水比出水更快。待到水位逐漸上升至正水平，再同時關(guān)掉兩個水龍頭，這里的“關(guān)閉”并非完全關(guān)閉，是控制在低水流的情況下，進(jìn)水比出水更快。

2. 慢性乙型肝炎（CHB）合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)機(jī)制

HBV感染已成為全球關(guān)注的公共健康問題。WHO調(diào)查顯示，在中國的HBV感染人群中，有2800萬人需要治療，其中700萬人由于晚期肝病和罹患癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)而需要緊急治療[1]。2015年至2030年間總共約有1000萬人可因慢性肝炎相關(guān)肝硬化和肝癌死亡，其中大部分是因?yàn)橐倚透窝?。隨著時間的推移，HBV感染人群趨于中老齡化，患者肝性骨病發(fā)生率增高的現(xiàn)象逐漸引起人們關(guān)注。

CHB合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制包括直接作用機(jī)制和間接作用機(jī)制。直接作用機(jī)制包括：

1）HBV相關(guān)慢性炎癥作用：慢性HBV感染可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1 和白細(xì)胞介素-6，均可以通過增加核因子KB受體活化因子配體（RANKL）刺激破骨細(xì)胞和骨質(zhì)吸收，此外，腫瘤壞死因子-α還可以抑制成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)其凋亡[2]。

2）HBV相關(guān)代謝綜合征：HBV能夠激活膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1和過氧化物酶體增殖物激活受體轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性，并參與脂質(zhì)和糖的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝綜合征。CHB患者的很多合并癥（糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖、肝硬化慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病等）的發(fā)病機(jī)制可能和HBV相關(guān)代謝綜合征相關(guān)，而這些合并癥可能對患者的骨密度帶來影響[3]。

間接作用機(jī)制包括：

1）HBV會阻礙肝內(nèi)維生素D3羥化為25羥維生素D，并抑制維生素D的攝取，進(jìn)而加速骨丟失和骨形成減少。

2）CHB引起機(jī)體代謝性酸中毒，導(dǎo)致骨鈣質(zhì)丟失和骨密度減低。

3）肝臟進(jìn)入失代償期，血液中雌激素的水平顯著下降，會抑制成骨細(xì)胞增殖分化，增加破骨細(xì)胞活性。

3. 核苷酸類藥物治療對骨代謝的影響

當(dāng)核苷酸類藥物引起腎功能受累時，腎小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不斷釋放入血，最終導(dǎo)致骨礦化平衡破壞，骨密度下降[4]。

4. 乙肝肝硬化患者合并骨質(zhì)疏松的研究

為了研究乙型肝炎肝硬化患者合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生情況并探討其發(fā)病機(jī)制，段雪飛教授牽頭了一項(xiàng)乙肝肝硬化患者合并骨質(zhì)疏松的臨床研究。研究選擇了乙型肝炎肝硬化患者80例作為研究組，根據(jù)年齡和性別匹配無肝病對照組80例，采用雙能X線吸收法(DXA)檢測骨密度，并檢測骨代謝相關(guān)指標(biāo)。乙型肝炎肝硬化的80例患者中，女性患者38例，男性患者42例，年齡53.0±10.2歲；無肝病對照組的80例人群中，女性40例，男性40例，年齡57.5+10.5歲。

研究結(jié)果顯示：

1）兩組患者發(fā)生骨量減少、骨質(zhì)疏松癥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05)。肝硬化組5例患者發(fā)生脆性骨折，其中1例患者先后2次發(fā)生骨折，分別為右手腕及左踝，對照組無脆性骨折發(fā)生（表1）。

表1. 乙型肝炎肝硬化與健康對照的骨質(zhì)疏松發(fā)生情況對比

2）Child評分C級患者的骨密度（BMD）較A級和B級患者下降，其中髖關(guān)節(jié)BMD的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)（表2）。

表2. 不同Child分級患者的BMD對比

3）Child評分C級的乙型肝炎肝硬化患者骨吸收指標(biāo)β-CTX較A級和B級升高，而總25羥維生素D下降，提示隨著肝硬化病情的加重，肝臟活化維生素D能力降低，骨形成減少，骨吸收率增加，骨密度下降加重（表3）。

表3. 不同Child分級患者的活化維生素D能力對比

我們研究團(tuán)隊(duì)也對長期應(yīng)用恩替卡韋單藥治療的慢性乙型肝炎患者的骨密度變化情況進(jìn)行了分析[5]。

研究納入211例慢性乙型肝炎患者，年齡（42.36±11.10）歲、用藥（2.52±1.94）年、人體質(zhì)量指數(shù)（23.95±3.11）、男女比例2.25/1、肝硬化發(fā)生率35.5%、兩個觀察部位（腰椎L1～4與左側(cè)股骨）低骨量的發(fā)生率分別為24.6%與29.4%。不同恩替卡韋經(jīng)治時長（≥3年和< 3年）患者血清鈣、磷及腎功能水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均< 0.05）；單因素分析結(jié)果顯示影響骨密度的因素分別為年齡、用藥年數(shù)、性別、有無肝硬化（腰椎L1～4部位）和年齡、用藥年數(shù)、性別（左側(cè)股骨部位）。

納入多因素分析后進(jìn)入兩個模型的變量分別為年齡（腰椎L1～4部位：OR=2.225，左股骨OR=1.660）、性別（腰椎L1～4部位：OR=3.048，左股骨OR=2.496）、用藥年數(shù)（腰椎L1～4部位：OR=1.387，左側(cè)股骨OR=1.276）。

由此我們得出結(jié)論，年齡、性別、用藥年數(shù)是影響長期應(yīng)用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者骨密度水平的獨(dú)立影響因素。年齡每增加10歲，兩個觀察部位發(fā)生低骨量的風(fēng)險(xiǎn)分別是原先的2.225倍和1.660倍；女性相比于男性，兩個觀察部位發(fā)生低骨量的風(fēng)險(xiǎn)分別為3.048倍和2.496倍；用藥年數(shù)每增加1年，兩個觀察部位發(fā)生低骨量的風(fēng)險(xiǎn)分別是原先的1.387倍和1.276倍。年齡大、用藥時間長的女性患者是發(fā)生骨密度降低的高危人群。

二、骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)狀及診斷

1. 骨質(zhì)疏松癥的概述

骨質(zhì)疏松是一種常見的以骨密度減低、骨微組織破壞導(dǎo)致骨脆性及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要特點(diǎn)的全身骨疾病。全世界每3秒鐘就有一例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和。男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性（13%）高于前列腺癌。

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(I型)，一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5~10年內(nèi)；老年骨質(zhì)疏松癥(II型)一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，主要發(fā)生在青少年，病因尚未明確。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松，包括應(yīng)用核苷（酸）類似物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。

2. 骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)為高隱蔽性，不易被察覺，容易被忽略。臨床表現(xiàn)主要包括以下四種：

1）疼痛：腰背疼痛或全身骨痛。以腰背痛多見，占疼痛者的70%-80%，一般骨量丟失12%以上即可出現(xiàn)骨痛。嚴(yán)重時翻身、起坐、行走困難。

2）脊柱變形：表現(xiàn)為椎體壓縮性骨折。骨質(zhì)疏松嚴(yán)重時可有身高變矮和駝背，脊柱畸形和伸展受限。脊椎壓縮性骨折約有20%-50%的病人無明顯癥狀。

3）骨折：一般骨量丟失20%以上即發(fā)生骨折。骨折發(fā)生頻率最高的部位是脊椎、腹部和前臂遠(yuǎn)端。發(fā)生一次脆性骨折后，再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

4）心理異常及生活質(zhì)量下降。

3. 骨質(zhì)疏松癥的診斷

骨質(zhì)疏松癥的診斷基于骨密度測定。DXA測量的骨密度是目前通用的骨質(zhì)疏松癥診斷指標(biāo)。DXA測量部位是中軸骨（腰椎1-4、股骨頸或全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3）。診斷主要依靠的是T值，即（實(shí)測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。診斷分級如表4所示。

表4. 骨質(zhì)疏松癥的診斷分級

對于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z值表示。Z值=(骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。將Z值≤-2.0視為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量。

4. 骨密度測定的臨床指征

符合以下任何一條，建議行骨密度測定：

1）女性55歲以上和男性60歲以上，無論是否有其他骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素；

2）女性55歲以下和男性65歲以下，有一個或多個骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素；

3）有脆性骨折史的成年人；

4）各種原因引起的性激素水平低下的成年人；

5）X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變者；

6）接受骨質(zhì)疏松治療、進(jìn)行療效監(jiān)測者；

7）有影響骨代謝疾病或使用影響骨代謝藥物史者；

8）IOF骨質(zhì)疏松癥一分鐘測試題回答結(jié)果陽性者；

9）OSTA結(jié)果≤-1者。

三、骨質(zhì)疏松癥的治療

骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療策略為基礎(chǔ)措施聯(lián)合藥物干預(yù)。

1. 基礎(chǔ)措施

基礎(chǔ)措施包括調(diào)整生活方式（營養(yǎng)，運(yùn)動，日曬，戒除不良嗜好，注意藥物使用等）。定期應(yīng)用骨健康基礎(chǔ)補(bǔ)充劑（鈣劑和維生素D）。預(yù)防跌倒（加強(qiáng)保護(hù)措施）。

2. 藥物干預(yù)

具備以下情況之一者，均需考慮藥物治療。

1）骨質(zhì)疏松癥患者（骨密度T值<-2.5），無論是否有過骨折；

2）骨量低下患者（骨密度-2.5<t值<-1.0）并存在一項(xiàng)以上骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，無論是否有過骨折；

3）無骨密度測定條件時，具備以下情況之一者，也考慮藥物治療：已發(fā)生過脆性骨折；OSTA篩查為“高風(fēng)險(xiǎn)”；FRAX工具計(jì)算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生概率≥20%。

常見抗骨質(zhì)疏松藥物包括：

1）骨吸收抑制劑：雙磷酸鹽（首選用藥，是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物）、降鈣素類、雄激素類（鹽酸雷洛昔芬）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、RANK配體。

2）骨形成刺激劑：甲狀旁腺激素相關(guān)肽（特立帕肽）。

3）骨礦化促進(jìn)劑：活性維生素D及其類似物、鈣劑。

4）其他輔助用藥：阿法骨化醇膠囊、鍶鹽、維生素K2（四烯甲萘醌）。

四、總  結(jié)

慢乙肝患者的骨骼健康不容忽視，尤其是長期服用核苷（酸）類似物的患者，要及時進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療。骨質(zhì)疏松癥治療藥物依照機(jī)制分為: 骨骼健康基礎(chǔ)用藥、抑制骨吸收藥物、促骨形成藥物以及其他機(jī)制藥物。骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療策略包括基礎(chǔ)措施和藥物干預(yù)，鈣和維生素D是基礎(chǔ)，抗骨質(zhì)疏松藥物要合理選擇。雙磷酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。患者依從性、藥物療程以及療效的監(jiān)測（骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、影像學(xué)檢查）是治療成功的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn) 上下滑動查看

[1] Liu J, Liang W, Jing W, et al. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230-238.

[2] Byrne D D, Newcomb C W, Carbonari D M, et al. Risk of hip fracture associated with untreated and treated chronic hepatitis B  virus infection[J]. J Hepatol, 2014, 61(2): 210-218.

[3] Kim K H, Shin H J, Kim K, et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic steatosis via transcriptional  activation of SREBP1 and PPARgamma[J]. Gastroenterology, 2007, 132(5): 1955-1967.

[4] Wei M T, Le AK, Chang M S, et al. Antiviral therapy and the development of osteopenia/osteoporosis among Asians  with chronic hepatitis B[J]. J Med Virol, 2019, 91(7): 1288-1294.

[5] 尚佳,寧會彬,靳慧鳴,李寬,彭真. 211例長期應(yīng)用恩替卡韋單藥治療的慢性乙型肝炎患者骨密度變化情況及其影響因素分析[J]. 中華肝臟病雜志, 2021, (3): 234-239.

專家簡介

尚佳 教授

?二級教授、碩士生導(dǎo)師

?河南省人民醫(yī)院感染科主任醫(yī)師

?中國醫(yī)師協(xié)會感染病分會副會長

?中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會常務(wù)委員

?中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會常務(wù)委員

?中國研究型醫(yī)院學(xué)會感染病學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員

?中國醫(yī)藥教育協(xié)會肝病專業(yè)委員會副主任委員

?中國醫(yī)院協(xié)會抗菌藥物合理應(yīng)用工作委員會常務(wù)委員

?河南省醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主任委員

?河南省醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員

?2019年“國之名醫(yī)-卓越建樹”榮譽(yù)獲得者

整理/肝膽相照平臺 審校/尚佳教授

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