與去年相比，多種呼吸道疾病流行已逐漸恢復(fù)到新冠大流行之前的季節(jié)性流行狀態(tài)。但從新冠暴發(fā)到去年多種呼吸道疾病疊加、交替和反季節(jié)流行，一些被長(zhǎng)期忽視的呼吸道疾病，成為傳染病防控“補(bǔ)短板”的焦點(diǎn)。

其中，呼吸道合胞病毒（RSV，下稱(chēng)“合胞病毒”）正是一種“被重新看見(jiàn)”的病原體。世界衛(wèi)生組織近期發(fā)文稱(chēng)，作為全球流感監(jiān)測(cè)與應(yīng)對(duì)系統(tǒng)擴(kuò)大后的一部分，將推進(jìn)合胞病毒監(jiān)測(cè)和疾病負(fù)擔(dān)研究。

中國(guó)是合胞病毒感染的疾病高負(fù)擔(dān)國(guó)家。第一財(cái)經(jīng)近日了解到，去年12月份以來(lái)，國(guó)家疾病預(yù)防控制局在全國(guó)布局了包括合胞病毒在內(nèi)的呼吸道多病原綜合監(jiān)測(cè)試點(diǎn)工作，但截止到目前還沒(méi)有真正覆蓋全國(guó)層面的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

監(jiān)測(cè)之外，合胞病毒防控另一個(gè)繞不開(kāi)的話題就是如何預(yù)防。

迄今中國(guó)內(nèi)地尚未有合胞病毒預(yù)防疫苗獲批上市。近年來(lái)，全球針對(duì)老年人的合胞病毒疫苗研發(fā)競(jìng)速，但嬰幼兒用合胞病毒疫苗研發(fā)和使用還面臨多重挑戰(zhàn)。2023年12月，首個(gè)針對(duì)所有嬰兒的呼吸道合胞病毒預(yù)防產(chǎn)品樂(lè)唯初（尼塞韋單抗注射液）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。不過(guò)作為一款預(yù)防用生物制劑，如何定價(jià)、是否需要醫(yī)生處方、能否下沉社區(qū)等，這些問(wèn)題依然待解。

合胞病毒監(jiān)測(cè)工作加速推進(jìn)

“目前，合胞病毒感染呈散發(fā)模式，并未如去年一樣出現(xiàn)非流行季的集中暴發(fā)?！鄙虾Ｄ橙?jí)醫(yī)院兒童醫(yī)生告訴第一財(cái)經(jīng)。

合胞病毒是引起嬰幼兒下呼吸道感染的重要病原體之一，也是引起兒童死亡的重要因素。一項(xiàng)新冠疫情前開(kāi)展的研究顯示，中國(guó)5歲以下兒童合胞病毒急性下呼吸道感染住院人數(shù)為62萬(wàn)~95萬(wàn)，占全球的17%~24%，位居全球第二，每50名5歲以下合胞病毒相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病住院患兒中就有1名死亡。

通常來(lái)看，合胞病毒感染高峰出現(xiàn)在11~12月，但去年4~5月份出現(xiàn)了該病毒反季節(jié)流行。國(guó)家衛(wèi)健委曾在去年5月底召開(kāi)的一場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上透露，彼時(shí)，通過(guò)臨床觀察，排在兒童呼吸道感染第一位的即是呼吸道合胞病毒感染。

新冠大流行結(jié)束后的第二年，在前述醫(yī)生看來(lái)，合胞病毒逐漸恢復(fù)新冠前的季節(jié)性流行特征。但在當(dāng)下春夏交替之際，間或也會(huì)看見(jiàn)地方疾控或者醫(yī)院發(fā)文提示合胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，一方面是因?yàn)楹习《靖腥救昃砂l(fā)病，另一方面也與檢測(cè)和監(jiān)測(cè)加強(qiáng)有關(guān)。

“新冠大流行以后，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都加強(qiáng)了病原診斷，特別是分子診斷?，F(xiàn)在的分子診斷，比如實(shí)時(shí)熒光PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）法，具有高敏感性和高特異性?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、北京市兒科研究所感染與病毒研究室主任謝正德在接受第一財(cái)采訪時(shí)表示。

病原診斷能力的提升，一方面有助于病人，尤其是住院病人的治療；另一方面，也為大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)工作打下基礎(chǔ)。

在中國(guó)，合胞病毒沒(méi)有納入法定報(bào)告?zhèn)魅静?，少?shù)地區(qū)基于流感監(jiān)測(cè)平臺(tái)開(kāi)展了合胞病毒監(jiān)測(cè)，但迄今還沒(méi)有全國(guó)實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

謝正德透露，現(xiàn)在國(guó)家衛(wèi)健委正在組織一個(gè)合胞病毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這個(gè)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)目前主要為哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)。“政府正在做這方面的工作，將來(lái)可能還會(huì)擴(kuò)大監(jiān)測(cè)（例如：監(jiān)測(cè)能力和公眾知曉度），比如在醫(yī)院開(kāi)展檢測(cè)后，可以利用大數(shù)據(jù)，使整個(gè)社會(huì)層面都了解合胞病毒的感染情況、住院情況。”

在4月下旬召開(kāi)的“2024全國(guó)疫苗與健康大會(huì)”上，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所研究員張燕提出，對(duì)于合胞病毒的防控來(lái)說(shuō)，監(jiān)測(cè)“特別關(guān)鍵、特別重要”。

縱觀國(guó)內(nèi)外合胞病毒感染監(jiān)測(cè)相關(guān)進(jìn)展，張燕指出，大多數(shù)低收入和中等收入的國(guó)家都缺乏合胞病毒監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。有些發(fā)達(dá)國(guó)家監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展得比較早，監(jiān)測(cè)體系也相對(duì)比較完善。此外，在已建立呼吸道合胞病毒感染監(jiān)測(cè)體系的國(guó)家中，只有少數(shù)國(guó)家把合胞病毒作為法定報(bào)告的傳染病進(jìn)行上報(bào)，比如丹麥、愛(ài)爾蘭、日本、韓國(guó)、澳大利亞等。

張燕介紹說(shuō)，世界衛(wèi)生組織在流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上開(kāi)展了合胞病毒的試點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作。從2016年開(kāi)始至今已納入20多個(gè)國(guó)家。這樣的監(jiān)測(cè)具有多方面目的和意義：可以提高不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)合胞病毒的認(rèn)識(shí)，通過(guò)他們各自開(kāi)展的調(diào)查研究，確定這些國(guó)家和地區(qū)合胞病毒流行季節(jié)，進(jìn)一步明確合胞病毒年齡分布，在年齡<2歲的人群中確定重癥合胞病毒感染的高危人群，以及本地區(qū)流行病毒的變異特征；進(jìn)而為下一步對(duì)合胞病毒的防控提供科學(xué)數(shù)據(jù)支持，也能夠?yàn)楦鱾€(gè)國(guó)家研發(fā)疫苗、單抗或者引進(jìn)國(guó)外已上市的疫苗和單抗提供參考。

加強(qiáng)監(jiān)測(cè)對(duì)于判斷合胞病毒流行性特征變化情況也有重要意義。

一篇近日發(fā)表在《柳葉刀-全球健康》（The Lancet Global Health）上的中國(guó)合胞病毒相關(guān)研究文章提到，最近多國(guó)研究表明，目前合胞病毒的感染性流行特征已逐漸恢復(fù)到大流行前的正常狀態(tài)，然而，不能排除在未來(lái)3~5年內(nèi)合胞病毒季節(jié)性將繼續(xù)表現(xiàn)出與大流行前時(shí)期不同的可能性。因此，需要在中國(guó)以及其他國(guó)家建立合胞病毒監(jiān)測(cè)，以監(jiān)測(cè)未來(lái)合胞病毒的流行變化。

三款預(yù)防用產(chǎn)品中國(guó)可及嗎

“最近這些年，正在不斷研發(fā)和攻克過(guò)去遲遲研發(fā)不成功的疫苗，同時(shí)推動(dòng)通過(guò)其它免疫保護(hù)方式來(lái)解決它，比如合胞病毒就是這樣——除了疫苗研發(fā)有了比較明顯的進(jìn)展，也有長(zhǎng)效的抗體產(chǎn)品可以進(jìn)行一個(gè)階段的保護(hù)，特別是在兒童生病早期實(shí)施保護(hù)?！敝腥A預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)馮子健在前述論壇上說(shuō)。

2023年5月，全球首款合胞病毒疫苗——葛蘭素史克（GSK）的“Arexvy”在美獲批上市，用于老年人群體預(yù)防合胞病毒感染導(dǎo)致的下呼吸道疾病。不到一個(gè)月時(shí)間里，輝瑞的合胞病毒疫苗也獲批準(zhǔn)，并在當(dāng)年8月將適用人群從“60歲及以上人群”擴(kuò)展至“妊娠32~36周孕婦”，以保護(hù)新生兒免受合胞病毒感染。

這是目前全球已上市的兩款合胞病毒疫苗產(chǎn)品，其中，Arexvy于去年3月提交了在中國(guó)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。不過(guò)，目前這兩款產(chǎn)品均未在中國(guó)上市。

國(guó)內(nèi)合胞病毒預(yù)防類(lèi)產(chǎn)品也并非空白。2023年末，前述呼吸道合胞病毒長(zhǎng)效單克隆抗體尼塞韋（Nirsevimab）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局管理局批準(zhǔn)，這是中國(guó)目前唯一獲批的用于預(yù)防嬰兒合胞病毒感染的免疫產(chǎn)品，預(yù)計(jì)于2024~2025年合胞病毒感染季在中國(guó)上市。

不過(guò)，該款預(yù)防用單抗上市后，產(chǎn)品可及性受到我國(guó)生物制品管理方式的制約。

疫苗和單克隆抗體的作用機(jī)理不同。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，疫苗屬于抗原，作用是刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫力，以起到預(yù)防作用，這是一種主動(dòng)免疫；而直接輸入抗體屬于被動(dòng)免疫，可使機(jī)體立即獲得免疫力，但通常維持時(shí)間較短，一般用于治療或在特殊情況下用于緊急預(yù)防。

作為一種非疫苗類(lèi)的被動(dòng)免疫制劑，依據(jù)現(xiàn)行生物制品注冊(cè)分類(lèi)，屬于治療用生物制品而非預(yù)防用生物制品。治療用生物制品從監(jiān)管上納入到藥監(jiān)的監(jiān)管體系，從使用上需在醫(yī)療機(jī)構(gòu)由臨床醫(yī)生處方后使用。

“現(xiàn)在的麻煩就在于這類(lèi)預(yù)防用抗體產(chǎn)品，既具有治療性生物制品的功能，也具有預(yù)防性生物制品的功能。兩個(gè)功能都具備，這個(gè)是當(dāng)時(shí)在做生物制品注冊(cè)分類(lèi)時(shí)，沒(méi)有考慮到的情況，是對(duì)監(jiān)管的挑戰(zhàn)?！北本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院副院長(zhǎng)王岳告訴第一財(cái)經(jīng)。

王岳認(rèn)為，對(duì)于預(yù)防用單抗，衛(wèi)健部門(mén)和疾控部門(mén)都具備相應(yīng)的接種能力和管理能力，但二者在接種的便利性上具有較大差別。預(yù)防用產(chǎn)品需要盡可能地提高感染潛在人群接種疫苗的便利性和方便性?！耙呙缤际桥啃曰蛘呷后w性的接種，而到醫(yī)院看病，是一對(duì)一的處方行為。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，如果單純由醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)為潛在的感染者開(kāi)展接種，確實(shí)不太方便?！?/p>

清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院預(yù)防保健科副主任醫(yī)師劉兆秋在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)也表示，要想讓更多孩子接種合胞病毒預(yù)防用單抗，應(yīng)將其納入疾控系統(tǒng)管理，讓社區(qū)的預(yù)防接種門(mén)診具備使用條件。

社區(qū)可及，除了能夠提高接種的便利性，劉兆秋還提到了另外兩點(diǎn)原因：其一，無(wú)論是疫苗還是預(yù)防用單抗，接種環(huán)境內(nèi)都應(yīng)是健康人群，醫(yī)院使用會(huì)增加健康寶寶交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)；其二，臨床兒科醫(yī)生存在一定人力不足的情況，其精力和能力應(yīng)該用于患者的疾病治療上，而不應(yīng)該額外再給他們?cè)龃髩毫Α?/p>

嬰幼兒用合胞病毒疫苗研發(fā)面臨挑戰(zhàn)

在沒(méi)有疫苗的情況下，使用單克隆抗體作為被動(dòng)免疫對(duì)于高危嬰幼兒人群已被證明是有效的。但接種便利性之外，接種成本也一定程度上限制了此類(lèi)預(yù)防用產(chǎn)品在我國(guó)應(yīng)用范圍。目前，前述抗體產(chǎn)品國(guó)內(nèi)上市價(jià)格未知，參照海外定價(jià)，有市場(chǎng)觀點(diǎn)認(rèn)為國(guó)內(nèi)定價(jià)或超過(guò)3000元。根據(jù)該抗體產(chǎn)品的半衰期，需要在每個(gè)合胞病毒流行季之前進(jìn)行注射。

近期，一項(xiàng)由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院牽頭的研究，調(diào)查了國(guó)內(nèi)普通大眾對(duì)合胞病毒的認(rèn)知和對(duì)合胞病毒疫苗的態(tài)度。研究顯示，關(guān)于合胞病毒疫苗的可接受價(jià)格范圍，有60.01%的人認(rèn)為低于200元（28美元）的價(jià)格是可以接受的，而只有2.81%的人認(rèn)為低于3000元（417美元）的價(jià)格是可以接受的。

另一種為嬰兒提供被動(dòng)免疫保護(hù)方法是母體免疫。在目前全球已上市的兩款疫苗中，其中前述由輝瑞研發(fā)的疫苗已擴(kuò)展用于妊娠32~36周孕婦，被證明能預(yù)防出生至6個(gè)月嬰兒因合胞病毒引起的下呼吸道疾病和嚴(yán)重下呼吸道疾病。

從全球研發(fā)趨勢(shì)上來(lái)看，盡管合胞病毒疫苗研發(fā)已在全球范圍內(nèi)駛?cè)肟燔?chē)道，國(guó)內(nèi)“入局”企業(yè)也不在少數(shù)，但總體來(lái)看，研發(fā)產(chǎn)品多指向成人易感和高風(fēng)險(xiǎn)人群。

根據(jù)ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2023年9月，全球已有超過(guò)20款不同技術(shù)路徑的合胞病毒疫苗與抗體藥物研發(fā)管線陸續(xù)進(jìn)入臨床研究階段。而進(jìn)入三期臨床的合胞病毒疫苗產(chǎn)品，適用人群多為老年人。

出于安全性考慮，企業(yè)要想開(kāi)發(fā)直接用于新生兒身上和間接用于孕婦身上的疫苗，更具監(jiān)管和倫理挑戰(zhàn)。

即使是已上市疫苗，其針對(duì)新生兒使用的安全性也曾遭受質(zhì)疑。此前，在美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）的一場(chǎng)咨詢(xún)會(huì)上，部分專(zhuān)家曾對(duì)輝瑞疫苗是否會(huì)增加孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑，但最終因?yàn)楂@益大于風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)展了相關(guān)適應(yīng)證。

而另一款已上市的合胞病毒疫苗，GSK曾在2022年終止了3項(xiàng)母體接種合胞病毒疫苗的臨床試驗(yàn)，原因是新生兒死亡和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

根據(jù)Moderna官網(wǎng)公告，其合胞病毒疫苗產(chǎn)品mRNA-1345將于今年5月底前完成美國(guó)FDA的審查。但這款有望成為首款mRNA技術(shù)路線的合胞病毒疫苗產(chǎn)品，適用人群同樣是60歲及以上的老年人。

此外，有業(yè)界觀點(diǎn)認(rèn)為，孕期疫苗接種在我國(guó)尚屬于一個(gè)比較新的主題。大多數(shù)公眾，甚至相當(dāng)大比例的醫(yī)務(wù)人員和決策者仍認(rèn)為孕期是疫苗接種的絕對(duì)禁忌，這影響了相關(guān)疫苗后續(xù)在中國(guó)上市和開(kāi)展臨床的意愿。

以同樣適用于孕婦接種的流感疫苗為例，中國(guó)疾病預(yù)防與控制中心組織有關(guān)專(zhuān)家編制的《中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）》指出，由于疫苗企業(yè)尚未獲得國(guó)內(nèi)妊娠期及哺乳期婦女的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，既往我國(guó)上市的流感疫苗產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)將孕婦列為接種禁忌。

亦有市場(chǎng)觀點(diǎn)認(rèn)為，近年來(lái)，我國(guó)社會(huì)老齡化加劇，面對(duì)人口結(jié)構(gòu)變化趨勢(shì)，疫苗企業(yè)或?qū)⒏嗑脱邪l(fā)優(yōu)先級(jí)放在成人疫苗上。

對(duì)此，康泰生物近期在接受投資者調(diào)研時(shí)回應(yīng)稱(chēng)，目前中國(guó)與其他發(fā)達(dá)國(guó)家相比，成人疫苗及部分兒童疫苗的接種率仍然偏低，隨著民眾的疫苗預(yù)防接種意識(shí)不斷提升,國(guó)內(nèi)疫苗市場(chǎng)仍有較大的提升空間。

針對(duì)合胞病毒疫苗，艾棣維欣生物制藥創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家王賓此前在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)稱(chēng)，針對(duì)老年群體的合胞病毒疫苗數(shù)量將在近幾年快速增多，這一細(xì)分賽道或更早進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段，相比之下，針對(duì)嬰幼兒群體的合胞病毒疫苗是一個(gè)更為廣闊的藍(lán)海市場(chǎng)。

“5歲以下兒童感染風(fēng)險(xiǎn)極高，市場(chǎng)需求也最為可觀，如何設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)出安全有效的兒童用合胞病毒疫苗是當(dāng)前的重要課題，也是真正的難點(diǎn)所在。”王賓說(shuō)。

(本文來(lái)自第一財(cái)經(jīng))

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