常言道，鍛煉是健康的良方。此前已有多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)可以改變肌肉等組織狀態(tài)和全身的代謝調(diào)控，例如：運(yùn)動(dòng)使我們體內(nèi)能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等相關(guān)反應(yīng)的分子發(fā)生了劇烈的變化（點(diǎn)擊鏈接詳細(xì)閱讀：Cell封面文章：跑步短短10分鐘，身體近10000個(gè)分子大變樣！蛋白組學(xué)破解運(yùn)動(dòng)有益健康之謎）；耐力運(yùn)動(dòng)也會(huì)引起全身多器官的分子反應(yīng)（點(diǎn)擊鏈接詳細(xì)閱讀：三文同發(fā)！Nature | 蛋白質(zhì)修飾組學(xué)解密運(yùn)動(dòng)影響人類(lèi)健康核心機(jī)制）；運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的乳酸會(huì)通過(guò)乳酸化修飾影響突觸結(jié)構(gòu)形成和神經(jīng)元活動(dòng)，緩解壓力應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮行為（點(diǎn)擊鏈接詳細(xì)閱讀：Cell Metab | 暨南大學(xué)張力：運(yùn)動(dòng)緩解焦慮-乳酸化新機(jī)制）。然而，這些研究大多集中于運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉組織的影響，運(yùn)動(dòng)如何具體作用于腹部皮下脂肪組織（aSAT），目前仍知之甚少。

近日，來(lái)自美國(guó)密歇根大學(xué)的Jeffrey F Horowitz團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Nature Metabolism（IF=18.9）上發(fā)表了題為“Years of endurance exercise training remodel abdominal subcutaneous adipose tissue in adults with overweight or obesity”的研究論文。該研究通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化修飾組學(xué)等技術(shù)，闡明了運(yùn)動(dòng)不僅能夠“燃燒”腹部脂肪，還可能通過(guò)改善脂肪組織的“質(zhì)量”來(lái)提升我們的健康水平。

研究團(tuán)隊(duì)共招募了52名超重或肥胖成年人，將其分為久坐/不運(yùn)動(dòng)組（SED，n = 28）和規(guī)律運(yùn)動(dòng)組（EX，n = 24），通過(guò)對(duì)臨床獲取的16例（兩組各8 例）aSAT進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化修飾組學(xué)檢測(cè)，評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)aSAT的長(zhǎng)期影響。結(jié)果共鑒定到2536個(gè)蛋白和2637個(gè)獨(dú)特的磷酸肽段。研究發(fā)現(xiàn)定期運(yùn)動(dòng)可能在重塑aSAT結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征方面發(fā)揮作用，從而可能有助于保持心臟代謝健康。簡(jiǎn)言之，長(zhǎng)期鍛煉的肥胖人群的腹部脂肪組織可能更健康，與不鍛煉的肥胖人群相比，前者能更有效地儲(chǔ)存腹部脂肪。

圖1 本研究CONSORT圖

01

aSAT的組織形態(tài)學(xué)分析

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)不同受試者的aSAT樣本脂肪細(xì)胞大小測(cè)定、纖維化評(píng)估、毛細(xì)血管、神經(jīng)支配和巨噬細(xì)胞分析等組織形態(tài)存在部分差異。運(yùn)動(dòng)組和不運(yùn)動(dòng)組的脂肪細(xì)胞大小分布和平均大小相似，但運(yùn)動(dòng)組aSAT毛細(xì)血管密度顯著高于不運(yùn)動(dòng)組，神經(jīng)支配密度無(wú)差異，運(yùn)動(dòng)組aSAT樣本中脂肪組織巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD14和CD206蛋白豐度顯著低于不運(yùn)動(dòng)組。

02

aSAT的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)分析

為了全面了解長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)如何在分子水平上改變aSAT的結(jié)構(gòu)和功能，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)16名受試者（8名來(lái)自運(yùn)動(dòng)組，8名來(lái)自不運(yùn)動(dòng)組）的aSAT組織，進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸修飾組學(xué)。研究共鑒定出 2536 種蛋白質(zhì)，其中84個(gè)蛋白在運(yùn)動(dòng)組中顯著上調(diào)，74個(gè)蛋白顯著下調(diào)；共鑒定出2637種獨(dú)特的磷酸肽，其中有 36 種在運(yùn)動(dòng)組顯著上調(diào)，60種顯著下調(diào)。

差異蛋白的通路富集分析表明，運(yùn)動(dòng)組在“核糖體”“產(chǎn)熱”“氧化磷酸化”“脂肪酸延伸” 和 “脂肪酸代謝” 等通路富集，而不運(yùn)動(dòng)組在 “補(bǔ)體和凝血級(jí)聯(lián)” 和 “嘌呤代謝” 通路富集（圖2a-c）。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)差異表達(dá)磷酸肽進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組中一半顯著富集的通路與轉(zhuǎn)錄后修飾關(guān)鍵事件相關(guān)，如 “mRNA剪接”“含帽內(nèi)含子前體mRNA加工”“RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄終止” 和 “mRNA 3′端加工” 等，同時(shí) “脂肪酸代謝” 和 “RAC GTPase 循環(huán)” 通路也在運(yùn)動(dòng)組顯著富集（圖2d-h）

圖2 蛋白質(zhì)組學(xué)（a-c）和磷酸化修飾組學(xué)（d-h）的分析結(jié)果

03

激酶-底物富集分析

激酶-底物富集分析結(jié)果顯示，PRKAA1、PRKAA2和先前報(bào)道參與人類(lèi)脂肪組織一氧化氮系統(tǒng)調(diào)節(jié)的PRKG1和PRKG2等13種激酶過(guò)表達(dá)。基于預(yù)測(cè)激酶的通路分析表明，運(yùn)動(dòng)組在“AMPK信號(hào)通路”“脂肪細(xì)胞脂解調(diào)節(jié)” 和 “脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路” 等通路富集，不運(yùn)動(dòng)組組在 “Wnt信號(hào)通路”“PI3K-Akt信號(hào)通路” 和 “T細(xì)胞受體信號(hào)通路” 等通路富集。

04

組學(xué)結(jié)果驗(yàn)證

進(jìn)一步的，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫印跡實(shí)驗(yàn)對(duì)組學(xué)結(jié)果中差異表達(dá)的信號(hào)通路蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)組中核糖體蛋白S3和S4，線粒體相關(guān)蛋白NDUFB8、SDHB、UQCRC2和ATP5A的蛋白豐度顯著高于不運(yùn)動(dòng)組，與蛋白組學(xué)的結(jié)果相符。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)脂肪合成調(diào)節(jié)因子FASN和SREBP1在運(yùn)動(dòng)組中蛋白豐度顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)提示長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)反而促進(jìn)了aSAT中的脂肪生成過(guò)程，也就是說(shuō)，運(yùn)動(dòng)可能誘導(dǎo)了一種適應(yīng)性反應(yīng)來(lái)改善脂肪組織的代謝功能。

有趣的是，雖然運(yùn)動(dòng)組的循環(huán)胰島素水平較低，但脂解調(diào)節(jié)因子以及它們的磷酸化形式在兩組間的蛋白豐度沒(méi)有差異，同時(shí)EX組中胰島素激活的下游激酶AKT在蘇氨酸308位點(diǎn)的磷酸化（pAKTT308）與總AKT的比值顯著低于不運(yùn)動(dòng)組。這說(shuō)明EX組aSAT對(duì)胰島素的抗脂解敏感性更高，意味著在胰島素存在下，運(yùn)動(dòng)組aSAT釋放脂肪酸的能力相對(duì)較低，可能有助于維持體內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)（圖3）。

圖3 靶向免疫印跡分析對(duì)aSAT蛋白組結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證

最后，研究團(tuán)隊(duì)收集了受試者的新鮮脂肪組織樣本，進(jìn)行了離體功能測(cè)定。離體血管生成能力測(cè)定表明，運(yùn)動(dòng)組擁有更強(qiáng)的血管生成能力，這一結(jié)果進(jìn)一步支持了長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)aSAT血管生成能力的積極影響，與研究中發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)組aSAT毛細(xì)血管密度增加相一致。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，與久坐組相比，運(yùn)動(dòng)組的aSAT在體外培養(yǎng)的3D球體中具有更高的脂質(zhì)儲(chǔ)存能力、不同的基因表達(dá)模式以及可能更低的炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步暗示了長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)aSAT功能的積極重塑作用。

景杰評(píng)述

你是否在為減肥而苦苦奮斗，卻始終對(duì)運(yùn)動(dòng)究竟如何影響身體感到一頭霧水？這項(xiàng)研究就關(guān)注了這個(gè)看似簡(jiǎn)單實(shí)則至關(guān)重要的問(wèn)題。研究團(tuán)隊(duì)從外在表型到內(nèi)在分子特征展開(kāi)了全面剖析，全方位地解析了運(yùn)動(dòng)對(duì)腹部皮下脂肪的深遠(yuǎn)影響：研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織進(jìn)行了一系列的“升級(jí)改造”，血管變得更加豐富、與炎癥相關(guān)的巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，線粒體的數(shù)量也增多了。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)揭示了脂肪組織中一些關(guān)鍵蛋白質(zhì)的表達(dá)和修飾發(fā)生了變化，這些變化進(jìn)一步推動(dòng)了脂肪組織的有益重塑。脂肪生成相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)也發(fā)生了適應(yīng)性調(diào)整，脂肪生成能力得以增強(qiáng)。這看似與減肥背道而馳，實(shí)則健康的脂肪能幫助身體更合理地儲(chǔ)存和調(diào)配脂肪，避免脂肪在其他重要器官（如肝臟、肌肉等）無(wú)序堆積，從而有效降低了肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

值得一提的是，本研究的亮點(diǎn)在于：從取樣策略上，相較于此前的研究通過(guò)大鼠模型模擬人體實(shí)驗(yàn)，研究直接選取了臨床獲得的不同人群的腹部皮下脂肪組織；從研究對(duì)象上，本研究更關(guān)注運(yùn)動(dòng)對(duì)于皮下脂肪的影響，而非肌肉組織等其他組織樣本。不過(guò)這些研究的共同之處均在于通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、修飾組學(xué)闡明了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)機(jī)體帶來(lái)的差異，提示蛋白質(zhì)組學(xué)和修飾組學(xué)在挖掘人體生物學(xué)過(guò)程和預(yù)防和治療代謝相關(guān)疾病所帶來(lái)的研究潛力，為未來(lái)的研究和干預(yù)措施提供了新的分子靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

Cheehoon Ahn, et al. 2024. Years of endurance exercise training remodel abdominal subcutaneous adipose tissue in adults with overweight or obesity. nature metabolism.返回搜狐，查看更多