糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，共包含有1型（T1DM）、2型糖尿病(T2DM)和妊娠期糖尿病以及其他特殊類型糖尿病四大類。2019年，國際糖尿病聯(lián)合會（International Diabetes Federation）數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者人數(shù)已超過4.63 億，并預(yù)計于2045年，糖尿病患者人數(shù)將高達(dá)7億以上[1]，其中患有T2DM的人數(shù)所占比例較高[2]。

臨床上常用于治療T2DM的藥物為傳統(tǒng)口服治療藥物、胰島素及其類似物、胰高血糖樣肽-1類似物（GLP-1RA）、二肽基肽酶IV抑制劑（DPP-4i）、葡萄糖激酶激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）和G蛋白偶聯(lián)受體激動劑等。胰島素類似物可精確模擬人胰島素的生理性分泌，具有起效快，持續(xù)短，達(dá)峰早的特點(diǎn)。胰島素類似物有德谷胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素等。對于已接受口服降糖藥物或胰島素治療后血糖控制不佳的T2DM患者應(yīng)如何選擇后續(xù)降糖方案？

利拉魯肽和德谷胰島素以固定配比（德谷胰島素+利拉魯肽）構(gòu)成新型聯(lián)合制劑德谷胰島素利拉魯肽注射液（簡稱“IDegLira”），在控制血糖的同時可有效降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和低血糖發(fā)生風(fēng)險。

病例一：患者確診為T2DM，體重指標(biāo)：體重102 kg、身高185 cm、體重指數(shù)（BMI）29.8 kg/m2、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平7.0%～8.5%。治療經(jīng)過：該患者依從性低，既往用藥為甘精胰島素U300，為相對高劑量應(yīng)用，血糖控制情況差。本次診療后的治療方案：既往口服藥保留或者替換其他口服藥+ IDegLira（標(biāo)準(zhǔn)劑量起始16劑量單位，積極調(diào)整劑量）。經(jīng)治療后，隨訪得知其血糖控制情況至理想水平且期間血糖穩(wěn)定，無夜間低血糖發(fā)生，該患者依從性增高。

病例二：患者老年女性，確診T2DM 10余年。?？魄闆r：體重 60 kg、身高150 cm,BMI 26.67 kg/m2。輔助檢查：空腹血糖 10.35 mmol/L，餐后2h血糖 22.45 mmol/L；HbA1c 8.3%；C肽釋放試驗（0、1、2、3h）：0.97、1.6、1.85、2.73 nmol/L。治療經(jīng)過：患者確診T2DM后，選擇口服降糖藥格列齊特緩釋片30 mg qd治療，效果一般，血糖較前升高，遂加用藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片（餐后服），但是監(jiān)測血糖仍不理想，遂在前降糖藥基礎(chǔ)上加阿卡波糖加強(qiáng)血糖控制。三種口服降糖藥物聯(lián)合治療仍效果一般，檢測血糖控制不理想，后改降糖方案為門冬胰島素30注射液（三餐前皮下注射）+阿卡波糖，效果仍然不理想。再次更改治療方案為精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混30R)，此時，患者更換治療方案已高達(dá)5次，但仍然無法控制血糖，遂再次更改為甘精胰島素及利拉魯肽2針方案皮下注射治療。此次入院后行饅頭餐糖耐量試驗評估胰島功能，結(jié)果提示空腹C肽尚可，餐后高峰延遲，調(diào)整降糖方案為達(dá)格列凈10 mg qd+ IDegLira 16劑量單位睡前注射，患者血糖仍偏高（7.8~14.8 mmol/L），增加IDegLira至18劑量單位，后患者血糖平穩(wěn)。

病例三：患者男，主因“主訴口干、多飲、多尿2周”于2023年3月29日入院就診，新確診為T2DM。體格檢查：身高168 cm，體重80 kg，體重指數(shù)（BMI）28.3 kg/m2。輔助檢查：葡萄糖（GLU）24.88↑mmol／L。饅頭餐＋C肽釋放試驗：葡萄糖（空腹、1h、2h、3h）：7.6↑mmol／L、18.05↑mmol／L、21.01↑mmol/L、21.78↑mmol／L。C肽（空腹、1h、2h、3h）：0.6 nmol/L、0.91 nmol/L、1.52 nmol/L、1.79 nmol/L。治療經(jīng)過：3月30日開始植入皮下胰島素泵治療，并根據(jù)血糖情況調(diào)整用量，末次24小時基礎(chǔ)輸注量為32.3 U，三餐前大劑量分別為10 U、10 U、8 U，經(jīng)治療后將血糖降至可控范圍內(nèi)；4月6日調(diào)整降糖方案為：達(dá)格列凈5 mg qd＋阿卡波糖片0.1 mg tid＋德谷利拉16劑量單位每日1針?biāo)白⑸洌秃蠛涂崭寡蔷玫接行Э刂?，并無反彈情況；4月10日測得空腹血糖5.9 mmol/L，早餐后血糖7.4 mmol/L，均達(dá)到控制目標(biāo)，患者出院。4月26日隨訪：空腹血糖波動于6~7 mmol/L，餐后2h血糖波動于7~8 mmol/L，遂將降糖方案調(diào)整為：德谷利拉10劑量單位＋阿卡波糖0.1 g tid＋達(dá)格列凈5 mg qd。

病例四：患者男，確診T2DM 8年余。體格檢查：身高181 cm，體重89 kg，BMI 27.16 kg/m2。輔助檢查：葡萄糖32.84↑mmol／L。C肽（0分鐘）0.56 nmol/L； HbA1c 13.6↑％。治療經(jīng)過：給予植入皮下胰島素泵，并根據(jù)血糖情況調(diào)整用量；隨后降糖方案調(diào)整為門冬胰島素+德谷胰島素治療；因為多針方案患者的依從性較差，故后續(xù)方案改為IDegLira治療：IDegLira 20劑量單位每天1針?biāo)白⑸洹?strong>之后隨訪結(jié)果回示：空腹血糖波動于5～6 mmol/L，餐后2h血糖波動于7～8 mmol/L。目前僅飲食控制＋鍛煉生活干預(yù)血糖為主，身高181 cm，體重89 kg，BMI 27.16 kg/m2。

本文4個病例分別由口服降糖藥物和甘精胰島素U300（病例一）、甘精胰島素和利拉魯肽（病例二）、胰島素泵（病例三）、門冬胰島素和德谷胰島素多針強(qiáng)化（病例四）轉(zhuǎn)換為IDegLira進(jìn)行長期維持治療后空腹和餐后血糖均得到有效控制。分析既往治療經(jīng)過發(fā)現(xiàn)，T2DM患者對口服多種降糖藥物或多針注射方案依從性較差，從而影響血糖的控制。另外，指南指出T2DM的治療需兼顧空腹和餐后血糖達(dá)標(biāo)。鑒于上述種種IDegLira對既往治療方案進(jìn)行優(yōu)化處理，能夠達(dá)到一支筆，每日1次，不受進(jìn)餐影響，既可在降低空腹血糖的同時也能兼顧全天餐后血糖，其中利拉魯肽小劑量靈活調(diào)整給患者帶來了更好的耐受性！此外，IDegLira能提高患者的依從性、費(fèi)用低、操作簡單、受眾群體廣、減少夜間低血糖發(fā)生率、降低體重等優(yōu)勢。

那么IDegLira的機(jī)制是什么呢？IDegLira是由100 U/mL德谷胰島素和3.6 mg/mL利拉魯肽的比例組合成一種新型復(fù)合制劑（圖1）。德谷胰島素屬于新型的長效基礎(chǔ)胰島素類似物之一，在皮下注射后，呈現(xiàn)多六聚體結(jié)構(gòu)，白蛋白可與其脂肪酸鏈結(jié)合，使得其釋放入血速度得到減緩。臨床研究顯示，德谷胰島素具有較長的半衰期且藥動學(xué)穩(wěn)定，可更平穩(wěn)的控制機(jī)體血糖水平。利拉魯肽由31個氨基酸組成，相對分子量為3751 Da，可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素和抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素的方式來降低葡萄糖濃度，達(dá)到治療T2DM的目的[3]。利拉魯肽的結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性GLP-1的相似性高達(dá)97％，是在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，使用精氨酸取代第34位賴氨酸，并增添一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈到第26位賴氨酸上而獲得的。利拉魯肽與白蛋白的結(jié)合率在98％以上，且對DPP-IV降解具有較高的抵抗力，半衰期較長，每日注射 1次就可實現(xiàn)24 h控制血糖的效果[3]。IDegLira結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)的同時，也能達(dá)到互補(bǔ)作用，降低兩種成分的副作用，并且可以廣泛用于不同類型的T2DM患者，如圖2。

圖1. IDegLira是由德谷胰島素和利拉魯肽組成的一種新型聯(lián)合制劑

圖2. IDegLira可用于不同類型的T2DM患者

總而言之，胰島素在糖尿病歷史上的重要性不言而喻，是挽救生命的發(fā)現(xiàn)；GLP-1RA是一類具有多效性的降糖藥物，并且有獨(dú)立于降糖效應(yīng)之外的心血管獲益。胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療，可以實現(xiàn)“機(jī)制互補(bǔ)”，覆蓋T2DM的多重病理生理機(jī)制，共同調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。IDegLira作為全球首個基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA的聯(lián)合制劑，兼顧空腹和餐后血糖，操作簡單，低血糖風(fēng)險小，患者依從性高，真正實現(xiàn)了增“效”減“副”，對于不同治療背景的T2DM患者均可選擇IDegLira降糖治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]International Diabetes Federation,Diabetes atlas:nineth edition,

https://diabetesatlas.org/en/(Accessed 09 Dec 2019).

[2]Simpson R,King A.Can a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide help Type 2 diabetes patients to optimize glycemic control across the day?[J].Expert Review of Clinical Pharmacology,2015,8(2):179-188.

[3]侯書杰,才麗,李克劍,等.GLP-1類似物艾塞那肽研究進(jìn)展[J].中國執(zhí)業(yè)藥 師,2013,10(7):38-39.

[4]Gough S C L,Bode B,Woo V,et al.Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide(IDegLira)compared with its components given alone:results of a phase 3,open-label,randomised,26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes[J].The Lancet Diabetes&Endocrinology,2014,2(11):885-893.

作者簡介：

宋薇

內(nèi)分泌及代謝病科  主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師

廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合糖尿病學(xué)分會副主任委員

廣東省社區(qū)衛(wèi)生學(xué)會慢病防控與管理專業(yè)委員會常務(wù)委員

廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合老年病學(xué)分會常委

中國中醫(yī)院研究促進(jìn)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委

廣東省中醫(yī)院拔尖人才

第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作繼承人，師承范冠杰教授

廣東省首批名中醫(yī)師承項目跟師弟子，師承趙玲教授

主持有關(guān)糖尿病及其慢性并發(fā)癥的省部級及廳局級課題6項，參與各級課題10余項，主編著作1部，副主編著作1部，參編著作6部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文30余篇

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