本文作者：秦緒常

「你在醫(yī)院里，跑得最快的一次是因為什么？」

刷到這篇熱帖的時候，我剛結(jié)束上午的工作準(zhǔn)備去吃飯。帖子里的很多高贊回復(fù)勾起了回憶，我一邊瀏覽一邊感慨：從科室小白到能夠獨當(dāng)一面，誰還沒經(jīng)歷過幾個「百米沖刺」?。?/p>

這不，剛一抬頭，就看到師弟急匆匆地從我面前跑過。

「什么情況啊，這么著急？」

「剛從外院轉(zhuǎn)來一個患者，嚴(yán)重酸中毒，聽說這會兒血糖只有 0.65 了！」

「你說多少？」

01.

一頓操作猛如虎，入院還不到 6 個小時，患者已經(jīng)在 EICU 接受進一步監(jiān)測和治療了。

不過，回想剛才發(fā)生的一切，還是有些脊背發(fā)涼。

患者女性，71 歲，從外院轉(zhuǎn)診至我院急診。20 多天前，無明顯誘因出現(xiàn)腹脹不適，伴胸悶，活動后明顯，無其他伴隨癥狀。剛開始前往社區(qū)醫(yī)院治療，服用「中藥煎劑」后又出現(xiàn)腹瀉，每日 3～4 次，大便呈黃色稀糊狀，但沒有明顯腹痛或者里急后重。

中藥服用結(jié)束后 2 天，患者腹瀉好轉(zhuǎn)，但仍有胸悶、氣急，并間斷惡心感。再次附近醫(yī)院就診，診斷「冠心病」，予口服「曲美他嗪、降脂通、消栓腸溶膠囊」，胸悶氣急無好轉(zhuǎn)。1 天前癥狀明顯加重，伴頭暈、乏力、冷汗、呼吸困難，這才來到我科。

入院時，雖然精神較為疲軟，但應(yīng)答如流。誰曾想，血糖竟然低到驚人。

一般而言，血糖水平 ≤ 3.9mmol/L 即可診斷低血糖；血糖水平＜2.8mmol/L，在臨床上已經(jīng)屬于重度低血糖。持續(xù)性的嚴(yán)重低血糖會引起意識喪失，造成永久性的神經(jīng)損傷，甚至死亡。[1]

更要命的是，除了嚴(yán)重低血糖，實驗室檢查結(jié)果提示，患者還存在嚴(yán)重代謝性酸中毒和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。

? 嚴(yán)重代謝性酸中毒：pH 6.86，PaCO2 24mmHg，HCO3- 4.3mmol/L，剩余堿 -28.2 mmol/L，血乳酸＞20mmol/L，乳酸脫氫酶異常升高（2668U/L）

? 彌散性血管內(nèi)凝血：血小板計數(shù)下降（44×10^9/L），凝血時間顯著延長（PT 37.7s，INR 3.75，APTT 49.7s），D-二聚體升高（8.0μg/ml，參考范圍 0.0～0.5μg/ml）

患者各項檢查指標(biāo)

圖源：作者提供

但在之前的問診中，患者本人和家屬都否認了糖尿病史，并且表示未曾服用過二甲雙胍及其他口服藥物，近段時間也沒有明顯的進食減少。

「我媽平常就是有點高血壓，吃過硝苯地平，別的啥（疾?。┒紱]有。但是高血壓已經(jīng)控制十幾年了，平常都是穩(wěn)定在 140/80mmHg，醫(yī)生都說沒問題啊……」

患者家屬一時間有點難以理解，平常都好好的一個人，怎么就突然嚴(yán)重到需要搶救了。

02.

考慮到患者乳酸酸中毒及低血糖病因不明，還存在 DIC。我們立刻予糾正低血糖及碳酸氫鈉 250ml 靜滴，隨后收入 EICU 進行血液凈化治療，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF），無肝素抗凝。

同時，在維持血糖穩(wěn)定的同時予間斷新鮮冰凍血漿輸注，糾正凝血障礙。

然而，當(dāng)天夜里，患者病情急性加重，出現(xiàn)呼吸困難、氧合下降。初步判斷是急性左心衰，立即予氣管插管、機械通氣，持續(xù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。雖經(jīng)一夜積極支持治療，但患者病情并無好轉(zhuǎn)，酸中毒改善不明顯，血乳酸持續(xù)異常高水平。

對于非糖尿病患者，低血糖出現(xiàn)的病因復(fù)雜，可能由多種藥物（包括促胰島素分泌劑、乙醇等）所致，也可能由常見的重癥疾病所致，如肝衰竭、腎衰竭、心力衰竭、膿毒癥或營養(yǎng)不足；還有可能歸因于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、胰島素瘤或分泌胰島素樣生長因（insulin-like growth factor, IGF）的腫瘤。

結(jié)合臨床實際及可操作性，我們通常會在快速糾正低血糖的同時送檢血糖、胰島素、C 肽、β-羥丁酸。根據(jù)結(jié)果的不同組合，推斷低血糖的發(fā)病機制，然后根據(jù)發(fā)病機制，進一步尋找低血糖的病因。

非糖尿病成人低血糖鑒別診斷及處置流程

注：該流程為作者經(jīng)驗性總結(jié)，僅供參考，其有效性尚無證據(jù)支持

進一步檢查發(fā)現(xiàn)（取樣檢測時靜脈血糖 1.86mmol/L），血清 C 肽 183.6pmol/L（參考范圍 366.6～1466.7pmol/L），血清胰島素 1.67μiu/mL（參考范圍 1.9～23.0μiu/mL）。甲狀腺功能提示低 T3 綜合征，可的松節(jié)律、性激素?zé)o顯著異常，IGF-1、生長激素?zé)o異常。

患者各項檢查指標(biāo)

圖源：作者提供

基于這個結(jié)果，可以基本確定低血糖是由非胰島素/IGF 介導(dǎo)，且最后可能是繼發(fā)于某種未明確的原發(fā)病。

但究竟是什么原發(fā)病呢？

與其被沒有頭緒的癥狀絆住腳步，不如先從較為明確的診斷入手?；颊哐“宄掷m(xù)減少、單核細胞計數(shù)升高、LDH 異常升高，在注意到這一點后，我和值班醫(yī)生的想法一拍即合：「不排除血液系統(tǒng)疾病，明早做個骨髓穿刺檢查吧?！?/strong>

03.

入院第 3 日，患者的骨髓穿刺檢查結(jié)果出來了。骨髓免疫分型結(jié)果顯示，異常淋巴細胞約占有核細胞的 11.4%，表達 CD19、CD20、CD22、CD5、CD25，不表達 CD10、FMC-7、CD23、CD38，不表達膜表面免疫球蛋白輕鏈。提示 B 淋巴細胞增殖性疾病，符合彌漫大 B 細胞淋巴瘤診斷（DLBCL）。

DLBCL 起源于成熟的 B 細胞，通常由類似于中心母細胞或免疫母細胞的細胞組成，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）中最常見的組織學(xué)亞型，約占 NHL 病例的 25% [2]。通常表現(xiàn)為快速增大的癥狀性腫塊，最常為頸部或腹部淋巴結(jié)腫大。

在 DLBCL 病例中，至少 40% 的患者起源于結(jié)外髓外組織 [3]，任何組織都可以起病，但最常見的結(jié)外髓外病變見于胃或其他部位消化道 [4]。DLBCL 癥狀常常不典型，高達 30% 的病例存在骨髓浸潤 [5]，50% 以上患者乳酸脫氫酶升高。

令人惋惜的是，在這期間，雖然有積極的支持治療，但患者的病情仍持續(xù)惡化，并進展至休克狀態(tài)，血流動力學(xué)紊亂，需要靠血管活性藥物維持。

國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，DLBCL 中位診斷年齡約 57 歲，近 30% 的患者診斷時年齡超過 70 歲。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院回顧 349 例接受治療的老年 DLBCL 患者的生存狀況，5 年無進展生存及總生存率分別為 45.8% 和 51.9%。[6]

入院第 5 日，骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查提示淋巴瘤骨髓浸潤，骨髓有核細胞增生活躍，粒系、紅系增生減低，淋巴細胞比例稍增，涂片散在可見大量淋巴瘤樣細胞，巨核細胞未見，散在及成簇血小板少見。

此時，患者病情持續(xù)惡化，內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂，血乳酸持續(xù)高水平，合并多臟器功能障礙。同日，家屬要求自動出院，出院后當(dāng)日患者死亡。

患者住院期間血乳酸水平

圖源：作者提供

04.

雖然，診斷在最后一刻終于明確，但纏繞在我心中的疑云，依然沒有解開。

嚴(yán)重的乳酸酸中毒，不明原因的低血糖，急速進展的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。當(dāng)這三個因素聚集到一起的時候，我突然想到了一個腫瘤學(xué)當(dāng)中的一個的經(jīng)典理論——Warburg 效應(yīng)（也稱瓦博格效應(yīng)）。

正常細胞在有氧條件下，葡萄糖主要通過氧化磷酸化產(chǎn)生 ATP；在無氧條件下，通過糖酵解產(chǎn)生 ATP。

而在 20 世紀(jì) 20 年代，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者 Otto Warburg 在針對肝癌細胞的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，即使在有氧狀態(tài)下，腫瘤細胞仍會通過糖酵解途徑產(chǎn)生 ATP，即有氧糖酵解，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍，代謝產(chǎn)物乳酸含量高。

氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解（Warburg effect）的區(qū)別

圖源：參考資料 7

當(dāng)然，也有部分文獻指出，淋巴瘤、白血病及部分實體瘤在內(nèi)的惡性腫瘤迅速增殖時會造成組織缺氧，導(dǎo)致無氧糖酵解明顯增加，也會使乳酸水平上升，引發(fā)乳酸酸中毒。[8]

結(jié)合該例患者的臨床資料，可以理解為：淋巴瘤細胞不受調(diào)控的過度消耗大量葡萄糖，加上 Warburg 效應(yīng)，更多的葡萄糖優(yōu)先被腫瘤細胞攝取，導(dǎo)致低血糖的同時產(chǎn)生大量乳酸鹽。

厘清了這一切，雖說是豁然開朗，我卻并未感到些許輕松。以 Warburg 效應(yīng)為主要臨床癥狀的 DLBCL 患者并不多見，且其中的機制大多并未闡明。比如，為何患者沒有脾大表現(xiàn)？為何患者在如此低濃度的血糖下還能依然保持清醒？

看來，臨床中還有太多的謎題等著我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

這時，我不禁又想起了某位前輩的贈言：「急診科的難以言喻的歷史定律，找不出答案的病例最終診斷，都是淋巴瘤?！?/p>

本文改編自真實病例，

作者秦緒常， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院急診科主治醫(yī)師

病例解讀

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院急診科主治醫(yī)師 秦緒常：

從臨床治療效果上看，后期無論是補糖或者是血液凈化治療，都沒有顯著糾正患者的代謝紊亂。

也有研究認為，腫瘤的葡萄糖利用和乳酸生成與胰島素相關(guān)的葡萄糖利用無關(guān) [9-10]。這種積極的支持治療甚至有可能優(yōu)先喂養(yǎng)了腫瘤細胞，加速乳酸產(chǎn)生，導(dǎo)致乳酸性酸中毒進一步惡化，也就解釋了為什么一些案例中針對腫瘤治療后（包括化療、放療或手術(shù)）通常能糾正乳酸酸中毒 [11]。

對于這則病例，其實還有一點值得注意的是：該患者急診就診時靜脈血糖極低，但除了頭暈、冷汗等非特異性癥狀外，并沒有出現(xiàn)昏迷等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

這種跡象表明，除了葡萄糖或酮體外，還有一種替代的能量來源可以保護患者的大腦功能。

有證據(jù)表明，乳酸不僅是糖酵解的最終產(chǎn)物，還是大腦在低血糖和血糖正常情況下的主要代謝燃料 [12-14]。不過，大腦利用乳酸鹽的代謝途徑尚未完全明朗，可能的機制是乳酸通過轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元，使線粒體氧化磷酸化；另外，神經(jīng)元不僅可以直接吸收葡萄糖，還擁有單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白，使血清乳酸水平升高，從而越過血腦屏障，直接到達神經(jīng)元 [12-13]。

回顧該例患者，嚴(yán)重乳酸酸中毒、反復(fù)（嚴(yán)重）低血糖、和巨大的腫瘤負擔(dān)之間錯綜復(fù)雜的聯(lián)系，證明該例患者發(fā)生的「Warburg 效應(yīng)」。對于該類患者，支持治療效果甚微，如果條件允許，尤其是對于化療敏感的腫瘤，應(yīng)盡快啟動針對性治療。

策劃：ame｜監(jiān)制：carollero

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