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HER2 陰性乳腺癌也有 ADC？HER3-ADC 療效和安全性如何？

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年09月12日 08:33

引言

HER3-DXd 是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由抗 HER3 單克隆抗體通過(guò)可切割肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I 抑制劑結(jié)合而成。今年的歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上將報(bào)告一項(xiàng)關(guān)于 HER3-DXd 在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者后線治療的療效、安全性以及生物標(biāo)志物探索的 II 期 ICARUS-BREAST01 臨床研究結(jié)果。本文與大家一同來(lái)學(xué)習(xí)相關(guān)研究文獻(xiàn)。

HER3-ADC 治療早期 HER2 陰性乳腺癌療效如何？

HER 家族，也稱為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族，其核心功能機(jī)制之一是家族內(nèi)成員之間或與其他家族受體的相互作用，通過(guò)形成同源或異源二聚體來(lái)激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路。

在此家族中，HER3 受體酪氨酸激酶具有獨(dú)特的性質(zhì)：它主要依賴于與其他 EGFR 家族成員（特別是 EGFR 和 HER2）的結(jié)合，構(gòu)建異源二聚體以傳遞信號(hào)，而自身之間并不具備形成同源二聚體的能力。

此外，HER3 的激酶活性相對(duì)較弱，且突變率也較低。這種獨(dú)特性使得 HER3 的高表達(dá)與多種惡性腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性緊密相關(guān)，包括乳腺癌、肺癌和胃癌等。具體而言，研究數(shù)據(jù)顯示，HER3 在原發(fā)性乳腺癌中的表達(dá)率約為 30%，而在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，這一比例顯著上升至 60%。這一發(fā)現(xiàn)表明 HER3 很有可能是一個(gè)關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，對(duì)促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移起著重要作用[1]。

HER3-ADC 治療早期 HER2 陰性乳腺癌療效如何？

HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）是一種由人源化單克隆抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 DXd 通過(guò)可裂解的四肽鏈接子共價(jià)連接而成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。既往研究已顯示 HER3-DXd 在抗 HER3 治療中取得一定進(jìn)展，其中包括今年 7 月國(guó)際著名期刊 Nature Communications 公布的 HER3-DXd 用于 HER-2 陰性乳腺癌的 SOLTI-1805 TOT-HER3 研究 [1]：該研究分為 A 和 B 兩個(gè)階段，共納入 78 例早期 HR+/HER2- 乳腺癌患者。

其中，在試驗(yàn) A 階段，患者接受 HER3-DXd（6.4 mg/kg）治療。在 62 例可評(píng)估臨床療效的患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了 45%，完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者各有 14 例，各占 22.6%。在試驗(yàn) B 階段，患者接受 HER3-DXd（5.6 mg/kg）治療，并被分為早期激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（HER2-）乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）兩個(gè)隊(duì)列，這兩個(gè)隊(duì)列分別納入了 20 例和 17 例患者。在 34 例可評(píng)估臨床療效的患者中，ORR 為 32%；其中，HR+/HER2- 為 30%，TNBC 為 35%。

HER3-ADC 治療晚期 HER2 乳腺癌療效及安全性如何？

盡管 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（ABC）中，內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合 CDK 4/6 抑制劑治療取得了臨床改善，但在疾病進(jìn)展后，可用的有效治療藥物仍然有限。HER3 的表達(dá)與不良預(yù)后、針對(duì) PI3K/AKT/mTOR 抑制劑和內(nèi)分泌治療的耐藥性相關(guān)。ICARUS-BREAST01（NCT04965766）是一項(xiàng)多中心、單臂、II 期研究，旨在評(píng)估在已接受 CDK 4/6 抑制劑和一線化療疾病仍進(jìn)展 HR+/HER2- ABC 患者對(duì) HER3-DXd 的療效、安全性以及生物標(biāo)志物。

接受 CDK 4/6 抑制劑和一線化療后疾病仍進(jìn)展的 HR+/HER2- ABC 患者接受每 3 周靜脈注射給予 5.6 mg/kg 的 HER3-DXd 治療，直至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者經(jīng)歷不可接受的毒性反應(yīng)。本研究的主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的確證性客觀緩解率（cORR），次要終點(diǎn)則包括臨床獲益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）以及安全性評(píng)估。此外，研究還對(duì)參與者的血液和腫瘤樣本進(jìn)行了探索性轉(zhuǎn)化分析，旨在發(fā)現(xiàn)可能影響治療反應(yīng)或耐藥性的生物標(biāo)志物，為個(gè)性化治療策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。

截至 2024 年 4 月 16 日，本研究共納入 99 例患者參與分析，其中 19 例患者當(dāng)前仍處于接受治療狀態(tài)。患者群體的中位年齡為 57.0 歲（四分位間距 IQR：48.0-66.0），所有患者先前接受過(guò) CDK 4/6 抑制劑的中位治療時(shí)長(zhǎng)為 13.7 個(gè)月（IQR：6.5-19.7）。平均隨訪時(shí)間為 15.3 個(gè)月（95% CI：13.0-17.2）。

研究結(jié)果顯示，患者 cORR 達(dá)到 53.5%（95% CI：43.2%-63.6%）；CBR 為63.6%（95% CI：53.4%-73.1%）。中位 PFS 為 9.4 個(gè)月（95%CI：8.1-13.4個(gè)月），中位 DOR 為 8.7 個(gè)月（95% CI：8.1-112.5 個(gè)月）。

安全性方面，98.0% 的患者報(bào)告了不良事件（AEs）的發(fā)生，其中 55.6% 的患者經(jīng)歷了 ≥ 3 級(jí) AEs，AEs 導(dǎo)致治療劑量減少和停藥的患者比例分別為 20.2% 和 12.1%。常見(jiàn)治療相關(guān) AEs 中，胃腸道反應(yīng)報(bào)告率較高，惡心和嘔吐分別為 75% 和 53%，3 級(jí)（G3）惡心和腹瀉分別為 5% 和 1%。另外有 6 例患者經(jīng)中心評(píng)估后確診為間質(zhì)性肺炎，1 級(jí)（G1）為 5 例，2 級(jí)（G2）為 1 例。本研究還計(jì)劃展示 HER3 表達(dá)水平的數(shù)據(jù)，以及對(duì)腫瘤和血液樣本進(jìn)行的轉(zhuǎn)化分析結(jié)果，以期進(jìn)一步揭示治療反應(yīng)性和耐藥性的潛在機(jī)制。這些數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于今年 ESMO 大會(huì)上以口頭匯報(bào)的形式公布。

小結(jié)

在二線或以上治療后的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中，HER3-DXd 展現(xiàn)出了具有顯著臨床意義的活性以及可管理的安全性特征。為了更全面地評(píng)估 HER3-DXd 在該特定治療背景下的作用與潛力，進(jìn)一步的深入研究顯得尤為必要。

參考文獻(xiàn)

[1]林桐榆,于世英,焦長(zhǎng)順.惡性腫瘤靶向治療[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2016:25-33.

[2]Brasó-Maristany F,et al. Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response. Nat Commun. 2024 Jul 11;15(1):5826.

[3]Barbara Pistilli et al. Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). 2024 ESMO abstr 340O.

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整理：毛陽(yáng)；編輯：Bree

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