首頁資訊最新研究失??？國(guó)內(nèi)「近視首藥」獲批 8 月后，阿托品再引熱議

最新研究失?。繃?guó)內(nèi)「近視首藥」獲批 8 月后，阿托品再引熱議

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月19日 20:27

本文作者：長(zhǎng)海

中國(guó)近視的孩子似乎越來越多了。

國(guó)家疾控局監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2022 年我國(guó)兒童青少年總體近視率為 51.9%，高中生細(xì)分近視率已經(jīng)達(dá)到了驚人的 81.2%。

從院內(nèi)制劑時(shí)代到已有獲批上市的相關(guān)產(chǎn)品，低濃度阿托品滴眼液無疑是家長(zhǎng)和醫(yī)藥市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。國(guó)家衛(wèi)健委在《近視防治指南（2024 年版）》更是明確表示，低濃度阿托品滴眼液是經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證能夠有效延緩近視進(jìn)展的藥物。

但最近，一款用于延緩近視進(jìn)展的阿托品藥物，III 期試驗(yàn)卻宣告失敗了。[1]

圖源：參考資料 1

未達(dá)主要終點(diǎn)，III 期臨床夢(mèng)醒時(shí)分

11 月 15 日，眼科技術(shù)公司 Eyenovia 宣布，經(jīng)過獨(dú)立數(shù)據(jù)審查委員會(huì)（DRC）評(píng)估，公司旗下 MicroPine（阿托品局部微量制劑）延緩兒童近視的 III 期臨床研究 CHAPERONE 未能達(dá)到其主要療效終點(diǎn)。

CHAPERONE 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估 MicroPine 在延緩兒童近視進(jìn)展方面的療效與安全性。DRC 審查了 252 名可評(píng)估患者的療效和安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示兩個(gè)濃度組（0.01% 和 0.1%阿托品）與安慰劑組的近視進(jìn)展率沒有顯著差異。

安全性分析顯示，MicroPine 所有劑量組及安慰劑均表現(xiàn)出良好的耐受性，不良事件輕微且不頻繁。

圖源：整理自丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫

和以往我們認(rèn)知中的低濃度阿托品滴眼液不同，這次臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象是一種新型的微量制劑——MicroPine。

據(jù)公開資料顯示，這種創(chuàng)新制劑在國(guó)內(nèi)的名字為 ARVN002（硫酸阿托品微量眼用溶液）。而 ARVN002 延緩近視進(jìn)展的 III 期臨床試驗(yàn)，也是中國(guó)首個(gè)獲批的微矩陣藥膜近視藥物 III 期臨床。

這是一種基于一種叫 Optejet 的藥物設(shè)備組合，包含 0.1% 或 0.01% 的阿托品，并通過微量定量噴霧形式給藥。[2]

圖源：公開資料

相比于常規(guī)的滴眼液，這種創(chuàng)新制劑使用的眼藥液量比常規(guī)滴眼液給藥量降低了 80%，「不僅可以避免給藥過量，還可降低因過量用藥造成的藥物或防腐劑暴露風(fēng)險(xiǎn)?！勾送?，研究發(fā)現(xiàn) Optejet 的成功給藥率超過了 85％，而傳統(tǒng)滴眼液的成功給藥率僅為 40～50％。[3]

已被驗(yàn)證有效的濃度+創(chuàng)新給藥的方式，本是一次完美的商業(yè)模型，Eyenovia 對(duì)此也寄予厚望。但這一場(chǎng)夢(mèng)，在 11 月 15 日醒來了，消息公布后，Eyenovia 股價(jià)直線下跌。

目前，該 III 期試驗(yàn)的完整研究數(shù)據(jù)還沒有正式對(duì)外公布。

大洋對(duì)面的我國(guó)，開展的同款藥物相關(guān) III 期試驗(yàn)于 2022 年 9 月 28 日完成首例患者入組。截至現(xiàn)在，試驗(yàn)還在進(jìn)行中，尚未披露結(jié)果。

硫酸阿托品微量眼用溶液臨床試驗(yàn)進(jìn)度

圖源：丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫

愛爾眼科集團(tuán)視光學(xué)組副組長(zhǎng)及湖北省區(qū)視光學(xué)組組長(zhǎng)、湖北愛爾眼科醫(yī)院視光部主任周超認(rèn)為，MicroPine III 期研究失敗及其股價(jià)大跌，對(duì)眼科藥物行業(yè)的影響是多方面的。

比如，在監(jiān)管合規(guī)維度，可能會(huì)引起監(jiān)管部門對(duì)阿托品滴眼液的安全性和有效性的進(jìn)一步關(guān)注。

「雖然興齊眼藥的產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)取得了較好的結(jié)果，但監(jiān)管部門在審批其他藥企的類似產(chǎn)品時(shí)，可能會(huì)更加嚴(yán)格地審查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提高審批標(biāo)準(zhǔn)。這將延長(zhǎng)其他藥企的產(chǎn)品上市時(shí)間，增加研發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

一次折戟，熄不滅近視市場(chǎng)

這次 III 期試驗(yàn)的失敗，可以說一種創(chuàng)新阿托品制劑的折戟。只是，西邊不亮東邊亮的疑惑，對(duì)于低濃度阿托品在我國(guó)的實(shí)際應(yīng)用，借鑒意義大于實(shí)際意義。

至少，失敗的風(fēng)沒有吹到臨床。

我國(guó)使用的低濃度阿托品制劑，絕大部分還是「眼藥水」的形式，而 0.01% 濃度的硫酸阿托品滴眼液也已于今年 3 月 5 日獲批上市，用于延緩兒童青少年近視的進(jìn)展。

「微量的噴霧劑性和我們常規(guī)的滴眼藥有所不同，而給藥方式、制劑類型有區(qū)別，對(duì)藥效也會(huì)產(chǎn)生影響。目前，我國(guó)大部分眼藥領(lǐng)域和院內(nèi)環(huán)境下，并不流行噴霧制劑的大規(guī)模臨床應(yīng)用。」浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科醫(yī)師分會(huì)青年委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科副主任醫(yī)師張一棟解釋。

「另外，以中國(guó)香港地區(qū)的臨床使用習(xí)慣為例，常使用的反而是 0.05% 濃度的規(guī)格。在不同劑量的使用上，都是需要臨床驗(yàn)證有效性和安全性的，不能簡(jiǎn)單粗暴理解為『用得多』或是『用得少』。」

總體來說，低濃度硫酸阿托品滴眼液，尤其是已經(jīng)上市的 0.01% 濃度這一規(guī)格，在試驗(yàn)上的脈絡(luò)還是比較清晰的。

2016 年，新加坡眼科研究所（SERI）開展的阿托品治療兒童近視（Atropine for the Treatment of Myopia，ATOM）系列研究歷經(jīng) 5 年確認(rèn)，0.01% 阿托品滴眼液能夠有效減緩近視進(jìn)展且視覺相關(guān)副反應(yīng)較少，與更高濃度相比 0.01% 阿托品滴眼液具有最佳的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。[4]

低濃度阿托品滴眼液用藥后等效球鏡度和眼軸長(zhǎng)度的增長(zhǎng)延緩率

圖源：參考資料 5

2020 年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院王寧利教授團(tuán)隊(duì)在 JAMA 上發(fā)表題為 Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children 的研究論文，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，0.01% 阿托品滴眼液可以減緩低中度近視兒童的近視進(jìn)展和眼軸增長(zhǎng)，且每天一次的 0.01% 阿托品滴眼液耐受性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。[6]

1 年隨訪期內(nèi) 0.01% 阿托品滴眼液與安慰劑延緩近視進(jìn)展的數(shù)據(jù)比較

圖源：參考資料 6

2022 年 12 月，興齊完成了硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心 1 年臨床試驗(yàn)，并取得硫酸阿托品滴眼液 1 年 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。興齊發(fā)布公告表示，研究結(jié)果顯示硫酸阿托品滴眼液組優(yōu)于安慰劑組，安全性良好，患者使用依從性好。

而就在上個(gè)月（10 月 21 日），興齊新取得了為期 2 年的「硫酸阿托品滴眼液 III 期臨床試驗(yàn)」總結(jié)報(bào)告。其結(jié)果依舊保持了 1 年期的良好結(jié)論。

在兩天后的 10 月 23 日，另一家眼科藥企兆科眼科宣布其低劑量阿托品 NVK002 為期兩年的 III 期臨床試驗(yàn)的頂線結(jié)果：NVK002 滴眼液組（0.01% 和 0.02% 劑量）對(duì)比安慰劑組，在主要療效指標(biāo)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異，NVK002 滴眼液組優(yōu)于安慰劑組，且具有劑量依賴。

「MicroPine 的失敗，可能會(huì)促使醫(yī)生和患者更加關(guān)注其他已上市的治療方案。如興齊眼藥的硫酸阿托品滴眼液，以及正在研發(fā)中的其他藥物，如兆科眼科的 NVK002?！怪艹魅稳缡钦J(rèn)為，「但醫(yī)療機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)對(duì)患者的教育和宣傳，提高患者對(duì)阿托品滴眼液的正確認(rèn)識(shí)?！?/p>

阿托品，還在等下一個(gè)春天

新加坡國(guó)立大學(xué)藥學(xué)博士 SUM 對(duì)我們表示，作為一款老藥新用的經(jīng)典案例，硫酸阿托品滴眼液在近視上的成就有目共睹，臨床上也開始使用，「但無論是在前沿研究還是臨床使用上，阿托品都像是在摸著石頭過河。」

SUM 博士認(rèn)為，這次 III 期試驗(yàn)的失敗，如果能從失敗中找到原因，可能就會(huì)向阿托品治療近視的真相更近一步：「畢竟，十多年以來，我們?nèi)圆恢懒蛩岚⑼衅费泳徑暤恼嬲?。?/p>

「另外，總是有新的試驗(yàn)結(jié)果引發(fā)爭(zhēng)論，甚至有些試驗(yàn)結(jié)果是相斥的。」舉個(gè)例子，雖然兆科眼科在 NVK002 為期兩年的 III 期臨床試驗(yàn)上取得了有效的頂線結(jié)果，但我們也不能忽視一個(gè)事實(shí)——

同樣的藥物在美國(guó)為期三年的同濃度 III 期臨床試驗(yàn)中，僅有 0.01% 濃度組在 36 個(gè)月時(shí)在所有關(guān)鍵終點(diǎn)均顯示出療效，0.02% 濃度組僅在軸長(zhǎng)上實(shí)現(xiàn)了具有臨床意義的差異。[7]

圖源：參考資料 7

阿托品，還在等下一個(gè)春天；而未來的空間，或許也不僅于此。

我國(guó)早已批準(zhǔn) 0.01% 濃度阿托品滴眼液的使用，但研究上的爭(zhēng)議，也對(duì)我國(guó)臨床使用留下來一定的空間。

比如我國(guó)《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識(shí)（2024）》就考慮到了超說明書的情況。

國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的 0.01% 硫酸阿托品滴眼液用藥適應(yīng)證為：球鏡屈光度 -1.00D 至 -4.00D，散光小于等于 1.50D，屈光參差小于等于 1.50D，6～12 歲近視兒童。如果存在超說明書用藥需求，應(yīng)遵循《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》第二十九條關(guān)于超說明書用藥的規(guī)定以及管理規(guī)范。

臨床中，這樣的情況并不少見。

廣東省某眼科醫(yī)院醫(yī)生宋風(fēng)會(huì)根據(jù)實(shí)際情況，延長(zhǎng)患兒的使用年齡，比如一些 16～18 歲的孩子，如果符合治療指征的時(shí)候，也會(huì)配合其他延緩近視的手段使用 0.01% 濃度的硫酸阿托品滴眼液。

遼寧省某三甲醫(yī)院眼科醫(yī)生劉智認(rèn)為，專家共識(shí)建議的 0.01% 濃度硫酸阿托品，是基于安全考慮的基礎(chǔ)濃度，而在實(shí)際臨床中，有患兒會(huì)需要更高濃度的硫酸阿托品，「以前我們醫(yī)院是以院內(nèi)制劑的形式進(jìn)行調(diào)配，目前則是開展了不同濃度的相關(guān)試驗(yàn)，既能實(shí)踐于臨床也能為研究提供數(shù)據(jù)。」

「醫(yī)生在選擇阿托品濃度時(shí)，會(huì)基于患者的年齡、近視發(fā)展的速度、近視家族史、用眼習(xí)慣、是否有其他眼部疾病等因素進(jìn)行個(gè)性化的綜合判斷，并且會(huì)在治療過程中定期評(píng)估療效和副作用，必要時(shí)調(diào)整用藥方案?！怪艹魅伪硎?。

不迷信，不否定

截至目前，阿托品滴眼液依舊是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，能有效延緩近視進(jìn)展的眼用制劑。

張一棟醫(yī)生表示，目前院內(nèi)能獲得的只有 0.01% 濃度這一規(guī)格的硫酸阿托品滴眼液?！笍呐R床經(jīng)驗(yàn)來看，有時(shí)覺得使用阿托品聯(lián)合普通框架鏡的延緩近視，短期效果不如視網(wǎng)膜周邊離焦框架眼鏡（離焦鏡），但其實(shí)拉長(zhǎng)了周期來看（超過 1 年），阿托品延緩近視進(jìn)展的效果才逐漸顯現(xiàn)?！?/p>

「但這一切都只是臨床感知，我們需要的是更多的臨床數(shù)據(jù)?！?/p>

所以，張一棟醫(yī)生的觀點(diǎn)是「不迷信，不否定」——

不能迷信一種近視藥物可以起到?jīng)Q定性的治療效果，但也不能否定這類藥物對(duì)符合條件的人群存在延緩加深的作用。

畢竟，科學(xué)是發(fā)展的，夢(mèng)醒時(shí)分，也可能是下一個(gè)夢(mèng)的開始。

致謝：本文經(jīng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科副主任醫(yī)師張一棟專業(yè)審核

策劃、監(jiān)制：carollero

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考資料：

[1].Eyenovia Provides Update on Phase 3 CHAPERONE Study

https://ir.eyenovia.com/node/10511/pdf

[2]https://www.arcticvision.com.cn/newsdetail?id=75

[3]Pasquale LR, Lin S, Weinreb RN, et al. Latanoprost with high precision, piezo-print microdose delivery for IOP lowering: clinical results of the PG21 study of 0.4 µg daily microdose. Clin Ophthalmol. 2018 Nov 28; 12:2451-2457.

[4]Chia A, Lu QS, Tan D. Five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2: myopia control with atropine 0.01% eyedrops. Ophthalmology, 2016, 123(2): 391-399.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼視光學(xué)組, 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科醫(yī)師分會(huì)眼視光專業(yè)委員會(huì). 低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識(shí)（2022）. 中華眼視光學(xué)與視覺科學(xué)雜志, 2022, 24(6): 401-409.

[6]Wei S, Li SM, An W, et al. Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020;138(11):1178-1184.

[7]Zadnik K, Schulman E, Flitcroft I, Fogt JS, Blumenfeld LC, Fong TM, Lang E, Hemmati HD, Chandler SP; CHAMP Trial Group Investigators. Efficacy and Safety of 0.01% and 0.02% Atropine for the Treatment of Pediatric Myopia Progression Over 3 Years: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):990-999. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.2097. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):1005. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.4206. PMID: 37261839; PMCID: PMC10236322.

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