近年來，飲食限制（Dietary Restriction, DR）作為一種延緩衰老和促進(jìn)健康的重要研究方向，引起了廣大科學(xué)家的關(guān)注。熱量限制（Caloric Restriction, CR）和間歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）是常見的兩種飲食限制形式。雖然熱量限制在多種物種中表明能夠延長健康壽命，但在人類中難以持久性執(zhí)行，因此間歇性禁食被視為一種更具可持續(xù)性的替代方案。然而，其有效性仍未得到充分探索。
這篇本月發(fā)表在Nature上的論文《Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice》，作者對(duì)這些飲食限制形式在遺傳多樣性小鼠中的影響進(jìn)行了詳細(xì)研究，揭示了飲食限制與健康及壽命之間的復(fù)雜關(guān)系。
01
研究背景
飲食限制（Dietary Restriction, DR）作為一種干預(yù)手段已經(jīng)在多種生物中被證明能夠延長壽命并改善健康。其中，熱量限制（Caloric Restriction, CR）是最為人所知的一種形式，涉及減少總體能量攝入而不引發(fā)營養(yǎng)不良。該方法已經(jīng)在多種物種中展現(xiàn)了延緩老化的效果。然而，盡管具有顯著的潛在健康益處，熱量限制在人體中實(shí)施起來面臨著較大的挑戰(zhàn)和可持續(xù)性問題。因此，科學(xué)家們開始關(guān)注其它替代性飲食限制形式，如間歇性禁食（Intermittent Fasting, IF），這種方法能夠通過階段性的禁食來產(chǎn)生類似的健康效果。
盡管間歇性禁食可能更具可行性和可持續(xù)性，其對(duì)長壽和健康的具體影響尚未得到全面研究和驗(yàn)證。本研究的重點(diǎn)在于通過對(duì)遺傳背景多樣的小鼠進(jìn)行不同的飲食限制測(cè)試，從而探索不同形式的飲食限制如何影響健康和壽命。與此同時(shí)，個(gè)體對(duì)飲食限制的響應(yīng)可能受多種因素的影響，包括性別、體型、基因和代謝特征，了解這些多樣性反應(yīng)的機(jī)制對(duì)人類干預(yù)策略的制定也尤為重要。因此，本研究通過對(duì)遺傳多樣性小鼠的實(shí)驗(yàn)，試圖揭示出這些飲食干預(yù)在健康壽命延長和應(yīng)對(duì)遺傳多樣性方面的有效性和局限性。
02
研究發(fā)現(xiàn)
在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)960只遺傳背景多樣化的雌性小鼠進(jìn)行了不同的飲食限制實(shí)驗(yàn)，具體包括20%和40%的熱量限制（CR）以及每周禁食1天和2天的間歇性禁食（IF）。研究結(jié)果顯示：
壽命延長效應(yīng)：熱量限制和間歇性禁食均能延長小鼠的壽命，且這種延長效果與限制的程度成正比。特別是40%的熱量限制在壽命延長方面最為顯著。
遺傳影響：壽命的延長存在顯著的個(gè)體差異，這主要受小鼠的遺傳背景影響，遺傳對(duì)壽命的影響比飲食限制更為重要。
健康及代謝：雖然飲食限制導(dǎo)致了某些代謝改善，如減少的體脂和較低的空腹血糖，但這些變化未必與壽命的延長相關(guān)。特別是，40%的熱量限制盡管延長了壽命，但導(dǎo)致了瘦體重的減少和免疫系統(tǒng)的變化，這可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。
間歇性禁食的局限性：對(duì)于體重較高的小鼠，間歇性禁食并沒有延長其壽命。此外，連續(xù)2天的禁食與紅細(xì)胞群體的紊亂相關(guān)。
應(yīng)力和健康指標(biāo)：保持體重、較高的淋巴細(xì)胞比例、較低的紅細(xì)胞分布寬度以及晚年高的脂肪量等特征與壽命延長相關(guān)，這些特征指示了個(gè)體在面對(duì)飲食壓力時(shí)的健康和適應(yīng)能力。
研究揭示了飲食限制的復(fù)雜性，即延長壽命的效果并不單單依賴于代謝改善，還受到遺傳因素和具體的生理特征影響。這對(duì)理解飲食干預(yù)在臨床上的應(yīng)用具有重要啟示。
03
臨床意義
這項(xiàng)研究提供了關(guān)于飲食限制影響壽命和健康的深入見解，特別是其在不同遺傳背景和生理特征個(gè)體中的效果。這對(duì)于人類健康干預(yù)具有多方面的重要臨床意義：
個(gè)性化飲食干預(yù)：由于研究中發(fā)現(xiàn)遺傳因素對(duì)飲食限制的響應(yīng)比飲食方式本身更為重要，這提示了在實(shí)際應(yīng)用中，個(gè)性化的飲食干預(yù)可能更為有效。了解個(gè)體的遺傳背景和生理特征，可以幫助設(shè)計(jì)更為針對(duì)性的飲食計(jì)劃，以最大化健康和壽命的受益。
慎重選擇飲食方法：研究顯示，不同形式的飲食限制在健康方面的效果可能不一致。例如，40%的熱量限制盡管延長了壽命，但帶來了瘦體重減少和免疫變化等潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。這提醒我們?cè)趯?shí)踐中需要根據(jù)個(gè)體情況選擇適合的飲食限制策略，以避免可能的負(fù)面影響。
間歇性禁食的適用性：對(duì)于體重較大或具有特定遺傳背景的人群，間歇性禁食的效果可能有限。這在臨床實(shí)踐中需根據(jù)個(gè)體差異慎重選擇間歇性禁食作為減重或健康改善的策略。
總體而言，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了飲食限制的復(fù)雜性和個(gè)體化的重要性，并為未來的人類干預(yù)研究指引了方向，助力實(shí)現(xiàn)更為精確的健康管理和老化延緩策略。
04
實(shí)驗(yàn)策略
在這項(xiàng)研究中，研究人員采用了一種精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)策略，旨在評(píng)估不同飲食限制方案對(duì)遺傳多樣性小鼠的健康和壽命的影響。具體策略包括：
研究對(duì)象選擇：研究對(duì)象為960只遺傳背景多樣的雌性小鼠（Diversity Outbred mice）。多樣化的遺傳背景有助于提高結(jié)果的普適性，使發(fā)現(xiàn)更可能在其它物種中得以應(yīng)用。
飲食干預(yù)設(shè)計(jì)：小鼠被隨機(jī)分配到五種不同的飲食干預(yù)組：自由進(jìn)食組（Ad Libitum, AL），每周禁食1天組（1D IF），每周禁食2天組（2D IF），以及分別進(jìn)行20%和40%熱量限制的組（20% CR 和 40% CR）。
干預(yù)時(shí)間和周期：飲食干預(yù)從小鼠6個(gè)月齡開始，持續(xù)到它們的自然壽命終止。研究設(shè)計(jì)考慮了長時(shí)間的干預(yù)，以便觀察長期效應(yīng)。
多種測(cè)量指標(biāo)：研究者進(jìn)行了超過200項(xiàng)生理測(cè)量，包括體重、代謝參數(shù)、免疫細(xì)胞譜系、血液分析等。這些測(cè)量在實(shí)驗(yàn)不同階段多次進(jìn)行，以獲得個(gè)體隨時(shí)間的變化數(shù)據(jù)。
評(píng)估策略：通過Kaplan–Meier生存曲線分析、Gompertz壽命模型及多變量網(wǎng)絡(luò)分析等統(tǒng)計(jì)方法，研究者評(píng)估了飲食限制對(duì)壽命的延長效果，以及與遺傳、生理特征之間的關(guān)系。
05
數(shù)據(jù)解讀
圖1 飲食限制延長多樣化背景小鼠的壽命
1a. 研究設(shè)計(jì)。1b. Kaplan–Meier生存曲線：可以看到40% CR組的生存曲線較其他組明顯右移，表明壽命延長效果最顯著。1c. 中位和最高壽命估計(jì)。1d. 死亡率倍增時(shí)間：在CR組，尤其是40%限制組，老化速率顯著減緩。1e. 單只小鼠壽命數(shù)據(jù)。
圖2體重和身體組成對(duì)壽命的影響
2a. 體重的生命周期軌跡：40%熱量限制組顯示了顯著的體重下降。2b. 按壽命比例調(diào)整的體重軌跡。2c. 與壽命相關(guān)的體重及其它指標(biāo)關(guān)聯(lián)性。2d. 每克體重差異造成的壽命預(yù)期差異：早期體重較高與較短壽命相關(guān)。2e. 按6個(gè)月體重中位數(shù)劃分的生存曲線。2f. 表型期體重變化與壽命的相關(guān)性：在表型測(cè)試期間（10到11個(gè)月）的體重變化（PhenoDelta）顯著影響壽命（Padj < 2.2×10?16）。2g. 瘦體質(zhì)量（LTM）隨年齡變化：顯示隨時(shí)間CR組的LTM明顯降低。2h. 脂肪組織質(zhì)量（FTM）隨年齡變化（Fig. 2h）：在CR組中觀察到脂肪量的顯著減少。
圖3 健康和代謝特征隨年齡和飲食變化，但對(duì)壽命預(yù)測(cè)效果較差
3a. 健康特征與壽命的相關(guān)性熱圖。3b. 代謝特征與壽命的相關(guān)性熱圖。3c. 虛弱指數(shù)（FI）評(píng)分：虛弱指數(shù)隨年齡和飲食變動(dòng)較大，但在不同飲食組之間的差異性有限。3d. 壽命與虛弱指數(shù)的關(guān)系：較高的虛弱評(píng)分與較短的壽命顯著相關(guān)（Padj = 0.00238），但在不同飲食組之間的交互作用不顯著（diet × trait: P?=?0.260, r?=??0.90）。3e. 體溫隨年齡變化：整體體溫隨年齡和飲食顯著降低，但體溫與壽命的相關(guān)性不如預(yù)期。3f. 空腹血糖隨年齡變化：空腹血糖水平的估計(jì)受飲食影響顯著減少，體重影響被調(diào)整后顯示的趨勢(shì)隨時(shí)間變化。盡管飲食顯著影響血糖水平，其與壽命直接關(guān)聯(lián)較弱。
圖4免疫和血液學(xué)特征隨年齡變化，響應(yīng)飲食并預(yù)測(cè)壽命
4a. 血液學(xué)特征與壽命的相關(guān)性熱圖。4b. 免疫特征與壽命的相關(guān)性熱圖：免疫參數(shù)變化與壽命高度相關(guān)，但個(gè)別特征如淋巴細(xì)胞亞群的影響更為顯著。4c. 淋巴細(xì)胞比例：淋巴細(xì)胞比例在飲食和年齡上的變化顯著，尤其是在不同飲食組間。d. 效應(yīng)CD4 T細(xì)胞比例：經(jīng)過PLL調(diào)整后的趨勢(shì)顯示 CD4 T細(xì)胞相對(duì)比例隨老齡化增加。 與其它特征相比，其飲食交互效應(yīng)不顯著性（diet × PLL: P?=?0.300）。4e. 紅細(xì)胞分布寬度（RDW）隨年齡變化：RDW系數(shù)隨年齡增長而增加，PLL調(diào)整后展示了其相應(yīng)變化。RDW同時(shí)受到飲食顯著影響，并在不同飲食組中顯現(xiàn)出不同的變化趨勢(shì)。4f. RDW與壽命的關(guān)系：RDW與壽命之間存在顯著負(fù)相關(guān)（Padj = 5.71?×?10?11 ）。
圖5多樣化背景小鼠壽命的遺傳影響
a-c. 遺傳和飲食限制對(duì)壽命的貢獻(xiàn)：隨著年齡增加，遺傳因素的影響減少，而飲食限制的影響增加。d. 壽命相關(guān)的基因定位。e. RDW相關(guān)的基因定位：壽命和RDW共享了相同的染色體區(qū)域。f. 各創(chuàng)始品系單倍型的遺傳效應(yīng)：CAST單倍型因RDW和壽命效應(yīng)顯著。g. 不同基因型小鼠的生存曲線：未攜帶CAST等位基因的小鼠顯示顯著更長壽命。
06
主要結(jié)論
1. 飲食限制與壽命延長：該研究表明，熱量限制（CR）和間歇性禁食（IF）都能夠延長小鼠的壽命，且壽命延長效果與飲食限制的程度呈正相關(guān)，其中40%的熱量限制效果最為明顯。
2. 遺傳背景的重要性：雖然飲食限制能夠顯著影響小鼠的壽命，但遺傳因素對(duì)壽命的影響更大。這意味著個(gè)體的遺傳背景在決定飲食限制效果上起著關(guān)鍵作用。
3. 不同健康效應(yīng)：飲食限制的健康效果因方法和個(gè)體差異而異。40%熱量限制雖然延長了壽命，但伴隨瘦體重減少和免疫改變等健康風(fēng)險(xiǎn)，這提示延壽和健康改善并不完全等同。
4. 間歇性禁食的限制：對(duì)于體重較大的小鼠，間歇性禁食未能延長壽命，且連續(xù)兩天的禁食與紅細(xì)胞群體紊亂有關(guān)，這表明間歇性禁食并非對(duì)所有小鼠都有正面效果。
這一研究強(qiáng)調(diào)了飲食限制的多面性和復(fù)雜性，特別是基因和飲食的共同作用對(duì)健康和壽命延長的影響。研究為個(gè)性化飲食干預(yù)提供了重要見解，即飲食策略應(yīng)該根據(jù)個(gè)體的遺傳和生理特征細(xì)化調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)健康和長壽的雙重目標(biāo)。
07
討論總結(jié)
該研究強(qiáng)調(diào)，飲食限制（DR）延長壽命的機(jī)制與代謝健康改善并不總是重合。盡管飲食限制能夠在不同程度上延長小鼠壽命，但其對(duì)健康的影響不是單一的，也有限制。例如，40%的熱量限制組雖然壽命得到顯著延長，卻出現(xiàn)了瘦體重減少和潛在免疫系統(tǒng)弱化等問題，這可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。
研究中發(fā)現(xiàn)，基因背景對(duì)個(gè)體壽命的影響大于飲食限制。這表明，個(gè)性化的飲食策略可能需要根據(jù)個(gè)體的遺傳特征量身定制，以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的健康和長壽效果。
研究還指出，一些通常作為代謝健康標(biāo)志的變量，如血糖和能量消耗，并未能有效預(yù)測(cè)壽命的延長。因此，在臨床研究中，選擇用于評(píng)估飲食干預(yù)成效的指標(biāo)時(shí)，需要謹(jǐn)慎考慮。
此外，雖然間歇性禁食（IF）在某些情形下表現(xiàn)出與CR相似的健康改善效果，但其在體重較高或特定遺傳背景小鼠中的效果不顯著，提示不同種類的飲食限制適合不同的個(gè)體類型。
總結(jié)而言，該研究揭示了飲食限制的多樣性及其復(fù)雜的生理影響，并為未來的個(gè)性化飲食干預(yù)提供了重要的指導(dǎo)原則。這對(duì)設(shè)計(jì)不僅關(guān)注壽命延長，還綜合考慮健康狀況的干預(yù)措施具有重要意義。返回搜狐，查看更多
