最近幾十年，肥胖發(fā)病率一直在全球范圍內(nèi)持續(xù)攀升，據(jù)《柳葉刀》最新數(shù)據(jù)，全世界患有肥胖癥的兒童、青少年和成年人總數(shù)已超過(guò)10億。值得注意的是，肥胖不僅會(huì)影響外觀和行動(dòng)能力，還會(huì)嚴(yán)重?fù)p害身體健康，既往研究證實(shí)，肥胖是多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病，以及癌癥）。事實(shí)上，許多研究表明，肥胖會(huì)顯著增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，并且至少與13種癌癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)（包括惡性皮膚癌、甲狀腺癌、直腸癌和前列腺癌等）。

肥胖管理的主要臨床目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)明顯的體重減輕（Weight Loss，WL），通常通過(guò)嚴(yán)格飲食和生活方式干預(yù)、藥物治療或減肥手術(shù)。然而，依賴于行為和飲食改變的策略通常只會(huì)導(dǎo)致短期的體重減輕，體重很容易隨時(shí)間的推移而反彈。實(shí)際上，多項(xiàng)研究顯示，目前最流行的司美格魯肽等GLP-1類減肥藥同樣沒(méi)能避免減肥后體重反彈的問(wèn)題。

但減肥后體重反彈這一問(wèn)題發(fā)生的原因和過(guò)程，卻仍不清楚。

2024年11月18日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss 的研究論文。該研究表明，在成功減肥后，人體的脂肪細(xì)胞仍攜帶著肥胖的“記憶”——表觀遺傳致肥記憶（Epigenetic obesogenic memory），這種“記憶”是因?yàn)榉逝值慕?jīng)歷導(dǎo)致了表觀基因組變化，從而影響了脂肪細(xì)胞的一系列基因表達(dá)，更重要的是，這種表觀基因組變化會(huì)在體重降至健康水平后仍長(zhǎng)期存在，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么減肥后很難保持苗條。研究團(tuán)隊(duì)表示，這一發(fā)現(xiàn)提示我們，減肥成功后的體重反彈，并不是你的錯(cuò)，這是因?yàn)橹暗姆逝譅顟B(tài)已經(jīng)刻在了基因里，因此，嘗試減肥的人需要長(zhǎng)期堅(jiān)持，以對(duì)抗脂肪細(xì)胞的“記憶”，從而防止體重反彈。

表觀遺傳機(jī)制和表觀遺傳修飾對(duì)于體外和體內(nèi)脂肪細(xì)胞的發(fā)育、分化和身份維持至關(guān)重要，也可能是肥胖的細(xì)胞記憶的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者。例如，在小鼠髓系細(xì)胞中，持久的染色質(zhì)可及性變化與肥胖癥的病理記憶有關(guān)，此外，寒冷暴露研究也表明存在表觀遺傳細(xì)胞記憶。

但到目前為止，大多數(shù)人類相關(guān)研究都集中在對(duì)大量組織或全血中的DNA甲基化進(jìn)行分析，以評(píng)估潛在的細(xì)胞記憶。這些報(bào)告可能會(huì)受到細(xì)胞類型組成的變化的混雜影響，而在減肥過(guò)程中，脂肪組織中的細(xì)胞類型組成尚未得到充分表征，因此，這些變化是細(xì)胞表觀遺傳記憶的首要指標(biāo)。

為了揭示為什么體重減輕后會(huì)如此迅速地反彈，研究團(tuán)隊(duì)分析了一組重度肥胖人群的脂肪組織，以及一組從未肥胖的對(duì)照組人群的脂肪組織。這些肥胖人群通過(guò)減肥手術(shù)實(shí)現(xiàn)了成功減肥，BMI至少下降了25%。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些人的白色脂肪組織進(jìn)行了單核RNA測(cè)序分析，在單細(xì)胞水平分析基因轉(zhuǎn)錄水平的變化。結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，肥胖人群的脂肪細(xì)胞的許多基因的表達(dá)水平顯著改變，具體來(lái)說(shuō)，脂肪細(xì)胞代謝和功能相關(guān)通路的基因表達(dá)下調(diào)，而纖維化和凋亡相關(guān)通路的基因表達(dá)上調(diào)，更重要的是，減肥手術(shù)也不能改變這些變化情況，肥胖參與者在接受減肥手術(shù)兩年后，他們的體重減輕了很多，但他們的脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)情況仍然顯示出肥胖相關(guān)模式。

然后，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中進(jìn)行了驗(yàn)證，并揭示了這些脂肪細(xì)胞中的基因表達(dá)水平的變化源自表觀基因組的改變。他們通過(guò)高脂飲食構(gòu)建了肥胖小鼠模型，然后讓這些肥胖小鼠減肥，在這些小鼠變瘦幾個(gè)月后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，它們的表觀基因組改變?nèi)猿掷m(xù)存在，就好像這些脂肪細(xì)胞“記得”自己曾在一個(gè)肥胖的身體里一樣。研究團(tuán)隊(duì)表示，目前還不清楚人體對(duì)肥胖的“記憶”會(huì)持續(xù)多久，這種“記憶”可能會(huì)在一段時(shí)間后消失。但我們還不知道這一段時(shí)間具體是多久。

為了更好地理解這種“記憶”的影響，研究團(tuán)隊(duì)分析了肥胖后又瘦下來(lái)的小鼠的脂肪細(xì)胞。這些細(xì)胞吸收的糖和脂肪比從未肥胖的對(duì)照小鼠的脂肪細(xì)胞更多，在高脂飲食模式下，之前肥胖過(guò)的小鼠比對(duì)照組小鼠的體重增加的更快，也就是說(shuō)，成功減肥后，一旦放開(kāi)飲食限制，體重反彈的會(huì)更快。

這些研究研究結(jié)果提示我們，對(duì)于肥胖而言，預(yù)防才是關(guān)鍵，一旦肥胖了，你的身體就記住了肥胖的狀態(tài)，再想消除就絕非易事。在GLP-1類減肥藥廣泛流行的當(dāng)下，人們可以實(shí)現(xiàn)更輕松更快速的減肥，但成功減肥后的反彈似乎難以避免，因此，減肥的人要想保持效果，需要付出更大的努力和精力。

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