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巨噬細(xì)胞極化與炎性疾病的研究進(jìn)展

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年08月27日 10:33

(1.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2014級，河北石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北省重大疾病的免疫機(jī)制及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050017)

巨噬細(xì)胞是先天免疫的重要組成部分，在炎癥和宿主防御中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞的功能是吞噬和殺傷侵入體內(nèi)的細(xì)菌、胞內(nèi)寄生蟲、腫瘤細(xì)胞以及自身衰老和異常的細(xì)胞，在機(jī)體的正常發(fā)育、組織修復(fù)及免疫系統(tǒng)中都具有重要作用[1]。巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性和多樣性，不同微環(huán)境中的成分可致其分化為具有多種表型的巨噬細(xì)胞，其中經(jīng)典活化的M1型和選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞最為主要。M1型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)Thl型免疫應(yīng)答，在炎癥初期促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對侵入細(xì)胞的病原體有殺傷作用[2]。而M2型巨噬細(xì)胞的功能主要是促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答，參與組織重構(gòu)、促進(jìn)機(jī)體的抗炎反應(yīng)、纖維化及腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過程[3]。由此可見探究巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)已經(jīng)成為炎性疾病治療的重要方向。本文就近年來關(guān)于巨噬細(xì)胞極化與各炎性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行簡要概述,為深入了解巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)和炎性疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的視角。

1 巨噬細(xì)胞的起源、分類和功能

巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，單核細(xì)胞由骨髓中造血干細(xì)胞發(fā)育而來，釋放到血液循環(huán)，在外周血中分化為成熟的單核細(xì)胞，短暫停留1～3 d在炎癥及相關(guān)信號作用下穿過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，進(jìn)入不同的局部組織，分化為長壽命的組織定居巨噬細(xì)胞[1，4]，血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入肝臟后分化為庫普弗細(xì)胞，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[5]。

研究表明，C反應(yīng)蛋白、干擾素γ、脂多糖和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的誘導(dǎo)，可使巨噬細(xì)胞向M1型極化[6]。M1型巨噬細(xì)胞可分泌大量促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-12、IL-6、IL-1、IL-23、干擾素γ和趨化因子，高表達(dá)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶及活性氧中間產(chǎn)物，參與急性炎性反應(yīng)，清除入侵的病原微生物和腫瘤細(xì)胞，誘發(fā)Th1型免疫應(yīng)答，同時(shí)過強(qiáng)的促炎反應(yīng)也會導(dǎo)致機(jī)體正常組織的炎癥損傷。巨噬細(xì)胞集落刺激因子、前列腺素E2、IL-13、他汀類藥物及過氧化物酶體增殖物激活受體等因素誘導(dǎo)下可致巨噬細(xì)胞向M2型極化。M2型巨噬細(xì)胞主要分泌抗炎因子如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β和精氨酸酶1等，誘發(fā)Th2型免疫應(yīng)答、抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)及腫瘤進(jìn)展[7]。

2 巨噬細(xì)胞亞型極化的機(jī)制

近年來，從轉(zhuǎn)錄組學(xué)、轉(zhuǎn)基因?qū)W和表觀遺傳學(xué)三個(gè)方面對巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制進(jìn)行研究，并取得了重大進(jìn)展。研究表明，胞內(nèi)多種轉(zhuǎn)錄因子，微RNA(MicroRNA，miRNAs)及組蛋白修飾等均對巨噬細(xì)胞的極化有重要的調(diào)控作用[8-9]。

2.1 STAT通路的激活不同信號通路會激活特定的轉(zhuǎn)錄因子，并進(jìn)一步誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞特異性的基因表達(dá)，促使巨噬細(xì)胞向不同的亞型極化。目前已有研究證實(shí)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transclucers and activators of transcription,STAT)、核因子κB(NF-κB)、干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factors，IRF)等多種轉(zhuǎn)錄因子與巨噬細(xì)胞亞型極化密切相關(guān)。

其中STAT信號通路激活在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮重要作用，STAT家族通過介導(dǎo)廣譜炎性介質(zhì)的釋放，調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化過程。當(dāng)細(xì)胞受到刺激，使被激活的受體與胞漿中的酪氨酸激酶(janus kinase，JAK)結(jié)合，再使胞漿中游離的STAT分子磷酸化，磷酸化的STAT分子進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)靶蛋白基因的轉(zhuǎn)錄過程，從而調(diào)控巨噬細(xì)胞向不同的亞型極化。如STAT1參與介導(dǎo)目的蛋白IL-12、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶等基因的轉(zhuǎn)錄，促使巨噬細(xì)胞向M1亞型極化。Liang等[10]通過將SOCS1 RNA轉(zhuǎn)染到小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄小鼠巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)SOCS1的表達(dá)下調(diào)可激活JAK1/STAT1途徑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化。而Lee等[11]利用鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters2，SGLT2)的抑制劑達(dá)格列嗪抑制大鼠心臟纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，SGLT2可通過活性氧和氮族/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型的極化，所以STAT3在對巨噬細(xì)胞向M2型分化過程中起到了重要的調(diào)控作用。

2.2 miRNAs的調(diào)節(jié) miRNAs作為一種非編碼的小分子RNA，在蛋白基因翻譯過程中起到了調(diào)節(jié)作用。Ma等[12]在小鼠異種移植腫瘤腹膜巨噬細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，用脂多糖(100 μg/L)和干擾素γ(20 μg/L)刺激骨髓衍生巨噬細(xì)胞(bone marrow derived macrophage，BMDM)可使其向M1分化，同時(shí)miR-146a、miR-21和miR-155表達(dá)增加，而用IL-4(100 μg/L)刺激骨髓衍生巨噬細(xì)胞可使其向M2分化，同時(shí)miR-124表達(dá)增加，表明miRNAs在巨噬細(xì)胞的極化過程中有著重要的調(diào)節(jié)作用。

2.3 G蛋白的調(diào)節(jié) G蛋白是一種廣泛存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在分子水平參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化及免疫應(yīng)答的過程，Li等[13]研究證實(shí)，G蛋白可與CD14、Gab1結(jié)合激活NF-κB通路，產(chǎn)生大量炎癥因子，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化。此外，Srivastava等[14]通過對神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，NOS1)研究中發(fā)現(xiàn)，NOS1通過對Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，影響巨噬細(xì)胞的極化過程，G蛋白是參與調(diào)控TLR4下游信號通路的重要分子，因此對巨噬細(xì)胞的極化有重要作用。

3 巨噬細(xì)胞極化與炎性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

巨噬細(xì)胞作為人類免疫系統(tǒng)重要組成部分，參與機(jī)體內(nèi)許多正常生理過程和病理過程，與感染、動脈粥樣硬化、肥胖、腫瘤、哮喘等眾多疾病密切相關(guān)。

3.1 感染

3.1.1 微生物感染在細(xì)菌侵入機(jī)體的初期階段，巨噬細(xì)胞向M1型極化，此時(shí)巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)通過識別病原微生物表面的相關(guān)分子模式而釋放大量的促炎介質(zhì)，主要包括TNF-α，IL-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)，繼而殺死入侵的細(xì)菌，并啟動適應(yīng)性免疫[15]。如果巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不能迅速控制，會觸發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致嚴(yán)重的敗血癥。因此，當(dāng)感染結(jié)束后，巨噬細(xì)胞可發(fā)生凋亡或極化為M2表型，以保護(hù)宿主免受過度傷害，并促進(jìn)切口愈合[16]。

此外，研究表明，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，不同極化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞與疾病進(jìn)程密切相關(guān)，在結(jié)核肉芽腫的體外模型上發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞逐漸向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化；而在肉芽腫形成的過程中，M1型起促進(jìn)作用，使病灶局限化，同時(shí)吞噬分枝桿菌，而M2型的功能則相反[17]。這可為抗結(jié)核治療提供新的思路，通過促進(jìn)肉芽腫中的M2向M1分化，使病灶局限化，發(fā)揮抗結(jié)核的作用。

3.1.2 寄生蟲感染由于感染時(shí)間和寄生蟲的類型不同，寄生蟲侵入機(jī)體后會有不同表型巨噬細(xì)胞的參與。已知巨噬細(xì)胞的亞型極化是一個(gè)動態(tài)變化[18]。在肥頭絳蟲感染過程中發(fā)現(xiàn)，在浸染的早期階段，Th1細(xì)胞因子可促進(jìn)M1表型巨噬細(xì)胞的應(yīng)答，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)揮促炎抗感染作用。在感染的晚期，Th2細(xì)胞因子IL-4介導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞可通過Argl信號通路殺傷入侵體內(nèi)的寄生蟲，破壞其結(jié)構(gòu)和功能并將成蟲逐出體外。M2巨噬細(xì)胞常與中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)同殺死寄生蟲。

另外，寄生蟲的不同亞型在不同感染階段誘導(dǎo)不同的巨噬細(xì)胞表型。對弓形蟲的研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的弓形蟲可促使巨噬細(xì)胞向不同亞型極化[19]。Ⅰ型和Ⅲ型弓形蟲感染時(shí)主要通過弓形蟲棒狀體蛋白激酶16激活STAT6通路引起巨噬細(xì)胞的M2型極化，而Ⅱ型弓形蟲則通過弓形蟲致密顆粒蛋白15激活NF-κB通路引起巨噬細(xì)胞向M1型極化。調(diào)控巨噬細(xì)胞的活化可影響弓形蟲建立慢性感染的能力?；罨腗2型巨噬細(xì)胞在Th2細(xì)胞因子環(huán)境(IL-4、IL-13)中發(fā)展并被Th1型細(xì)胞因子抑制。M2巨噬細(xì)胞分泌可以下調(diào)Th1免疫過程的抗炎分子，并且在針對蠕蟲感染的免疫應(yīng)答中是重要的。

3.2 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是一種大中動脈壁的慢性炎癥疾病，巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化的形成過程中起到重要作用。人及小鼠動脈粥樣硬化斑塊中含有M1型及M2型巨噬細(xì)胞，斑塊微環(huán)境導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)。有研究表明，M1/M2型巨噬細(xì)胞對炎癥疾病的發(fā)展方向、斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分的含量以及斑塊的穩(wěn)定性起決定作用[20]。M1 型巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子，影響斑塊的發(fā)生進(jìn)展及穩(wěn)定性。M2型巨噬細(xì)胞在炎性疾病中有抗炎及促炎的雙重作用，既發(fā)揮固有的抗炎癥、促進(jìn)炎癥消解作用，又能進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展。在動脈粥樣硬化斑塊損傷的初期階段，由于M2型巨噬細(xì)胞大量浸潤，斑塊趨于穩(wěn)定。然而，在斑塊破裂時(shí)期，M1型巨噬細(xì)胞大量浸潤，促使炎癥因子分泌增加，使斑塊穩(wěn)定性降低[21]。M1/M2型巨噬細(xì)胞通過炎癥調(diào)控對動脈粥樣硬化防治受到了廣泛的重視。

3.3 腫瘤腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)是癌癥中浸潤炎癥細(xì)胞的主要成分，對癌癥的形成和發(fā)展有重要影響。在腫瘤發(fā)生階段，TAM產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，形成炎癥環(huán)境并促進(jìn)腫瘤生長。當(dāng)其發(fā)展為惡性腫瘤時(shí)，TAM還具有促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移及免疫抑制的功能。隨著腫瘤轉(zhuǎn)移，TAM浸潤靶組織并為腫瘤細(xì)胞的侵入奠定基礎(chǔ)[18]。TAM通過很多途徑協(xié)助腫瘤細(xì)胞，如釋放細(xì)胞因子、生長因子、內(nèi)皮生長因子等。在腫瘤局部低氧環(huán)境中，TAM的數(shù)量也呈增加趨勢，形成惡性循環(huán)。

越來越多的證據(jù)表明，TAM的密度與癌癥進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)[22-23]。有研究表明，胃癌的病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小與胃癌組織中TAM的密度有關(guān)[24]。卵巢癌組織中TAMs的特異性標(biāo)記物的表達(dá)水平升高可使卵巢腫瘤的惡性率升高，并使卵巢癌的5 年生存率降低[25]。

癌細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤遷移到遠(yuǎn)處器官或組織的轉(zhuǎn)移是癌癥患者預(yù)后和死亡的最常見原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，來源于M2巨噬細(xì)胞的殼多糖酶3樣蛋白1可與胃癌或乳腺癌細(xì)胞表面的IL-13受體α2鏈特異性結(jié)合，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[26]。另外，前列腺癌病情惡化與M2/M1的比例呈正相關(guān)，M2會促進(jìn)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的再活化，而前列腺癌細(xì)胞能夠分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1促進(jìn)M2極化，因此M2與前列腺癌細(xì)胞相互促進(jìn)，使病情不斷惡化[27]。因此，可以以此為靶點(diǎn)研制抗腫瘤藥，通過抑制M2型巨噬細(xì)胞滲入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.4 肥胖在肥胖患者和肥胖小鼠模型中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加，提示巨噬細(xì)胞和脂肪組織的穩(wěn)態(tài)相關(guān)[28]。在正常的脂肪組織中，脂肪巨噬細(xì)胞(adipose tissuemacrophage，ATM)主要表現(xiàn)為M2型，這是因?yàn)槭人崃＜?xì)胞分泌大量IL-4，維持著M2型ATM的極化。隨著肥胖的發(fā)生，M1型巨噬細(xì)胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，引發(fā)慢性炎癥和胰島素耐受。在肥胖的脂肪組織中，巨噬細(xì)胞M1/M2的比例失衡，即M1促炎巨噬細(xì)胞比例上調(diào)，M2抑炎巨噬細(xì)胞比例下調(diào)，導(dǎo)致脂肪組織慢性炎癥。脂肪細(xì)胞還可以釋放促炎介質(zhì)，后者可誘導(dǎo)脂肪組織巨噬細(xì)胞的募集和活化[18]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食等其他因素會引起脂肪組織中的巨噬細(xì)胞向M1表型的極化及招募，這種極化和招募作用是由TLR4、NF-κB等炎癥通路介導(dǎo)的，其可能會加重患者的肥胖[29]。此外，運(yùn)動訓(xùn)練能夠抑制M1型巨噬細(xì)胞的浸潤以及促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化和招募，從而使肥胖引起的胰島素抵抗得到改善[30]。因此，可以通過減少高脂飲食，加強(qiáng)運(yùn)動訓(xùn)練，并采取相應(yīng)措施抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞向M1的極化和招募，促進(jìn)其向M2的極化和招募，從而減少肥胖的發(fā)生。

3.5 哮喘哮喘是一種在發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家廣泛傳播的慢性炎癥性疾病。肺巨噬細(xì)胞表型調(diào)節(jié)紊亂有助于哮喘的發(fā)病[31]。M2表型巨噬細(xì)胞在哮喘中起到了修復(fù)組織和恢復(fù)肺組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。但是，過量的M2巨噬細(xì)胞會促進(jìn)細(xì)胞的募集和黏液的分泌，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，使哮喘進(jìn)一步惡化[32]。M1巨噬細(xì)胞也在哮喘的發(fā)展中發(fā)揮作用，嚴(yán)重哮喘患者，特別是在對糖皮質(zhì)激素治療有抵抗的患者體內(nèi)，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為M1表型，產(chǎn)生大量TNF-α、IL-1β、NO，加劇肺損傷和加速氣道重塑[33]。因此M1和M2巨噬細(xì)胞均參與哮喘的發(fā)生。

4 小結(jié)

巨噬細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成成分，在不同疾病或同一疾病的不同狀態(tài)發(fā)揮不同的作用。在不同疾病狀態(tài)下，多種信號通路分子調(diào)控激活巨噬細(xì)胞極化為不同的表型，后者可分泌促炎抗炎介質(zhì)，促進(jìn)組織修復(fù)，調(diào)節(jié)許多炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展和停止過程中的免疫應(yīng)答[34]。因此，通過靶向影響巨噬細(xì)胞極化的局部微環(huán)境及胞內(nèi)極化相關(guān)的信號通路分子，調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，作為炎性疾病治療的靶點(diǎn)，將為制定以巨噬細(xì)胞為中心的治療策略提供新的思路。

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網(wǎng)址: 巨噬細(xì)胞極化與炎性疾病的研究進(jìn)展 http://www.u1s5d6.cn/newsview1730265.html