上周發(fā)布了哪些“結(jié)構(gòu)”文章？又取得了哪些科研進(jìn)展？

結(jié)構(gòu)速遞欄目以每周“結(jié)構(gòu)”相關(guān)領(lǐng)域刊文為主題，梳理一周結(jié)構(gòu)發(fā)文大事記，“結(jié)構(gòu)速遞”為您傳遞最新、最快、最權(quán)威的結(jié)構(gòu)資訊。

2023.8.14~2023.8.20CNS刊登文章

01、Nature

2023/8/16

“Direct observation of the conformational states of PIEZO1”

PIEZO通道能感知機(jī)械力并將其轉(zhuǎn)化為化學(xué)電信號，在多種生理環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。之前的實(shí)驗(yàn)表明，這些通道可能通過改變跨膜結(jié)構(gòu)域形成的槳葉來傳遞機(jī)械力，就像船槳劃水一樣。然而，我們對這些通道在其天然環(huán)境中的相互作用方式以及引發(fā)其激活的分子運(yùn)動了解甚少。

美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的Ardem Patapoutian團(tuán)隊(duì)采用納米尺度熒光成像技術(shù)，直接觀察了細(xì)胞內(nèi)單個PIEZO1分子槳葉的構(gòu)象動態(tài)變化。研究結(jié)果表明，這些槳葉在靜息狀態(tài)下因受到負(fù)責(zé)施加的彎曲應(yīng)力而顯著膨脹。有趣的是，這種膨脹程度在槳葉的長度范圍內(nèi)差異明顯，而槳葉遠(yuǎn)端的結(jié)合強(qiáng)度降低則解釋了其更高的柔韌性。通過使用化學(xué)和機(jī)械調(diào)節(jié)劑，研究團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了槳葉的膨脹與通道的激活之間的相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PIEZO1在其天然環(huán)境中是如何被激活的一部分機(jī)制。此外，這一納米尺度成像方法可能為理解其他膜蛋白的結(jié)構(gòu)變化提供了新的框架。

02、Science 

2023/8/17

1.“In silico protein interaction screening uncovers DONSON’s role in replication initiation”

CMG（Cdc45-MCM2-7-GINS）解旋酶組裝是真核生物進(jìn)行DNA復(fù)制的重要事件。在酵母細(xì)胞中，一個名為“預(yù)裝載復(fù)合物”（pre-LC）的多亞基結(jié)構(gòu)與GINS一同結(jié)合到染色質(zhì)上的MCM2-7蛋白上，從而形成CMG解旋酶。

來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院Johannes C. Walter和英國愛丁堡大學(xué)Andrew P. Jackson團(tuán)隊(duì)合作利用計(jì)算機(jī)對蛋白質(zhì)相互作用進(jìn)行了篩選，并在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)DONSON，這是一種在引發(fā)小頭畸形原始侏儒癥的后生動物蛋白質(zhì)，在脊椎動物的CMG解旋酶組裝過程中扮演著關(guān)鍵角色。這個發(fā)現(xiàn)啟用了AlphaFold技術(shù)來篩選蛋白質(zhì)之間的相互作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，DONSON能夠作為一個平臺將GINS、TOPBP1和DNA聚合酶ε等蛋白質(zhì)集合成為一種預(yù)裝載復(fù)合物。而DONSON則起到了將這個復(fù)合物與MCM2-7結(jié)合的作用，將GINS精準(zhǔn)地引導(dǎo)到CMG解旋酶的特定結(jié)合位點(diǎn)上。不僅如此，他們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來自患者的DONSON基因突變會影響CMG解旋酶的組裝，并在小鼠模型中重現(xiàn)了小頭畸形原始侏儒癥的特征。這一研究結(jié)果不僅深化了我們對真核生物DNA復(fù)制起始機(jī)制的理解，還強(qiáng)調(diào)了CMG解旋酶組裝缺陷與某些遺傳疾病的關(guān)聯(lián)性。更值得一提的是，這項(xiàng)研究展示了如何通過先進(jìn)的計(jì)算技術(shù)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，加速了對生物分子機(jī)制的深入挖掘，為科學(xué)研究提供了新的范例。

2023/8/17

2. “Design of stimulus-responsive two-state hinge proteins”

在自然界中，對環(huán)境刺激做出兩種構(gòu)象轉(zhuǎn)換反應(yīng)的蛋白質(zhì)，在結(jié)構(gòu)上以類似于晶體管控制計(jì)算設(shè)備信息流的方式來傳導(dǎo)生化信息。設(shè)計(jì)具有兩種不同但結(jié)構(gòu)完整的構(gòu)象的蛋白質(zhì)是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗枰茉斐鼍哂袃蓚€不同極小值的能量景觀。

來自美國華盛頓大學(xué)David Baker團(tuán)隊(duì)描述了“鉸鏈”蛋白的設(shè)計(jì)，這些蛋白在無配體存在時處于一種設(shè)計(jì)狀態(tài)，而在有配體存在時處于第二種設(shè)計(jì)狀態(tài)。X射線晶體學(xué)、電子顯微鏡、雙電子-電子自旋共振光譜以及結(jié)合測量表明，盡管兩種狀態(tài)在結(jié)構(gòu)上有顯著的差異，但這兩種狀態(tài)都具有原子級別的準(zhǔn)確性，并且構(gòu)象和結(jié)合的平衡狀態(tài)密切耦合。

2023/8/17

3.“Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS”

尋找小分子抑制劑需要在蛋白質(zhì)表面找到適合的結(jié)合口袋。如果蛋白質(zhì)缺乏這一特征，就很難用藥物來影響它，這時就需要創(chuàng)新性的治療方法。在癌癥中，KRAS是最常見的激活型癌基因，而突變的KRAS的活躍狀態(tài)則是一個難以攻克的目標(biāo)。

美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究所的Piro Lito團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)令人振奮的工作。他們設(shè)計(jì)了一種受天然產(chǎn)物啟發(fā)的小分子，通過改變環(huán)狀蛋白A（CYPA）的表面，創(chuàng)造出一個全新的結(jié)合界面，能與突變的KRASG12C（其中甘氨酸-12變成半胱氨酸）的活躍狀態(tài)相互作用，而且這種相互作用具有高度親和力和特異性。由此產(chǎn)生的CYPA：藥物：KRASG12C三重復(fù)合物可以破壞致癌信號，導(dǎo)致多種人類癌癥模型中腫瘤退縮。這種抑制策略不僅可以應(yīng)用于其他KRAS突變體，還能針對其他難以用藥物干預(yù)的癌癥驅(qū)動基因。目前，選擇性靶向活躍的KRASG12C或多個RAS突變體的三復(fù)合物抑制劑正在臨床試驗(yàn)中（NCT05462717和NCT05379985）。這項(xiàng)研究不僅深化了我們對癌癥治療的認(rèn)識，還突顯了創(chuàng)新策略在攻克難題中的重要作用，為開發(fā)更有效的抗癌藥物帶來了新的可能性。

2023/8/17

4. “MyoD-family inhibitor proteins act as auxiliary subunits of Piezo channels”

PIEZO通道是細(xì)胞對機(jī)械力的重要感應(yīng)器。盡管它們體積龐大、廣泛表達(dá)，并在越來越多的生理過程中發(fā)揮不可替代的作用，但很少有與Piezo通道結(jié)合的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)。

來自澳大利亞Victor Chang心臟研究所Charles Cox課題組與中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心張一小課題組合作發(fā)現(xiàn)MyoD家族抑制蛋白MDFIC和MDFI是Piezo1/2的結(jié)合蛋白，研究者通過結(jié)構(gòu)解析和功能研究，發(fā)現(xiàn)MDFIC通過C末端一段高度脂質(zhì)化修飾的兩親性α螺旋從側(cè)面插向Piezo的孔道模塊，并證實(shí)該α螺旋能夠引起外源和內(nèi)源Piezo1/2的慢失活過程。該研究鑒定了首個Piezo蛋白附屬亞基，解釋了在許多細(xì)胞類型中觀察到的內(nèi)源 Piezo 通道截然不同的門控特性，為Piezo通道功能機(jī)制的研究提供了全新的方向。

作者 | 譚佳鑫

審稿 | 肖媛

責(zé)編 | 囡囡

設(shè)計(jì)、排版 | 可洲

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