化療是癌癥治療的重要手段，但隨之而來(lái)的胃腸道毒性常常讓患者苦不堪言，其中化療誘導(dǎo)的腹瀉（CID）尤為常見(jiàn)。使用氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康（CPT-11）等氟嘧啶類藥物的患者，3-4級(jí)腹瀉發(fā)生率可達(dá)47%，不僅影響治療耐受性，還可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床多采用洛哌丁胺等藥物對(duì)癥處理，但存在劑量限制和副作用風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)發(fā)病機(jī)制的干預(yù)研究不足。

近期發(fā)表在BMC Med上的一項(xiàng)研究Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis深入探討了腸道菌群與CID的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)熱滅活脆弱擬桿菌（hk-B.f）或成為改善CID的新策略。

研究首先對(duì)30例胃腸道腫瘤患者化療前后的糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)化療后腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，β多樣性下降，其中脆弱擬桿菌（B.f）的豐度明顯減少。更重要的是，基線時(shí)B.f的相對(duì)豐度與CID嚴(yán)重程度呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)（r?=????0.93, p?=?3.1e???12），提示B.f可能在預(yù)防CID中發(fā)揮保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)干預(yù)研究提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖 1：化療前后患者糞便菌群的細(xì)菌多樣性及脆弱擬桿菌與腹瀉的相關(guān)性

基于臨床觀察，研究團(tuán)隊(duì)在5-FU或CPT-11誘導(dǎo)的小鼠CID模型中，比較了活的B.f、hk-B.f及三聯(lián)益生菌（PB3）的療效。結(jié)果顯示，hk-B.f在緩解腹瀉嚴(yán)重程度、減輕體重下降、改善腸道通透性等方面表現(xiàn)最優(yōu)，甚至優(yōu)于臨床推薦的一線藥物洛哌丁胺。高劑量hk-B.f能顯著降低腹瀉評(píng)分和糞便含水量，且在5-FU和CPT-11模型中均有效，而洛哌丁胺在部分模型中未能改善癥狀。

圖 2：益生菌對(duì)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的小鼠化療性腹瀉模型的影響

圖 3：高劑量熱滅活脆弱擬桿菌可改善回腸線粒體損傷

機(jī)制研究揭示，hk-B.f通過(guò)調(diào)控線粒體凋亡通路發(fā)揮作用。5-FU會(huì)導(dǎo)致小鼠回腸線粒體結(jié)構(gòu)損傷、ATP生成減少，同時(shí)增加腸道上皮細(xì)胞凋亡，尤其是隱窩部位的增殖細(xì)胞。hk-B.f可上調(diào)抗凋亡蛋白BCL2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白BAX，從而恢復(fù)BCL2/BAX平衡，抑制caspase-3激活，減少上皮細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)中，hk-B.f能逆轉(zhuǎn)5-FU對(duì)IEC-6細(xì)胞和小腸類器官的損傷，維持上皮屏障功能，而沉默BCL2或抑制caspase-3則會(huì)消除其抗凋亡作用，進(jìn)一步證實(shí)了這一通路的關(guān)鍵作用。

圖 4：不同干預(yù)對(duì)線粒體凋亡通路的影響

為何hk-B.f比活B.f效果更優(yōu)？研究發(fā)現(xiàn)，活B.f分泌的琥珀酸（SA）會(huì)加劇CID癥狀，而熱滅活可保留其莢膜多糖（如TP2），同時(shí)去除有害代謝物。TP2能改善小鼠體重、腹瀉程度及腸道通透性，而SA則會(huì)削弱這些保護(hù)作用，這解釋了兩者療效差異的原因。此外，熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，hk-B.f僅短暫停留于胃腸道（主要在上消化道），不會(huì)在腸外器官定植，安全性較高，尤其適合免疫功能低下的化療患者。

圖 5：脆弱擬桿菌代謝物和細(xì)胞成分TP2對(duì)化療性腹瀉模型的影響

綜上，這項(xiàng)研究首次通過(guò)宏基因組測(cè)序明確了B.f豐度降低與CID的密切關(guān)聯(lián)，并證實(shí)hk-B.f可通過(guò)調(diào)控線粒體凋亡通路減輕化療誘導(dǎo)的腸道上皮損傷。與現(xiàn)有治療相比，hk-B.f不僅療效更優(yōu)，還能規(guī)避活益生菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，為CID的防治提供了新思路。未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在人類患者中的安全性和有效性，有望為改善化療患者生活質(zhì)量開(kāi)辟新途徑。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Yan X, Lin X, Wu J, et al. Mitigation of chemotherapy-induced gut dysbiosis and diarrhea by supplementation with heat-killed Bacteroides fragilis. BMC Med. 2025;23(1):408. Published 2025 Jul 7. doi:10.1186/s12916-025-04233-5

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