腸道微生物除了在腫瘤發(fā)生過(guò)程有重要作用，在抗癌治療過(guò)程中也有著不可忽視的價(jià)值。

現(xiàn)有的癌癥療法很多，化療、放療等方式雖然有效，但副作用較多；免疫療法有其局限性，有效率低且針對(duì)癌癥類(lèi)型有限。研究表明，腸道微生物群的調(diào)節(jié)不僅有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，還可以改善治療的耐受性和減輕不良反應(yīng)。

例如，研究發(fā)現(xiàn)化療中伊立替康的毒性取決于腸道微生物群的組成；

毛螺菌科、腸球菌科通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸減輕放療毒性；

在晚期黑色素瘤患者中，雙歧桿菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科等關(guān)鍵細(xì)菌與抗PD1治療后的良好結(jié)果有關(guān)。

因此，如何通過(guò)將腸道微生物群結(jié)合現(xiàn)有的癌癥治療方式，更好地促進(jìn)腫瘤患者的康復(fù)和療效，值得深入挖掘和探討。

本文我們就來(lái)詳細(xì)了解一下，微生物群與各類(lèi)癌癥療法，最主要是免疫療法及其與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。根據(jù)患者微生物群組成訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)能力。

糞菌移植或飲食、益生元等干預(yù)可在臨床上用于提高癌癥患者免疫治療的成功率，這里討論了基于微生物群的癌癥治療的新策略。

理解腸道微生物群與腫瘤治療之間的相互關(guān)系，可以為創(chuàng)新的治療方法提供有力的支持，并為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)新的突破。

01

微生物群與各類(lèi)癌癥療法

化 療

化療是指使用藥物來(lái)殺死或控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些藥物可以通過(guò)靜脈注射、口服或局部應(yīng)用的方式給予患者。

缺點(diǎn)

由于化療中使用的藥物可能對(duì)癌癥沒(méi)有特異性，無(wú)法區(qū)分細(xì)胞好的壞的，會(huì)影響身體的其他健康組織，引起副作用，比如脫發(fā)、口腔潰瘍、惡心、精疲力竭等。

腸道菌群影響化療藥代動(dòng)力學(xué)、療效和毒性

一個(gè)代表性的例子是：伊立替康的毒性取決于腸道微生物群的組成。

注：伊立替康用于治療結(jié)直腸癌的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑。

肝臟中：

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶將活性形式的伊立替康 SN-38 解毒成無(wú)活性的 SN-38-G。

腸道中：

許多表達(dá) β-葡萄糖醛酸酶的細(xì)菌將 SN-38-G 轉(zhuǎn)化回 SN-38，從而引發(fā)腹瀉。

這種毒性可以通過(guò)廣譜抗生素或 β-葡萄糖醛酸酶抑制劑來(lái)預(yù)防。

腸道菌群可優(yōu)化腫瘤治療、增強(qiáng)免疫抗癌效果

腸道微生物群可以通過(guò)提供有利于藥物對(duì)癌癥細(xì)胞毒性作用的腫瘤微環(huán)境，并在藥物誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡后維持抗癌適應(yīng)性免疫，從而調(diào)節(jié)化療效果。

奧沙利鉑、順鉑

無(wú)菌或抗生素處理的小鼠中，鉑基化合物奧沙利鉑和順鉑顯示出降低抗腫瘤功效。這些藥物仍然可以在微生物群耗盡的小鼠的腫瘤中形成鉑-DNA加合物，但沒(méi)有觀察到DNA損傷。腸道微生物群通過(guò)NOX2（NADPH氧化酶2）啟動(dòng)腫瘤中的髓細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），這是鉑治療誘導(dǎo)的DNA損傷所需的。

腸道微生物發(fā)酵的膳食纖維產(chǎn)物——丁酸鹽，可以通過(guò) IL-12 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié) TME 中 CD8+ T 細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)奧沙利鉑的抗癌作用。

烷化劑環(huán)磷酰胺（CTX）

同樣，烷化劑環(huán)磷酰胺療效也取決于腸道菌群。

注：烷化劑環(huán)磷酰胺既是一種化療劑，也是一種免疫抑制劑。

CTX減少了小腸中厚壁菌門(mén)和螺旋體門(mén)，同時(shí)增加了其他細(xì)菌類(lèi)群的豐度，其中一些細(xì)菌轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)。CTX誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡，這依賴(lài)于微生物群調(diào)節(jié)的致病性輔助T細(xì)胞17（TH17）和記憶性TH1細(xì)胞。

CTX治療后， Enterococcus hirae移位至淋巴結(jié)和Barnesiella intestinihominis在結(jié)腸中的積聚促進(jìn)了癌癥免疫。

此外，接受化療免疫治療的癌癥或卵巢癌患者的存活率與E. hirae和B. intestinihominis特異性TH1反應(yīng)相關(guān)。

吉西他濱

吉西他濱是胰腺導(dǎo)管腺癌常用的化療藥物。腸道微生物參與化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，吉西他濱治療胰腺導(dǎo)管腺癌的療效可能受到腸道微生物的影響。

γ-變形菌能夠代謝吉西他濱并將其轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的2′，2′-二氟脫氧尿嘧啶。因此，未來(lái)有可能通過(guò)將抗γ-變形菌的抗生素與化療相結(jié)合來(lái)提高吉西他濱的抗癌效果。

除了負(fù)面影響外，腸道微生物代謝產(chǎn)物丁酸鹽，還可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)吉西他濱對(duì)抗癌癥細(xì)胞的功效。

除了腸道微生物群，腫瘤內(nèi)細(xì)菌促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并干擾化療效果，這表明：

腫瘤內(nèi)微生物群可能是癌癥治療的靶向菌

腫瘤內(nèi)微生物群已顯示在人類(lèi)乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中。腫瘤微生物群可能在腫瘤發(fā)生、腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。

腫瘤相關(guān)γ-變形菌表達(dá)細(xì)菌胞苷脫氨酶，該脫氨酶使細(xì)胞毒性藥物吉西他濱失活；使用抗生素環(huán)丙沙星可以清除細(xì)菌，恢復(fù)對(duì)吉西他濱的敏感性。然而，吉西他濱治療也通過(guò)增加變形桿菌的豐度來(lái)改變腸道微生物群。

↓↓↓

因此，抗生素治療是否通過(guò)對(duì)腫瘤相關(guān)的γ-變形菌或其他與腸道或腫瘤相關(guān)的微生物成分的特異性影響來(lái)影響腫瘤生長(zhǎng)，目前沒(méi)有確切的證據(jù)。

小鼠乳腺癌模型：

通過(guò)循環(huán)腫瘤細(xì)胞攜帶的腫瘤內(nèi)細(xì)菌，重組了細(xì)胞骨架，促進(jìn)了宿主細(xì)胞的存活。通過(guò)腫瘤微生物群落中分離的菌株直接注入腫瘤，增強(qiáng)了轉(zhuǎn)移形成。

在原發(fā)性人類(lèi)結(jié)腸癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中檢測(cè)到：

——梭桿菌門(mén)（Fusobacteria）

使用甲硝唑抗生素治療可以消除梭桿菌，并減小腫瘤生長(zhǎng)速度。

肝癌和肝硬化患者：

肝臟中Stenotrophomonas maltophilia豐度的增加誘導(dǎo)了肝星狀細(xì)胞的細(xì)胞衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），從而促進(jìn)了肝癌發(fā)生。

↓↓↓

這些數(shù)據(jù)表明，抗生素有可能靶向腫瘤微生物群，但抗生素治療的全身效應(yīng)與腫瘤局部效應(yīng)可能是拮抗的，特別是考慮到抗生素對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的有害影響。

細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌可能逃避RAB11介導(dǎo)的吞噬作用，并寄居于穩(wěn)定的含有細(xì)菌的液泡中，使其對(duì)抗生素?zé)o效。

↓↓↓

因此，使用細(xì)胞穿透肽和核酸可能會(huì)最大限度地增強(qiáng)抗生素對(duì)腫瘤相關(guān)細(xì)菌的效力。

腸道微生物群調(diào)節(jié)癌癥治療，可以有針對(duì)性地提高治療效果并預(yù)防不良反應(yīng)

doi: 10.1038/s41568-022-00513-x

放射治療

放射治療在于縮小或破壞腫瘤，但過(guò)程不同。

輻射是一種高能不可見(jiàn)光波，可以針對(duì)癌細(xì)胞破壞其遺傳物質(zhì)，最終殺死它們。輻射波會(huì)損害癌細(xì)胞，癌細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間的推移而死亡并被身體清除，從而導(dǎo)致腫瘤縮小。

與化療不同，放療通常是一種局部治療，也就是說(shuō)一般不會(huì)傳播到全身。

缺點(diǎn)

如果附近的健康組織在治療過(guò)程中受損，局部放射可能會(huì)產(chǎn)生副作用，比如惡心、口腔潰瘍、喉嚨問(wèn)題導(dǎo)致進(jìn)食困難、皮膚干燥、精疲力竭等。

不同癌癥類(lèi)型在毒性和敏感性方面存在差異，這是影響電離放射治療安全性和有效性的主要障礙。

腸道微生物群的細(xì)菌和真菌成分都可能導(dǎo)致患者間的異質(zhì)性

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有選擇性的抗生素萬(wàn)古霉素通過(guò)消耗產(chǎn)短鏈脂肪酸的腸道細(xì)菌，提高RTX的有效性，并增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞抗原呈遞和癌癥免疫。

向萬(wàn)古霉素處理的小鼠施用丁酸鹽，部分通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞功能，包括它們產(chǎn)生IL-12的能力，消除了這種作用。

使用廣譜抗生素治療腸道微生物群會(huì)導(dǎo)致酵母菌類(lèi)真菌腸道擴(kuò)張，通過(guò)β-葡聚糖受體Dectin 1的信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤免疫，從而降低RTX有效性。使用抗真菌藥物治療可提高未經(jīng)治療小鼠的RTX有效性，尤其在抗生素治療的對(duì)RTX反應(yīng)較差的小鼠中。

在乳腺癌患者中，腫瘤內(nèi)髓細(xì)胞中Dectin1的表達(dá)與生存率呈負(fù)相關(guān)，這一觀察結(jié)果表明真菌免疫抑制作用可能與臨床相關(guān)。

短鏈脂肪酸在癌癥治療中的復(fù)雜功能：對(duì)抗毒性 與 免疫調(diào)節(jié)

傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠比無(wú)菌小鼠更容易受到全身照射(TBI)毒性的影響，因?yàn)?strong>微生物群抑制ANGPTL4的表達(dá)。

注：ANGPTL4，血管生成素樣4，也稱(chēng)為FIAF，是一種支持組織修復(fù)的脂蛋白脂肪酶抑制劑。

然而，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌通過(guò)誘導(dǎo)ANGPTL4，來(lái)保護(hù)接受RTX治療的患者免受結(jié)腸炎和粘膜炎的侵襲。

毛螺菌科、腸球菌科→產(chǎn)丙酸→減輕毒性

在全身照射存活的小鼠中，產(chǎn)生色氨酸代謝產(chǎn)物和短鏈脂肪酸（特別是丙酸鹽）的細(xì)菌，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)大量存在，并且可以將對(duì)TBI毒性的耐藥性轉(zhuǎn)移到其他小鼠。

在進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）預(yù)處理過(guò)程中，觀察到患有白血病的患者的糞便樣本中存在著毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)。這些患者在接受全身放療治療（TBI）時(shí)出現(xiàn)的腸道毒性較輕。

這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌，可以預(yù)防TBI毒性。

總體而言，幾項(xiàng)研究表明，不同的短鏈脂肪酸可能對(duì)癌癥免疫和治療毒性產(chǎn)生復(fù)雜影響，包括粘膜保護(hù)作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的誘導(dǎo)介導(dǎo)，以及通過(guò)Treg細(xì)胞誘導(dǎo)和抑制樹(shù)突狀細(xì)胞功能介導(dǎo)的對(duì)立的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

因此，短鏈脂肪酸在放療和其他癌癥治療中的功能似乎很復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究。

免疫療法

最新的癌癥療法利用宿主免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥。免疫細(xì)胞通過(guò)識(shí)別和消滅癌細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生。

CTLA-4充當(dāng)淋巴結(jié)中 T 細(xì)胞激活的“關(guān)閉”開(kāi)關(guān)，而 PD-L1/PD-1降低腫瘤部位的晚期免疫反應(yīng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI) 是一種單克隆阻斷抗體，可以釋放免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”，使免疫細(xì)胞能夠更有效地識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

這種方法給一些難治癌癥患者帶來(lái)了顯著的持久緩解，如晚期和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等。目前用于超過(guò)25種不同的腫瘤類(lèi)型。

缺點(diǎn)

免疫治療（ICI）每年每個(gè)患者的費(fèi)用超過(guò)10萬(wàn)元，成功率僅為20％-40%，同時(shí)許多患者會(huì)出現(xiàn)與免疫相關(guān)的不良事件。

因此，迅速發(fā)展的需求突顯了將免疫療法的有效性擴(kuò)展到所有癌癥患者的必要性。

微生物群維持對(duì)病原體的抵抗力和疾病耐受性，防止對(duì)無(wú)害抗原的過(guò)度炎癥反應(yīng)。

飲食、生活方式、抗生素和其他藥物使用的變化可能會(huì)改變這種健康保護(hù)生態(tài)平衡。與對(duì)急性感染的抗原特異性耐藥性不同，腫瘤通過(guò)劫持疾病耐受機(jī)制抑制癌癥免疫。因此，腸道微生物群的改變，可能會(huì)影響患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)和免疫相關(guān)不良事件（irAE）的程度。

過(guò)繼性T細(xì)胞療法(ACT)：

萬(wàn)古霉素增強(qiáng)ACT抗腫瘤，其他抗生素降低抗腫瘤

萬(wàn)古霉素的治療增加了腸道中變形桿菌門(mén)的豐度，但耗盡了厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的大多數(shù)物種，增強(qiáng)了ACT在小鼠中的抗腫瘤作用。

而其他抗生素，特別是新霉素和甲硝唑，分別消耗革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌，降低了ACT的抗腫瘤作用。

萬(wàn)古霉素修飾的微生物群誘導(dǎo)產(chǎn)生刺激T細(xì)胞的IL-12，維持過(guò)繼轉(zhuǎn)移的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

Toll樣受體激動(dòng)劑：CpG-ODN、ICB療法

革蘭氏陰性菌與誘導(dǎo)壞死的CpG-ODN的有利先天反應(yīng)，以及維持適應(yīng)性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌免疫的腫瘤微環(huán)境的重定向有關(guān)。

ICB 療法增強(qiáng)的適應(yīng)性免疫（如后面所討論的）與幾種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的存在相關(guān)，包括：

Ruminococcaceae

Lachnospiraceae

Bifidobacteriaceae

在這種情況下，革蘭氏陰性菌與免疫抑制性局部和全身炎癥狀態(tài)有關(guān)。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT03618641)中，證明了 CpG-ODN和ICB組合的功效，抗PD1治療下，初始CpG-ODN誘導(dǎo)的壞死和維持無(wú)復(fù)發(fā)生存，與革蘭氏陰性細(xì)菌（變形菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和革蘭氏陰性Oscillospiraceae）的糞便豐度相關(guān)。

免疫檢查點(diǎn)阻斷

一般來(lái)說(shuō)，只有20-40%的患者對(duì)ICB有反應(yīng)，因此需要確定響應(yīng)標(biāo)志物并開(kāi)發(fā)克服耐藥性的治療方法。

而腸道微生物群已成為預(yù)測(cè)ICB響應(yīng)的腫瘤外部生物標(biāo)志物。

CTLA4

? 無(wú)菌小鼠對(duì)抗CTLA4治療反應(yīng)不佳。

? 向微生物群耗盡的小鼠注射多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)或脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤中的DC成熟和引流淋巴結(jié)中的TH1反應(yīng)，恢復(fù)抗CTLA4反應(yīng)。

PDL1

相反，小鼠對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抵抗力和對(duì)抗PDL1的反應(yīng)性與幾種雙歧桿菌的糞便豐度有關(guān)。

在晚期黑色素瘤患者中，放線菌門(mén)（雙歧桿菌科和Coriobacteriaceae）和厚壁菌門(mén)（瘤胃球菌科和毛螺菌科）的關(guān)鍵細(xì)菌種類(lèi)的糞便豐度與抗PD1治療后的良好結(jié)果有關(guān)。

在肺癌、腎細(xì)胞癌或肝細(xì)胞癌患者中，粘蛋白降解的Akkermansia muciniphila在抗PD1治療中發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，在一些接受抗生素治療的患者中，糞便中A. muciniphila的高豐度與抗PD1治療的耐藥性有關(guān)，這可能表明AKK菌在抗PD1療法反應(yīng)中具有雙峰效應(yīng)。

在抗PD1治療無(wú)反應(yīng)的患者糞便中，溶血性葡萄球菌和Corynebacterium aurimucosum的更高，在有反應(yīng)的腎癌和肺癌患者中，E. hirae菌的糞便頻率更高。

研究中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌種類(lèi)的一致性有限，可能是由于ICB介導(dǎo)的免疫機(jī)制的變化。

TIM3

抗生素治療對(duì)抗TIM3癌癥治療的損害，也表明了腸道微生物群在維持這種類(lèi)型的ICB的療效中的作用。

腸道菌群、血液相關(guān)菌群和腫瘤相關(guān)菌群的組成不同，對(duì)不同類(lèi)型的癌癥具有特異性，導(dǎo)致不同的細(xì)菌種類(lèi)對(duì)免疫治療的反應(yīng)產(chǎn)生影響。

對(duì)相同類(lèi)型腫瘤和相同ICB治療的患者隊(duì)列的研究，即使仍然受到隊(duì)列內(nèi)微生物群異質(zhì)性的影響，也報(bào)告了更一致的結(jié)果。

事實(shí)上，復(fù)雜微生物群落中的未知變異阻礙了穩(wěn)健的特征識(shí)別。未來(lái)的研究依賴(lài)于細(xì)菌亞種和菌株的新特征，并分析單個(gè)細(xì)菌基因或途徑的關(guān)聯(lián)，將更好地識(shí)別特定細(xì)菌與治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)及其作用機(jī)制。

腸道菌群對(duì)抗PD1免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)的調(diào)節(jié)

doi: 10.1038/s41568-022-00513-x

在大多數(shù)接受抗PD1治療的癌癥患者的研究和薈萃分析中，與有利或不利治療反應(yīng)普遍相關(guān)的細(xì)菌已得到一致定義。

在對(duì)抗PD1治療有反應(yīng)的患者中觀察到一種健康、無(wú)炎癥的腸粘膜，其特征是編碼抗炎載脂蛋白和跨膜粘蛋白的轉(zhuǎn)錄物。在這些患者的血液中，參與T細(xì)胞和B細(xì)胞募集的細(xì)胞因子和趨化因子升高，這對(duì)抗腫瘤免疫很重要。左上角列出了與抗PD1治療的有利反應(yīng)相關(guān)的確定細(xì)菌種類(lèi)及其在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫中的作用機(jī)制。

在對(duì)抗PD1治療沒(méi)有反應(yīng)的患者中，觀察到腸粘膜發(fā)炎和炎癥細(xì)胞脫落，而在他們的血液中，通常存在全身炎癥的生物標(biāo)志物。所列的腸道革蘭氏陰性菌群與抗PD1治療的不良反應(yīng)以及局部和全身炎癥的生物標(biāo)志物有關(guān)，可能反映了免疫抑制腫瘤微環(huán)境。

早期臨床反應(yīng)取決于腫瘤內(nèi)在因素或宿主因素；而腸道菌群的調(diào)節(jié)作用在治療開(kāi)始約1年后更具影響力

一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤患者的抗PD1治療研究報(bào)告稱(chēng)，較高的腸道微生物群α多樣性與良好反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。但沒(méi)有更多研究證實(shí)，α多樣性用于區(qū)分健康個(gè)體和癌癥患者，它不能預(yù)測(cè)對(duì)免疫療法的反應(yīng)性。

對(duì)已發(fā)表的接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊(duì)列的數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析顯示，不僅在單個(gè)物種水平上，而且在更大的分類(lèi)分支中，識(shí)別出的細(xì)菌之間存在共性。

大多數(shù)研究認(rèn)為有利的微生物群特征，包括放線菌門(mén)的多個(gè)成員，以及在厚壁菌門(mén)中，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae科。

而一個(gè)不利的特征包括擬桿菌門(mén)和變形菌門(mén)。

對(duì)黑色素瘤患者的免疫治療反應(yīng)進(jìn)行的兩項(xiàng)薈萃分析使用了大隊(duì)列，研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的基線組成在3個(gè)月時(shí)進(jìn)行放射學(xué)評(píng)估時(shí)，區(qū)分有反應(yīng)的患者和沒(méi)有反應(yīng)的患者的能力有限，但它可以更好地區(qū)分在治療開(kāi)始后約1年有進(jìn)展或沒(méi)有進(jìn)展的患者。此外，長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存期患者在開(kāi)始抗PD1治療后數(shù)年保持良好的微生物群。

為什么沒(méi)有在隊(duì)列中一致地識(shí)別出某些菌作為生物標(biāo)志物？

一項(xiàng)研究的樣本來(lái)自三個(gè)歐洲國(guó)家和一些公開(kāi)的數(shù)據(jù)集，并包括用抗CTLA4、抗PD1或兩者聯(lián)合治療的黑色素瘤患者。這里涉及到，地理和治療類(lèi)型的異質(zhì)性。

即使同卵雙胞胎，每個(gè)個(gè)體的腸道微生物組都是獨(dú)特的，并且這種獨(dú)特性的很大一部分是在單個(gè)菌株水平上編碼的。需要分析方法更深入探索這種個(gè)體特異性的微生物多樣性。

不同地理區(qū)域的腸道微生物類(lèi)型不同，因?yàn)槿祟?lèi)腸道微生物組受到種族和地理起源的影響。利用美國(guó)腸道項(xiàng)目的7000多個(gè)樣本，對(duì)微生物類(lèi)型進(jìn)行了地理測(cè)繪，揭示了美國(guó)各地理區(qū)域的分布不均。

接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊(duì)列中的微生物類(lèi)型代表性也不一樣，并反映了他們的地理環(huán)境。此外，對(duì)抗PD1治療有反應(yīng)的概率與腸道微生物類(lèi)型相關(guān)。

因此，通過(guò)微生物類(lèi)型視角分析腸道微生物群與免疫療法反應(yīng)之間的關(guān)系，為先前研究的不一致性提供了可能的解釋?zhuān)⒖勺鳛?strong>糾正地理和臨床中心特異性偏見(jiàn)的工具。

02

癌癥免疫治療的腸道微生物群調(diào)節(jié)機(jī)制

腸道菌群中的肽聚糖酶介導(dǎo)的抗癌

一些腸球菌在小鼠中維持ICB作用的能力是由一簇肽聚糖水解酶介導(dǎo)的，包括分泌抗原a(SagA)，它產(chǎn)生NOD2激活的胞壁肽(muropeptides)，增強(qiáng)抗PDL1誘導(dǎo)的腫瘤免疫。

當(dāng)給予小鼠時(shí)，SagA轉(zhuǎn)染的乳酸乳球菌抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高抗PD1反應(yīng)性。某些與小鼠抗PD1和奧沙利鉑癌癥治療協(xié)同作用的雙歧雙歧桿菌菌株富集了肽聚糖合成基因，通過(guò)TLR2刺激癌癥免疫。

腸道菌群調(diào)控干擾素

腸道菌群維持I型干擾素表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤免疫

在微生物群耗盡的小鼠中，腫瘤內(nèi)先天免疫細(xì)胞中的干擾素信號(hào)減弱，改變巨噬細(xì)胞極化、樹(shù)突狀細(xì)胞分化和DC-自然殺傷（NK）細(xì)胞串?dāng)_，并使腫瘤微環(huán)境從抗腫瘤變?yōu)榇倌[瘤。

腸道微生物通過(guò)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，通過(guò)一系列的受體和信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

注：一些列受體如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin 1、干擾素基因刺激因子（STING）、DDX41、RIG-I等。

微生物群誘導(dǎo)的細(xì)胞和基因表達(dá)特征激活了小鼠的STING-干擾素途徑，并與黑色素瘤患者的良好ICB反應(yīng)有關(guān)。

某些共生菌如AKK菌、雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌，通過(guò)激活干擾素途徑來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)免疫治療的效果。

干擾素的作用也與腫瘤類(lèi)型和治療階段有關(guān)

I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)并不總是與抑制腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。肝臟中持續(xù)的I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，分別通過(guò)誘導(dǎo)一氧化氮或改變尿素循環(huán)，誘導(dǎo)對(duì)抗PD1治療的耐藥性或抑制抗病毒T細(xì)胞反應(yīng)。

不同刺激產(chǎn)生的干擾素還會(huì)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和免疫反應(yīng)產(chǎn)生不同的影響。在腫瘤治療中，詳細(xì)了解干擾素在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)不同細(xì)胞的作用，以及如何影響腫瘤環(huán)境和免疫治療效果，還需深入研究。

腸道促炎：預(yù)測(cè)ICB療效不佳

系統(tǒng)性炎癥的許多外周血生物標(biāo)志物，如高中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-8和血清淀粉樣蛋白a（SAA）水平升高，是對(duì)ICB反應(yīng)不佳的預(yù)測(cè)因素。

黑色素瘤患者糞便微生物群中，高NLR與革蘭氏陰性擬桿菌門(mén)的豐度增加有關(guān)。人類(lèi)糞便轉(zhuǎn)錄組分析顯示，對(duì)抗PD1治療沒(méi)有反應(yīng)的患者腸道中存在促炎特征，主要由脫落的中性粒細(xì)胞和其他髓細(xì)胞引起，這與LPS和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如TNF、IL-1和IL-8。

革蘭氏陰性菌：阻礙ICB反應(yīng)

總體而言，這些數(shù)據(jù)表明，腸道微生物群中的革蘭氏陰性菌可能通過(guò)LPS產(chǎn)生和TLR4信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)免疫抑制性局部腸道和全身炎癥，從而阻礙ICB反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的小鼠膽汁淤積誘導(dǎo)革蘭氏陰性菌從腸道轉(zhuǎn)移到肝臟，導(dǎo)致TLR4依賴(lài)性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生CXCL1，募集免疫抑制性中性粒細(xì)胞，抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致膽管癌生長(zhǎng)增強(qiáng)。此外，革蘭氏陰性菌Fusobacterium nucleanum與原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癌癥的關(guān)聯(lián)，通過(guò)吸引髓細(xì)胞而具有免疫抑制性。

自身抗原和微生物異種抗原之間交叉反應(yīng)

自身抗原和微生物異種抗原之間的交叉反應(yīng)在自身免疫性疾病中很常見(jiàn)，可能與癌癥免疫有關(guān)。身體不僅對(duì)病原體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，而且對(duì)共生微生物產(chǎn)生免疫反應(yīng)。盡管這種反應(yīng)得到了很好的控制，但失調(diào)可能會(huì)引發(fā)免疫病理，并可能在接受ICB治療的患者中被重新激活，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，并可能與腫瘤新抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。

ICB治療的患者中鑒定的一些腫瘤新抗原，可能與微生物抗原具有交叉反應(yīng)

在抗CTLA4處理的小鼠中，通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移B.thetaiotaomin特異性或B.fragilis特異性T細(xì)胞導(dǎo)致其活化，進(jìn)而抑制MCA-205肉瘤腫瘤生長(zhǎng)，支持腫瘤和微生物抗原之間分子模擬的觀點(diǎn)。

小鼠細(xì)菌共生體E.hirae與對(duì)環(huán)磷酰胺和ICB的有利反應(yīng)相關(guān)的，E.hirae攜帶表達(dá)肽的原噬菌體，針對(duì)該肽引發(fā)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類(lèi)反應(yīng)，并與癌癥細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的非突變蛋白酶體組分中的表位交叉反應(yīng)。

在人類(lèi)中，相同的原噬菌體在腸球菌屬中表達(dá)。除毛滴蟲(chóng)外，其MHC限制性表位與甘油-3-磷酸脫氫酶1-樣蛋白（GPD1L）中的表位發(fā)生交叉反應(yīng)，后者也在腫瘤中過(guò)表達(dá)。

在人類(lèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移中，表達(dá)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）I類(lèi)和II類(lèi)限制性肽的細(xì)菌物種存在于造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中。當(dāng)對(duì)表達(dá)腫瘤匹配HLA等位基因的EB病毒轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞進(jìn)行脈沖時(shí)，其中一些肽能夠特異性激活腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

因此可以推測(cè)，在患者中，這些肽通過(guò)傳統(tǒng)抗原呈遞細(xì)胞或黑色素瘤細(xì)胞的呈遞，引發(fā)了可能影響抗癌免疫的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

03

微生物群代謝產(chǎn)物

有望成為預(yù)測(cè)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物

 短鏈脂肪酸

前面第二章節(jié)有提到短鏈脂肪酸與放療，這里我們主要看短鏈脂肪酸對(duì)接受 ICI 的癌癥患者的預(yù)測(cè)作用。

在日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，52名接受抗PD-1抗體治療的實(shí)體瘤患者的糞便短鏈脂肪酸與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。高濃度的糞便乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽以及血清異戊酸鹽與PFS的延長(zhǎng)有關(guān)。

相比之下，另有研究發(fā)現(xiàn)，高血清丁酸鹽和丙酸鹽水平與黑色素瘤患者對(duì)抗CTLA4抗體的耐藥性和Treg細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)。

鑒于臨床前腫瘤模型也揭示了短鏈脂肪酸對(duì)抗CTLA4抗體或放射治療的療效的負(fù)面影響，在利用血液或糞便中的任何短鏈脂肪酸作為ICI療效的生物標(biāo)志物之前，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證不同地理位置的大型隊(duì)列中短鏈脂肪酸的預(yù)測(cè)價(jià)值。

肌 苷

不同的細(xì)菌種類(lèi)，包括假長(zhǎng)雙歧桿菌、約氏乳桿菌和粘球菌，產(chǎn)生肌苷及其代謝產(chǎn)物次黃嘌呤。這些分子結(jié)合腺苷受體A2a（A2aR），激活抗腫瘤T細(xì)胞并提高小鼠的ICB效率，特別是抗CTLA4療法。

肌苷增強(qiáng)抗PD1治療效果

除了A2aR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化外，肌苷是葡萄糖限制下CD8+T細(xì)胞的替代碳源，并增強(qiáng)了對(duì)不能利用肌苷作為能量來(lái)源的腫瘤的抗PD1治療功效。表明肌苷活性增強(qiáng)了ICB療效，并且像腺苷一樣激活了A2aR，在臨床癌癥治療的試驗(yàn)中，A2aR是一個(gè)免疫抑制的檢查點(diǎn)，增強(qiáng)ICB效果。

肌苷也可能抑制自身免疫

羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可以預(yù)防ICB誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，但不會(huì)影響ICB在小鼠中的抗腫瘤功效，它通過(guò)增強(qiáng)作用于A2aR110的肌苷的產(chǎn)生，來(lái)抑制Treg細(xì)胞缺陷的Scurfy小鼠的自身免疫。

這些高度矛盾的結(jié)果可能可以通過(guò)肌苷對(duì)T細(xì)胞的直接刺激效應(yīng)與上下文相關(guān)的事實(shí)來(lái)加以解釋?zhuān)辉跓o(wú)菌動(dòng)物中或在沒(méi)有共生細(xì)菌提供的促炎啟動(dòng)的體外，肌苷需要在這些實(shí)驗(yàn)條件下分別由CpG-ODN或IFNγ提供的炎癥刺激。由于缺乏這種炎癥刺激，肌苷確實(shí)會(huì)抑制T細(xì)胞。

因此，在癌癥免疫療法中靶向肌苷依賴(lài)性途徑需要更好地理解肌苷的這些對(duì)比效應(yīng)，同時(shí)考慮到腺苷和肌苷通過(guò)A2aR的信號(hào)可能不相同，并且肌苷通過(guò)A2aR或A3R影響不同的全身炎癥模型。

色氨酸

兩項(xiàng)研究調(diào)查了接受ICIs的晚期癌癥患者的犬尿氨酸與色氨酸（Kyn與Trp）比率的臨床意義。

Kyn/Trp比率高，與總生存期縮短有關(guān)

第一項(xiàng)研究中，早期疾病進(jìn)展患者（3個(gè)月內(nèi)）的Kyn/Trp比率顯著高于有反應(yīng)者（P?=?0.017）。

第二項(xiàng)研究中，在接受nivolumab治療的黑色素瘤和腎細(xì)胞癌患者中，開(kāi)始治療4-6周后Kyn與Trp比率的增加（>50%）與中位總生存期的縮短密切相關(guān)（P?≤?0.026）。

有爭(zhēng)議的發(fā)現(xiàn)

鑒于代謝適應(yīng)在癌癥免疫療法中的重要性，以及在黑素瘤患者中選擇性IDO1抑制劑與ICI聯(lián)合治療的療效不佳（在ECHO-301/KEYNOTE-252第三期試驗(yàn)中），這些發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)未來(lái)試驗(yàn)中基于血清腎上腺素/色氨酸比率監(jiān)測(cè)而進(jìn)行患者分層的必要性提出了質(zhì)疑，還對(duì)ICI治療期間腸道菌群動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的分析提出了質(zhì)疑。

事實(shí)上，色氨酸不僅由腫瘤和髓系細(xì)胞代謝，而且由腸道菌群中的不同種類(lèi)代謝成吲哚和吲哚衍生物，包括吲哚乙酸、吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸等，這些物質(zhì)能夠與芳香烴受體結(jié)合。

可能支持富含色氨酸的飲食，或基于I3A或3-IAA 的益生元與ICI的組合

當(dāng)羅伊氏乳桿菌與ICI聯(lián)合給小鼠口服時(shí)，它可以從回腸轉(zhuǎn)位到黑素瘤部位，釋放I3A，激活CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的TCR信號(hào)通路，促進(jìn)IFNγ的釋放和抗腫瘤效應(yīng)。

這些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的臨床意義已在一項(xiàng)涉及接受ICI治療的黑素瘤患者的研究中得到證實(shí)，為基于色氨酸的飲食干預(yù)在癌癥患者中的應(yīng)用開(kāi)辟了道路。

L-精氨酸

細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸濃度也直接影響T細(xì)胞的代謝適應(yīng)度和存活率，從而影響它們?cè)谛∈竽Ｐ椭薪閷?dǎo)有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。

L-精氨酸水平升高誘導(dǎo)了整體代謝變化，包括活化T細(xì)胞從糖酵解向氧化磷酸化的轉(zhuǎn)變，并促進(jìn)了中樞記憶樣T細(xì)胞的產(chǎn)生。

在發(fā)現(xiàn)組和驗(yàn)證組中，低血清L-精氨酸水平（<42 μM）與減少的臨床獲益率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期顯著獨(dú)立相關(guān)（P = 0.004）。此外，低血清L-精氨酸水平與髓系細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)增加相關(guān)。因此，血漿L-精氨酸監(jiān)測(cè)可能成為ICI療效的適宜預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

doi: 10.1038/s41571-023-00785-8.

04

靶向腸道微生物群的癌癥療法

抗生素

盡管廣譜抗生素可能會(huì)導(dǎo)致真菌過(guò)度生長(zhǎng)，從而降低放療效率

萬(wàn)古霉素消耗產(chǎn)短鏈脂肪酸菌，提高放療效果

一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT03546829），測(cè)試在接受立體定向身體放射治療的非小細(xì)胞癌癥（NSCLC）患者中，通過(guò)IFNγ的產(chǎn)生評(píng)估，萬(wàn)古霉素是否增加抗腫瘤免疫力。

萬(wàn)古霉素還通過(guò)增強(qiáng)自然殺傷T細(xì)胞（NKT）在肝臟中的遷移和IFNγ的產(chǎn)生，削弱小鼠原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥的生長(zhǎng)。

萬(wàn)古霉素耗盡革蘭氏陽(yáng)性菌，調(diào)控膽汁酸

萬(wàn)古霉素耗盡革蘭氏陽(yáng)性菌，特別是Clostridium scindens，它將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。微生物群衍生的膽汁酸影響炎癥、免疫和致癌物的許多方面。初級(jí)膽汁酸，如鵝去氧膽酸，通過(guò)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)趨化因子CXCL16的產(chǎn)生，該細(xì)胞通過(guò)CXCR6吸引NKT細(xì)胞，而次級(jí)膽汁酸，特別是ω-鼠膽酸，抑制CXCL16產(chǎn)生。

還計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)（NCT03785210），測(cè)試萬(wàn)古霉素是否改善原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移患者對(duì)抗PD1治療的反應(yīng)。然而，即使是特定的抗生素也會(huì)引起腸道微生物群組成的廣泛變化，這可能會(huì)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生相反的影響。

膽汁酸對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)也是復(fù)雜的

黑色素瘤患者FMT后，次級(jí)膽汁酸水平與抗PD1治療的良好臨床反應(yīng)有關(guān)。

然而在小鼠中，擬桿菌屬部分地將抑制TH17細(xì)胞的次級(jí)膽汁酸3-oxoLCA，轉(zhuǎn)化為激活Treg細(xì)胞的isoalloLCA，從而限制自身免疫和癌癥免疫。

萬(wàn)古霉素提高ADT療效

去勢(shì)抵抗性前列腺癌與促癌的腸道菌群變化有關(guān)，使用含有萬(wàn)古霉素的抗生素混合物來(lái)消耗小鼠體內(nèi)產(chǎn)生雄激素的細(xì)菌，這種抗生素可以專(zhuān)門(mén)減少厚壁菌門(mén)的細(xì)菌，包括產(chǎn)生雄激素的梭菌屬，從而提高ADT（雄激素剝奪療法）的效果。因此，如果抗生素與ADT一起使用，它們的性質(zhì)應(yīng)該是選擇性地消耗產(chǎn)生雄激素的細(xì)菌，而不是免疫刺激物種。

抗生素治療仍有挑戰(zhàn)，更特異性的方法有待探索

一般來(lái)說(shuō)，在ICB期間或之前使用抗生素對(duì)臨床反應(yīng)產(chǎn)生不利影響，很可能是因?yàn)樗鼈?strong>改變了腸道生態(tài)以及有利和不利細(xì)菌之間的平衡。盡管通過(guò)抗生素來(lái)靶向腸道菌群可能具有益處（如上面例子所述），但總體而言，這面臨著大部分抗生素的廣泛反應(yīng)性以及可能誘導(dǎo)抗生素耐藥性的挑戰(zhàn)。

除了抗生素，其他更具特異性的方法，如噬菌體治療以及更有效、更具特異性的噬菌體介導(dǎo)的CRISPR-Cas3抗微生物藥物，可以在我們對(duì)直接影響抗腫瘤反應(yīng)的細(xì)菌種類(lèi)以及由其消除引起的生態(tài)變化的認(rèn)識(shí)更加精確之后使用。

糞菌移植

FMT可解決80-90%的抗生素耐藥性艱難梭菌感染，其他包括各種機(jī)會(huì)性感染、炎癥性腸病等也在研究中。

對(duì)免疫療法后的結(jié)腸炎，F(xiàn)MT效果好

抗CTLA4治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)中常見(jiàn)的有結(jié)腸炎，這類(lèi)結(jié)腸炎可能比較嚴(yán)重，皮質(zhì)類(lèi)固醇或TNF拮抗劑的治療難以治愈。

兩名癌癥患者在接受ICB治療后出現(xiàn)結(jié)腸炎，經(jīng)健康捐贈(zèng)者FMT治療后，病情迅速恢復(fù)。供體菌群確實(shí)發(fā)生了定植，厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)的豐度降低，擬桿菌門(mén)和Verrumicrobiae的豐度增加。隨后的一份初步報(bào)告顯示，在FMT治療的15名癌癥患者中，有11人從ICB誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中恢復(fù)。

FMT：提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果

兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，F(xiàn)MT可以靶向微生物群，以提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果。由于預(yù)測(cè)微生物群組成尚不可行，這可能支持抗PD1治療反應(yīng)，以選擇健康的糞便微生物群供體，兩項(xiàng)試驗(yàn)都使用了黑色素瘤患者和對(duì)抗PD1療法有持久反應(yīng)的患者作為供體。

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第一項(xiàng)試驗(yàn)

10名進(jìn)展中的黑色素瘤患者接受了抗生素治療（其中6人之前對(duì)ICB有陽(yáng)性反應(yīng)），并通過(guò)結(jié)腸鏡檢查。這10個(gè)人做了FMT，供體是兩名對(duì)抗PD1治療有反應(yīng)的捐贈(zèng)者中的其中一人，隨后重復(fù)膠囊形式的FMT和抗PD1療法。

● 在從供體1接受移植的5名患者中，一個(gè)完全反應(yīng)和兩個(gè)部分反應(yīng)；

● 在從供體2接受移植的五名患者沒(méi)有反應(yīng)。

兩個(gè)供體的微生物群都包含有利于抗PD1治療反應(yīng)的菌群，供體1在梭菌屬和放線菌屬中更富集。FMT后，供體1受體的微生物組成變化比供體2受體更一致，人類(lèi)糞便轉(zhuǎn)錄組中炎癥和抗原呈遞特征的表達(dá)增加。治療后，三名有反應(yīng)的患者表現(xiàn)出更顯著的腫瘤排斥反應(yīng)，其特征是I型干擾素反應(yīng)和單核細(xì)胞、DC、NK細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)。

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第二項(xiàng)試驗(yàn)

15名對(duì)抗PD1治療原發(fā)性無(wú)反應(yīng)的黑色素瘤患者在結(jié)腸清洗后（沒(méi)有抗生素治療），接受了來(lái)自6名抗PD1療法有反應(yīng)的供體中的1名，隨后接受了持續(xù)的抗PD1治療；1名患者完全緩解，2名患者部分緩解，3名患者病情穩(wěn)定超過(guò)18個(gè)月。

這些反應(yīng)良好的患者的菌群怎么樣了？

在反應(yīng)良好的患者中，F(xiàn)MT后的糞便微生物群變得更像供體，并且針對(duì)供體菌群的IgG抗體更顯著誘導(dǎo)。有益菌的豐度增加，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和雙歧桿菌科，有害菌如擬桿菌屬減少。

其他指標(biāo)有什么變化？

在這些有反應(yīng)的患者的血液中，IL-8水平下降，而CXCR13和IL-21水平上升，表明T卵泡輔助細(xì)胞（TFH）有反應(yīng)。

初級(jí)和次級(jí)膽汁酸的水平以及苯甲酸鹽降解的產(chǎn)物都增加了，苯甲酸鹽是微生物群多樣性，與抗PD1治療反應(yīng)相關(guān)的某些菌群的存在的標(biāo)志。

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盡管規(guī)模小且單臂試驗(yàn)，但這兩項(xiàng)初步研究中的整體臨床反應(yīng)率為36%，高于其他聯(lián)合治療方案在難治性抗PD-1治療患者中的反應(yīng)率，且沒(méi)有額外嚴(yán)重毒副作用。

FMT后菌群有效定植，干擾時(shí)長(zhǎng)超1年

總的來(lái)說(shuō)，即使沒(méi)有抗生素調(diào)理，單次結(jié)腸鏡進(jìn)行FMT，也會(huì)干擾微生物群組成超過(guò)1年。宏基因組分析表明，大多數(shù)存在于供體而不在受體患者身上的菌屬（和微生物基因），可以有效且持久地定植，除非受體接受了抗生素治療。

供體菌株定植與治療效果之間可能存在不一致？

事實(shí)上，F(xiàn)MT后的微生物群組成不僅反映了供體特異性菌群的定植情況，還反映了FMT引起的腸道生態(tài)變化，改變了來(lái)自供體或接受者的不同菌群的豐度。

對(duì)抗PD1治療無(wú)效的黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，F(xiàn)MT可能只有當(dāng)患者存在針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，但受到免疫抑制或微生物組成不利的影響，導(dǎo)致缺乏免疫促進(jìn)的微環(huán)境時(shí)，才會(huì)產(chǎn)生對(duì)繼續(xù)抗PD1治療的反應(yīng)。FMT可以糾正這種不利的微生物組成。

自體FMT，重建腸道微生物群

供體可以提供更健康、更多樣的微生物群，能夠重建受體微生物群的多樣性。然而，將病原體或抗生素耐藥性病原體轉(zhuǎn)移到免疫抑制受體中存在風(fēng)險(xiǎn)，這也說(shuō)明了患者自體微生物群的儲(chǔ)存是合理的。

接受自體FMT的患者每種白細(xì)胞譜系的數(shù)量都更高，這表明FMT是有利的。Faecaliberium、Ruminococcus、Akkermansia與白細(xì)胞數(shù)量增加有因果關(guān)系的是通過(guò)自體FMT重建的。

癌癥患者對(duì)抗PD1治療產(chǎn)生抗藥性的原因各不相同，可能導(dǎo)致FMT治療失敗

其中原因包括：

1）由于免疫抑制或腫瘤可能缺乏新抗原，無(wú)論微生物群組成如何，都無(wú)法對(duì)腫瘤做出反應(yīng)

2）FMT供體可能缺乏對(duì)抗-PD4治療做出反應(yīng)所需的菌群

3）由于供體與受體微生物群的不相容性，F(xiàn)MT不能使微生物群擾動(dòng)足夠大

4）FMT模式的遞送方法和頻率可能不是最佳的

FMT在癌癥免疫治療中的未來(lái)發(fā)展

需要重點(diǎn)評(píng)估患者預(yù)處理和微生物群轉(zhuǎn)移的最佳方案，確定最有可能受益于FMT的患者和合適的供體。

許多計(jì)劃中以及正在進(jìn)行的試驗(yàn)將通過(guò)評(píng)估FMT在不同腫瘤類(lèi)型中的有效性，以及將FMT與其他方法（如益生菌、飲食和益生元）進(jìn)行比較或結(jié)合，調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，來(lái)確定FMT是否成為治療對(duì)ICB無(wú)反應(yīng)患者的常規(guī)方法。

益生菌

益生菌制劑含有具有抗炎和粘膜保護(hù)能力的菌群，如乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬，用于預(yù)防化療和放療引起的毒性。

臨床和小鼠研究，都確定了可能對(duì)特定機(jī)會(huì)性感染產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，以及可能糾正微生物群失衡的潛在益生菌。

乳桿菌屬：抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善對(duì)ICIs的反應(yīng)

鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌對(duì)結(jié)腸癌發(fā)展的緩解作用已在小鼠模型中得到證實(shí)。

鼠李糖乳酸桿菌GG可通過(guò)cGAS/STING信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激I型干擾素，從而改善對(duì)ICIs的反應(yīng)。

乳酸菌（LAB）可有效減少結(jié)直腸癌的發(fā)生，這可能歸因于炎癥因子的減少。此外，LAB還影響腸道微生物群落，其特征是擬桿菌豐度的降低。因此，LAB有利于抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

羅伊氏乳桿菌能促進(jìn)腸上皮的更新和修復(fù)，刺激宿主免疫。它能將上皮內(nèi)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD4+CD8αα雙陽(yáng)性上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，從而緩解炎癥性腸病，預(yù)防部分消化道癌癥的發(fā)生。

羅伊氏乳桿菌抑制 ICI相關(guān)結(jié)腸炎的能力，與第 3 組先天淋巴細(xì)胞分布的減少有關(guān)。

羅伊氏乳桿菌通過(guò)產(chǎn)生三種色氨酸降解產(chǎn)物，抑制黑色素瘤、肝癌和結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)：

吲哚-3-乳酸酸（ILA, I3L）

吲哚-3-醛（I3A）

6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（Ficz）

雙歧桿菌屬：增強(qiáng)抗PDL1療效

對(duì)無(wú)特定病原體或微生物群耗盡的小鼠，給予與ICB反應(yīng)相關(guān)的各種菌群可提高治療反應(yīng)。

為了驗(yàn)證雙歧桿菌屬支持小鼠抗PDL1治療，施用含有四種雙歧桿菌屬菌株的非處方商業(yè)益生菌制劑可提高對(duì)抗PDL1療法的反應(yīng)。在對(duì)抗PD1治療有反應(yīng)的患者中，雙歧桿菌也會(huì)增加。

只有一些雙歧桿菌菌株能夠在小鼠中與抗PD1治療協(xié)同作用。這些協(xié)同菌株表達(dá)參與合成肽聚糖途徑的基因，表明它們有助于產(chǎn)生免疫刺激分子。

Faecalibaculum rodentium: 抑制腫瘤生長(zhǎng)

F.rodentium和Holdemanella biformis（人類(lèi)同源物）在腫瘤發(fā)生過(guò)程中缺失或丟失，這兩者都可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和NFATc3激活來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的增殖和蛋白質(zhì)乙酰化。

當(dāng)將F.rodentium應(yīng)用于ApcMin/+小鼠時(shí)，80%以上的結(jié)直腸癌中會(huì)發(fā)生結(jié)腸腺瘤樣息肉（APC）基因突變，或者用偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉治療可以減輕小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。同樣，在ApcMin/+模型中，H.biformis在通過(guò)丁酸鹽抑制腫瘤生長(zhǎng)方面似乎與F.rodentium相似。因此，H.biformis可以應(yīng)用于癌癥治療的設(shè)計(jì)。

嗜熱鏈球菌：分泌β-半乳糖苷酶，釋放葉酸

嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophiles）是一種強(qiáng)大的益生菌，具有消化和免疫益處，通常在結(jié)直腸癌患者中被耗盡。更重要的是，嗜熱鏈球菌對(duì)腫瘤發(fā)生有抑制作用。

具體而言，在結(jié)直腸癌小鼠中經(jīng)口灌胃嗜熱鏈球菌將顯著減少腫瘤形成。嗜熱鏈球菌分泌的β-半乳糖苷酶是抑制結(jié)直腸癌生長(zhǎng)的活性成分；β-半乳糖苷酶可以增加另外兩種益生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐富性，這表明了協(xié)同作用。

嗜熱鏈球菌通過(guò)釋放葉酸來(lái)影響腫瘤生長(zhǎng)。葉酸是一種主要的膳食元素，在細(xì)胞代謝和DNA復(fù)制、修復(fù)、甲基化和核苷酸合成中發(fā)揮重要作用。研究表明，葉酸缺乏在人類(lèi)中相當(dāng)普遍，嗜熱鏈球菌釋放的葉酸可能與腫瘤抑制有關(guān)。此外，嗜熱鏈球菌對(duì)淋巴細(xì)胞特征、結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)有影響。

大腸桿菌Nissle 1917: 減少并發(fā)癥

大腸桿菌Nissle 1917 菌株可以調(diào)節(jié)腸道屏障上皮功能，緩解腸道菌群失調(diào)，最終減少伊立替康引起的腸道并發(fā)癥。

丁酸梭菌588菌株:改善抗PD1治療后患者生存率

相反，在一項(xiàng)回顧性分析中，一種單一的益生菌制劑，在日本和中國(guó)廣泛用于治療與胃腸道病理學(xué)相關(guān)的微生態(tài)失調(diào)的丁酸梭菌（CBM）588菌株，顯著改善了接受抗PD1治療的小細(xì)胞肺癌癌癥患者的客觀反應(yīng)、PFS和總生存率。丁酸梭菌通過(guò)增加乳酸桿菌和雙歧桿菌來(lái)改善微生態(tài)失調(diào)。

然而，一項(xiàng)對(duì)接受聯(lián)合ICB治療的腎細(xì)胞癌癥患者的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，接受丁酸梭菌治療的患者臨床反應(yīng)有所改善，但未能檢測(cè)到雙歧桿菌的增加。

多種菌組合，效果 1+1>2 

雖然單一益生菌菌株顯示出前景，但細(xì)菌群落可能更好地維持腸道微生物群內(nèi)的生態(tài)平衡。人類(lèi)和小鼠種，某些種類(lèi)的梭狀芽孢桿菌與對(duì)結(jié)腸癌的耐藥性有關(guān)。

小鼠口服下列四種梭菌菌株：

Roseburia intestinalis

Eubacterium hallii

Faecalibacterium prausnitzii

Anaerostipes cacae

誘導(dǎo)了激活的CD8+T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的積聚，并成功治療了化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸癌和可移植結(jié)腸癌。

該聯(lián)合體作為一種獨(dú)立的治療方法以及單個(gè)物種，在小鼠中比單獨(dú)的抗PD1治療更有效。所有四個(gè)菌株都產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括丁酸鹽；然而，它們的免疫刺激作用獨(dú)立于丁酸鹽。

鑒定免疫激活細(xì)菌群落的另一種方法涉及鑒定罕見(jiàn)的人類(lèi)共生菌株，該菌株可以激活小鼠腸道中產(chǎn)生IFNγ的CD8+T細(xì)胞。一個(gè)由11個(gè)物種組成的群落在無(wú)菌小鼠中對(duì)單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染保持耐藥性，并具有與抗PD1治療相加的抗腫瘤作用。值得注意的是，7種本身沒(méi)有抗癌活性的擬桿菌目物種確實(shí)對(duì)該群落的總活性有貢獻(xiàn)，這支持了多物種細(xì)菌生態(tài)學(xué)在重建腸道微生物群中的重要性。因此，使用單一菌株和聯(lián)合體的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

免疫治療期間，益生菌的服用也需謹(jǐn)慎

與不服用益生菌的患者相比，服用非處方益生菌的黑色素瘤患者對(duì)抗PD1治療的反應(yīng)并沒(méi)有改善，反而有所下降。

這些結(jié)果，再加上商業(yè)益生菌的配方是異質(zhì)的，缺乏嚴(yán)格的成分和生存能力質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，表明在免疫治療期間使用這些產(chǎn)品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

飲 食

飲食的變化會(huì)迅速改變腸道微生物群的組成，以及食物發(fā)酵衍生的細(xì)菌代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生代謝和免疫后果。

不同的飲食策略，包括熱量限制、間歇性禁食、模擬禁食飲食、高纖維飲食、生酮飲食、發(fā)酵食物，都已在小鼠或患者中提出或測(cè)試，以改善癌癥的治療，至少在某些情況下，顯示出通過(guò)改變腸道微生物群的組成來(lái)影響免疫力。

在T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移模型中，小鼠的飲食熱量限制促進(jìn)了記憶性T細(xì)胞在骨髓中的積累，并增強(qiáng)了T細(xì)胞對(duì)細(xì)菌感染和腫瘤的免疫力。

發(fā)酵食品飲食持續(xù)增加了微生物組的多樣性，并通過(guò)整體抗炎作用改變了其組成。

高纖維飲食對(duì)微生物組多樣性和組成的影響更為溫和，對(duì)免疫細(xì)胞的頻率和細(xì)胞因子的表達(dá)沒(méi)有顯著影響，但對(duì)免疫細(xì)胞中的內(nèi)源性信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生了不同的影響，在一組具有高炎癥指數(shù)的個(gè)體中，內(nèi)源性信號(hào)傳導(dǎo)增加，而在另外兩組具有低炎癥指數(shù)特征的個(gè)體中則減少炎癥指數(shù)。

  飲食可能通過(guò)改變菌群影響抗癌免疫

接受抗PD1治療的黑色素瘤患者，在纖維充足的飲食超過(guò)20g/天時(shí)有更好的反應(yīng)和存活率?，每5?g纖維的增加相當(dāng)于進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。

與另一項(xiàng)研究一致，不同纖維攝入量的人類(lèi)腸道微生物群在組成或細(xì)菌豐富度方面沒(méi)有顯示出重大變化，但從小鼠食物中去除大部分纖維含量導(dǎo)致微生物群迅速變化，雙歧桿菌屬減少，AKK菌增加。低纖維飲食的小鼠對(duì)抗PD1癌癥治療反應(yīng)較差，與臨床結(jié)果相似。因此，在無(wú)菌小鼠中，高纖維和低纖維飲食不會(huì)影響對(duì)抗PD1治療的反應(yīng)，這表明該飲食可能通過(guò)改變微生物群影響抗癌免疫。

跨物種網(wǎng)絡(luò)分析表明，小鼠的高纖維飲食通過(guò)擴(kuò)大發(fā)酵纖維的瘤胃球菌屬來(lái)維持有效的腫瘤免疫。瘤胃球菌屬誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活和腫瘤浸潤(rùn)，包括表達(dá)誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子（ICOS）的CD8+和CD4+T細(xì)胞。

模擬禁食飲食（FMD）可降低癌癥患者的毒性，并改善其對(duì)化療的反應(yīng)，但大多數(shù)關(guān)于這種飲食干預(yù)的研究尚未解決腸道微生物群改變的作用。

禁食對(duì)化療的積極作用體現(xiàn)在四個(gè)方面：

與藥物干預(yù)的協(xié)同作用

增強(qiáng)宿主免疫力

增強(qiáng)腫瘤組織或細(xì)胞對(duì)化療的敏感性

減少副作用 如頭痛、血液毒性、體重減輕

二甲雙胍、維生素 C、鉑和曲美替尼與禁食聯(lián)合使用可以增強(qiáng)化療的效果。

對(duì)于三陰性乳腺癌，模擬禁食飲食激活癌細(xì)胞中的饑餓逃逸途徑，并減少癌癥干細(xì)胞的表面標(biāo)志物，從而導(dǎo)致化療藥物的識(shí)別增加。

生酮飲食在小鼠中通過(guò)誘導(dǎo)由酮體3-羥基丁酸介導(dǎo)的T細(xì)胞癌癥免疫，來(lái)增強(qiáng)抗PD1治療的抗腫瘤作用。在小鼠和人類(lèi)中，盡管在低碳水化合物飲食在增加Eisenbergiella massiliensis等細(xì)菌種類(lèi)的豐度方面與抗癌效應(yīng)相一致，但飲食對(duì)腫瘤免疫的影響是由3-羥基丁酸鹽的增加介導(dǎo)的，并不依賴(lài)于腸道微生物群的改變。

益生元

菊粉和果膠是許多蔬菜和水果中天然存在的可溶性纖維，不能被胃腸道酶消化，但可以被細(xì)菌發(fā)酵。因此，它們通過(guò)改變腸道微生物群的組成、增強(qiáng)粘膜屏障、增強(qiáng)上皮完整性以及激活或抑制先天免疫細(xì)胞來(lái)發(fā)揮益生元的作用。

菊粉→產(chǎn)短鏈脂肪酸菌→增強(qiáng)抗PD1療效

在小鼠中，菊粉凝膠的口服治療增加了產(chǎn)短鏈脂肪酸菌的豐度，并增強(qiáng)了抗PD1療法的抗腫瘤活性。

↘

果膠增強(qiáng)抗腫瘤免疫，有兩種不同的機(jī)制。

果膠→產(chǎn)短鏈脂肪酸菌→增強(qiáng)抗PD1療效

果膠喂養(yǎng)增強(qiáng)了移植有癌癥患者糞便微生物群的小鼠對(duì)抗PD1治療的反應(yīng)能力，通過(guò)擴(kuò)大纖維喂養(yǎng)和產(chǎn)生短鏈脂肪酸的Lachnospiraceae和Ruminococceae，通過(guò)丁酸鹽激活腫瘤免疫。

果膠→AKK菌→激活STING→提高腫瘤免疫

果膠喂養(yǎng)也可以通過(guò)導(dǎo)致AKK菌的擴(kuò)張來(lái)提高腫瘤免疫力，從而產(chǎn)生環(huán)狀二磷酸腺苷(cyclic-di-AMP)并激活STING；由此產(chǎn)生的I型干擾素依賴(lài)性免疫腫瘤微環(huán)境特征，與小鼠和黑色素瘤患者的免疫介導(dǎo)的腫瘤抵抗相關(guān)。

卡姆果→增加多樣性，有益菌→增強(qiáng)抗PD1療效

小鼠研究中，從卡姆果（camu camu）中分離的多酚——栗木鞣花素(castalagin，一種可水解的單寧）的口服給藥具有抗腫瘤作用，并通過(guò)增加腸道微生物群的多樣性，增加有望對(duì)抗PD1治療有益的菌(如瘤胃菌科，顫螺旋菌科Oscillospiraceae和AKK菌)來(lái)改變其組成，從而增強(qiáng)小鼠的抗PD1治療效果。

栗木鞣花素通過(guò)影響腸道微生物群組成，重新編程腫瘤免疫微環(huán)境，并在一定程度上通過(guò)直接結(jié)合而不內(nèi)化于共生細(xì)菌（如Ruminococcus bromii）來(lái)促進(jìn)抗癌反應(yīng)，這可能有助于擴(kuò)大這種細(xì)菌和其他有益細(xì)菌的種類(lèi)，促進(jìn)抗PD1治療反應(yīng)。這表明，栗木鞣花素和其他傳統(tǒng)食品添加劑或其成分可能是益生元的來(lái)源，通過(guò)靶向微生物群來(lái)提高免疫療法的反應(yīng)性。

人參多糖→增加戊酸→增強(qiáng)抗PD1療效

人參多糖是一種來(lái)源于人參的益生元，可以通過(guò)降低犬尿氨酸/色氨酸的比例，增加微生物代謝產(chǎn)物戊酸來(lái)增強(qiáng)癌癥對(duì)PD1抑制劑的反應(yīng)，從而促進(jìn)Teff細(xì)胞的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的抑制。

05

結(jié) 語(yǔ)

腸道微生物群在癌癥治療中，可以通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤的發(fā)展和治療效果。

研究表明，腸道微生物群可能成為多種癌癥類(lèi)型的預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)記。腸道微生物群有望增強(qiáng)抗癌力，改善放療化療效果和增強(qiáng)免疫治療效果，以降低死亡率和提高生活質(zhì)量。初步臨床試驗(yàn)表明，對(duì)抗PD1治療有反應(yīng)的患者的FMT可以克服對(duì)ICB治療的原發(fā)性和獲得性耐藥性，這證明可以靶向微生物群增強(qiáng)治療反應(yīng)。

然而，在這些臨床治療研究的進(jìn)展中存在許多障礙和局限性。個(gè)體生物學(xué)差異可能會(huì)阻礙微生物策略的應(yīng)用。該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)包括需要在不同的癌癥類(lèi)型、分期、地理區(qū)域、年齡、遺傳、性別、生活方式、伴隨疾病、治療和合并癥中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。將小鼠的結(jié)果推廣到人類(lèi)也應(yīng)該謹(jǐn)慎。

雖然存在挑戰(zhàn)，但相應(yīng)的解決方案也在不斷研究中。目前應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法分析，在考慮了不同群體和地理差異的患者腸道菌群的組成方面取得了進(jìn)展，這可能很快使腸道菌群成為一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化選擇最適合的治療方法。

將腸道微生物群與獨(dú)立調(diào)節(jié) ICI 功效的其他生物標(biāo)志物（例如 PD-L1、TMB、IL-8 或某些代謝物等）結(jié)合起來(lái)，預(yù)測(cè)免疫療法效果的能力可能會(huì)提高。

未來(lái)的臨床進(jìn)展需要更精確地鑒定細(xì)菌分類(lèi)單元對(duì)癌癥治療具有積極和負(fù)面效應(yīng)的因果關(guān)系，并了解其作用機(jī)制，因此需要進(jìn)行更廣泛的試驗(yàn)。

改進(jìn)的細(xì)菌或許可以作為抗癌治療藥物，甚至可以被改造成指導(dǎo)性的“微型機(jī)器人”用于藥物傳遞。

總的來(lái)說(shuō)，這一領(lǐng)域的發(fā)展為癌癥患者提供了新的治療選擇和希望，但同時(shí)也需要謹(jǐn)慎評(píng)估和監(jiān)測(cè)，確保安全性和有效性。

腸道微生物群對(duì)于開(kāi)發(fā)新的抗癌策略的重要性和潛力值得強(qiáng)調(diào)，并且有必要探索一種將微生物調(diào)節(jié)療法納入當(dāng)前癌癥管理的整體方法系統(tǒng)。未來(lái)我們有望實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)和個(gè)性化的腸道菌群調(diào)節(jié)策略，為癌癥治療帶來(lái)更大的突破和進(jìn)展。

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