代謝和代謝疾病

代謝一詞源自希臘語(yǔ)“改變”之意，因此，它定義維持平衡的細(xì)胞、組織和生物內(nèi)的所有化學(xué)變化或過(guò)程。這里的重點(diǎn)是在細(xì)胞水平評(píng)價(jià)不同的代謝途徑，以及這些途徑在受到干擾時(shí)會(huì)如何引起不同的代謝疾病。能夠評(píng)估引起代謝變化的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)和化學(xué)反應(yīng)，是理解正常細(xì)胞生理和疾病的關(guān)鍵。擁有關(guān)鍵的工具，如對(duì)這些過(guò)程所涉及的關(guān)鍵酶和蛋白具有特異性的抗體，對(duì)了解人體疾病中代謝是如何出現(xiàn)故障的至關(guān)重要。

細(xì)胞代謝

在很大程度上，細(xì)胞代謝是由涉及生物分子合成（合成代謝）、維持或分解（分解代謝）的各種復(fù)雜生物化學(xué)反應(yīng)定義的，而所有的綜合起來(lái)可定義細(xì)胞的能量狀態(tài)。這些代謝過(guò)程所涉及的分子包括細(xì)胞基本構(gòu)成要素，如脂質(zhì)、氨基酸、碳水化物和核苷酸以及參與代謝反應(yīng)的許多酶和輔因子。這些大量的反應(yīng)就是驅(qū)使細(xì)胞代謝的因子，并且包含添加到細(xì)胞整體基本構(gòu)成要素和能量庫(kù)或從中去除的每個(gè)過(guò)程。營(yíng)養(yǎng)攝取會(huì)影響主要的細(xì)胞代謝反應(yīng)，因此，理解細(xì)胞中包含脂質(zhì)、碳水化合物、氨基酸和核苷酸代謝在內(nèi)的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)代謝系統(tǒng)非常關(guān)鍵。

脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)或脂肪是細(xì)胞用作燃料來(lái)支持細(xì)胞功能的重要高能營(yíng)養(yǎng)物。此外，脂質(zhì)還是關(guān)鍵細(xì)胞結(jié)構(gòu)（如膜）的重要基本構(gòu)成要素，同時(shí)還參與許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。某些細(xì)胞類(lèi)型（如脂肪細(xì)胞）專(zhuān)用于儲(chǔ)存脂質(zhì)，脂質(zhì)在分解代謝中流動(dòng)，以在營(yíng)養(yǎng)或能量不足的條件下支持生物功能。甘油三酯和膽固醇等關(guān)鍵脂質(zhì)從飲食中獲得，必須適當(dāng)消化和吸收。

碳水化合物代謝

碳水化合物是由碳、氫和氧 (CHO) 構(gòu)成的“糖”，可以以簡(jiǎn)單單體（單糖，如葡萄糖）或更復(fù)雜的形式（包括二糖 [如蔗糖]、高度復(fù)雜的多糖 [如淀粉]）存在。食物消化后，通過(guò)釋放酶（如唾液淀粉酶）即開(kāi)始碳水化合物代謝，酶會(huì)啟動(dòng)將多糖分解成不那么復(fù)雜的糖的過(guò)程。繼續(xù)在小腸內(nèi)消化，胰腺淀粉酶在其中完成多糖到單糖的分解。葡萄糖是人類(lèi)飲食中的主要單糖，可滿(mǎn)足一個(gè)人的多數(shù)日常能量需求。

碳水化合物代謝從口中一種稱(chēng)為唾液淀粉酶的酶開(kāi)始。唾液淀粉酶將復(fù)雜的碳水化合物（即多糖）分解成不那么復(fù)雜的分子。碳水化合物繼續(xù)在小腸中被消化，胰腺淀粉酶進(jìn)一步將部分消化的多糖分解成為最簡(jiǎn)單的形式（即單糖）。葡萄糖是一種最重要的單糖，因?yàn)樗峁┥眢w所需的大部分燃料。葡萄糖在小腸中被吸收到血流中，并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)被運(yùn)送到所有器官，隨后在胰島素的誘導(dǎo)下被吸收到細(xì)胞中。葡萄糖攝取在肝臟和肌細(xì)胞中尤其顯著，代謝酶會(huì)在其中通過(guò)糖原生成過(guò)程將葡萄糖轉(zhuǎn)化為多糖糖原。糖原生成是一種重要的能量?jī)?chǔ)存功能，因?yàn)樘窃瓋?chǔ)存物可以被快速水解回葡萄糖，如果血糖水平下降，便可為身體提供隨時(shí)可用的能量來(lái)源（葡萄糖）。糖原由多個(gè)葡萄糖亞基構(gòu)成，可作為緊急燃料儲(chǔ)備，并可在血糖水平下降時(shí)隨時(shí)被分解。糖原的分解被稱(chēng)為糖原分解。這種碳水化合物代謝途徑內(nèi)的酶功能變化會(huì)導(dǎo)致多種疾?。ㄈ缣悄虿。┮约案鞣N糖原貯積病。

RNA 合成中使用的核苷酸與 DNA 合成中使用的核苷酸類(lèi)似，但胸嘧啶除外 — RNA 合成中使用尿嘧啶。但去除核糖上的 -OH 基是產(chǎn)生脫氧核糖所必需的，其中脫氧核糖構(gòu)成 DNA 的核苷酸基本構(gòu)成要素。重要的是，細(xì)胞中會(huì)不斷發(fā)生 DNA 和 RNA 分解。DNA 和 RNA 分解的嘌呤和嘧啶產(chǎn)物要么重新用于將來(lái)的核酸合成，要么作為廢棄產(chǎn)物被清除。各類(lèi)核酸的循環(huán)分解和合成對(duì)能量?jī)?chǔ)存和產(chǎn)生至關(guān)重要，因此，對(duì)細(xì)胞平衡也非常重要。

氨基酸代謝

蛋白有許多功能：提供胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)（細(xì)胞/組織/器官）；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；作為酶起作用（如蛋白催化劑）；以及提供免疫力。蛋白由氨基酸構(gòu)成，氨基酸串聯(lián)在一起形成多肽鏈，多肽鏈在三維折疊時(shí)形成成熟的蛋白。蛋白構(gòu)成所有細(xì)胞的很大一部分，因此也是細(xì)胞用于燃料和其他過(guò)程的一種關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物。

蛋白消化從胃里開(kāi)始，胃酸和胃蛋白酶會(huì)在其中將蛋白分解成更簡(jiǎn)單的多肽。這些多肽隨后進(jìn)一步被分解成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)性氨基酸基本構(gòu)成要素，這些要素要么被重新用來(lái)形成其他蛋白，要么進(jìn)一步被肝臟分解成為可用于能量、葡萄糖、脂肪或新氨基酸形成的 α-酮酸。氨基酸分解會(huì)導(dǎo)致銨離子的產(chǎn)生。下面，我們將討論尿素循環(huán)及其在清除毒性氨中的作用。要注意的是，蛋白在饑餓時(shí)是一種非常有用的能量來(lái)源。這是因?yàn)榈鞍追纸鈺?huì)導(dǎo)致產(chǎn)生代謝中間物，代謝中間物會(huì)進(jìn)入檸檬酸循環(huán)（論述見(jiàn)下文）。

核苷酸代謝

核苷酸分為兩大類(lèi)：嘌呤和嘧啶，兩者均由一個(gè)磷酸基和一個(gè)戊糖組成，但其含氮堿基大小不同。

腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是嘌呤，而胞啶、尿苷和胸苷是嘧啶。嘌呤和嘧啶合成需要加入以三磷酸腺苷 (ATP) 和/或三磷酸鳥(niǎo)苷 (GTP) 形式存在的能量。ATP 和 GTP 是細(xì)胞的主要能量載體，并且在其磷酸基之間的鍵中含有高水平的能量。其中一個(gè)鍵斷裂會(huì)導(dǎo)致釋放會(huì)驅(qū)使細(xì)胞功能的能量。磷酸基隨后通過(guò)磷酸酶從 ATP 和 GTP 中被清除，從而產(chǎn)生二磷酸和單磷酸腺苷和鳥(niǎo)苷（即 ADP、GDP、AMP、GMP）。這是一種可逆反應(yīng)，并且通過(guò)一組稱(chēng)為激酶的酶便可將磷酸基加入到 ADP/GDP 和 AMP/GMP 上。在嘧啶合成通路中，還有 UTP 和 CTP 核酸，它們分別來(lái)源于尿苷和胞啶。

線粒體及線粒體在代謝中的功能

線粒體是在細(xì)胞代謝和能量中起著中心作用的胞內(nèi)細(xì)胞器。在整合不同代謝輸入、劃分關(guān)鍵代謝和細(xì)胞命運(yùn)通路，以及作為高效引擎將營(yíng)養(yǎng)物輸入轉(zhuǎn)化成為能量貨幣（主要是 ATP）的過(guò)程中，這些動(dòng)態(tài)細(xì)胞器起到關(guān)鍵作用。從營(yíng)養(yǎng)代謝物中產(chǎn)生 ATP 被視為是線粒體功能的一個(gè)關(guān)鍵方面。通過(guò)將這些中間物中的電子傳遞到線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈亞基，即可將檸檬酸循環(huán)中的代謝物轉(zhuǎn)化成 ATP。隨著電子被轉(zhuǎn)移，質(zhì)子被泵入內(nèi)膜空間，從而形成一個(gè)生物化學(xué)梯。關(guān)鍵呼吸復(fù)合體 I、III 和 IV 位于線粒體內(nèi)膜，并且是利用電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的電化學(xué)能量將質(zhì)子從基質(zhì)泵入內(nèi)膜空間的蛋白單位。分子氧是復(fù)合體 IV 的最終電子受體，會(huì)還原成 H2O。重要的是，線粒體基質(zhì)和內(nèi)膜空間之間的質(zhì)子失衡會(huì)產(chǎn)生一個(gè)電化學(xué)梯，從而提供促進(jìn) ADP 中合成 ATP 的潛在能量。與細(xì)胞中其他的產(chǎn)能過(guò)程相比，這種高效的能量產(chǎn)生過(guò)程（因其依賴(lài)于氧，被稱(chēng)為“好氧呼吸”）會(huì)在最初的營(yíng)養(yǎng)物輸入時(shí)產(chǎn)生最佳能量回饋 (ATP)（如厭氧呼吸，它不需要氧氣，并能產(chǎn)生更少量的 ATP；這主要發(fā)生在糖酵解和葡萄糖-乳酸轉(zhuǎn)化后）。線粒體功能和能量產(chǎn)生在需要能量的軀體組織和細(xì)胞中尤為關(guān)鍵，如腦（神經(jīng)元）、心臟（心肌細(xì)胞）和胰腺（β-胰島）細(xì)胞。線粒體功能對(duì)所有細(xì)胞都很重要，線粒體功能受損時(shí)，會(huì)出現(xiàn)疾病。所致疾病的嚴(yán)重程度取決于受影響細(xì)胞類(lèi)型的代謝需求。線粒體功能障礙引起的不同代謝疾病在第 4 部分進(jìn)行了更新。

線粒體還有一種獨(dú)特的生理功能，能夠調(diào)節(jié)其對(duì)細(xì)胞代謝的功能和影響。線粒體在細(xì)胞中不以單個(gè)實(shí)體的形式存在，而是會(huì)在整個(gè)細(xì)胞漿中形成一個(gè)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)內(nèi)一個(gè)線粒體的生命周期是由生物發(fā)生、融合和裂變、運(yùn)動(dòng)和降解過(guò)程定義的。生物發(fā)生是新線粒體的形成。融合是指獨(dú)立/不同線粒體合并成一個(gè)；裂變是相反的：?jiǎn)蝹€(gè)線粒體分裂成獨(dú)立/不同的線粒體。隨著線粒體響應(yīng)細(xì)胞的多變能量需求，以及作為線粒體損傷的反應(yīng)，這些過(guò)程會(huì)持續(xù)發(fā)生，以保留細(xì)胞線粒體功能。線粒體移動(dòng)或運(yùn)動(dòng)會(huì)讓線粒體移動(dòng)到需要其特定功能的地方。最后，mitophagy 是一種類(lèi)似于自噬的過(guò)程，尤其會(huì)影響允許線粒體組分分解的線粒體。尤其是，自噬可清除受損的線粒體。線粒體自噬或 mitophagy 缺損會(huì)導(dǎo)致形成有功能障礙的線粒體。mitophagy 缺陷與某些疾病的發(fā)生有關(guān)，尤其是帕金森病。因此，線粒體功能的正常調(diào)節(jié)和維持是維持代謝平衡的一個(gè)關(guān)鍵方面。

下面，我們將討論細(xì)胞使用的主要代謝途徑。在通過(guò)多種中間步驟將一種最初的代謝底物轉(zhuǎn)化為另一種底物的過(guò)程中，每種途徑都依賴(lài)于酶來(lái)催化其中所涉及的特定化學(xué)反應(yīng)，其中每種都會(huì)產(chǎn)生代謝物。

合成代謝、分解代謝與混合代謝

巨噬細(xì)胞可被觸發(fā)來(lái)識(shí)別抗原，例如受損細(xì)胞或外來(lái)物質(zhì)，從而根據(jù)需要進(jìn)行破壞。巨噬細(xì)胞存在于大多數(shù)組織中，并在感染和將死細(xì)胞需要時(shí)作出反應(yīng)。在巨噬細(xì)胞中，被識(shí)別的物質(zhì)會(huì)通過(guò)吞噬被破壞，巨噬細(xì)胞因此而得名（在希臘語(yǔ)中為“大胃王”）。存在于不同位置時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)采取不同形式，并且除了吞噬之外還可執(zhí)行其他功能。

出現(xiàn)組織損傷或病原體感染時(shí)，血液中的單核細(xì)胞會(huì)被募集到受影響的組織，并分化成巨噬細(xì)胞。根據(jù)不同的組織位置，存在不同類(lèi)型的巨噬細(xì)胞，例如肝臟中的枯否細(xì)胞、肺中的肺泡巨噬細(xì)胞、腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞等。這些不同類(lèi)型的巨噬細(xì)胞都來(lái)自單核細(xì)胞，但其功能專(zhuān)門(mén)針對(duì)常駐組織。大部分一般吞噬作用都由常駐組織巨噬細(xì)胞來(lái)執(zhí)行。除了吞噬死細(xì)胞和外來(lái)物質(zhì)外，巨噬細(xì)胞還通過(guò)細(xì)胞因子向其他免疫細(xì)胞發(fā)出信號(hào)。在一定程度上，巨噬細(xì)胞執(zhí)行抗原呈遞的關(guān)鍵功能，因此與 T 細(xì)胞一起作用來(lái)支持適應(yīng)性免疫。此外，巨噬細(xì)胞會(huì)分泌 IL-12 等細(xì)胞因子，并在局部免疫應(yīng)答中起作用，而其他巨噬細(xì)胞則分泌大量的 IL-10，IL-10 可介導(dǎo)它們?cè)诮M織修復(fù)中的作用。因此，除了主要任務(wù)（吞噬）外，“大胃王”還在免疫系統(tǒng)中起到各種作用。

糖酵解

糖酵解是指葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)被分解為丙酮酸和 ATP。糖酵解發(fā)生在細(xì)胞漿中，利用一系列酶將每個(gè)六碳葡萄糖分子分裂為兩個(gè)三碳丙酮酸分子。糖酵解不需要氧，因此，它是厭氧生物中的主要分解代謝途徑。當(dāng)氧氣不足時(shí)，“其他好氧”生物也會(huì)使用糖酵解。

檸檬酸循環(huán)（克雷布斯循環(huán)）

檸檬酸循環(huán)（也稱(chēng)克雷布斯循環(huán)）是胞內(nèi)葡萄糖代謝的下一步。它發(fā)生在線粒體中，并且由乙酰輔酶 A（乙酰 CoA）啟動(dòng)，乙酰 CoA 是糖酵解期間產(chǎn)生的一種丙酮酸氧化衍生物。檸檬酸循環(huán)需要氧氣，并將二氧化碳和水作為副產(chǎn)物釋放。它由一系列會(huì)產(chǎn)生高能分子 NADH、FADH2 和 ATP 的氧化還原反應(yīng)構(gòu)成。對(duì)于每個(gè)葡萄糖分子，兩個(gè)丙酮酸是通過(guò)糖酵解產(chǎn)生的，因此，檸檬酸循環(huán)約兩次，每輪產(chǎn)生兩個(gè)二氧化碳分子、三個(gè) NADH、一個(gè) FADH2和一個(gè) ATP。雖然檸檬酸循環(huán)本身不會(huì)產(chǎn)生很多 ATP（細(xì)胞的主要能量貨幣），但 NADH 和 FADH2 分子是電子載體，穿梭進(jìn)入電子傳遞鏈，以實(shí)現(xiàn)氧化磷酸化和高能量產(chǎn)生。

氧化磷酸化

細(xì)胞呼吸的最終階段是氧化磷酸化 (OXPHOS)。OXPHOS 還會(huì)發(fā)生在整個(gè)線粒體內(nèi)膜中。在一系列氧化還原反應(yīng)中，有五種跨膜酶復(fù)合體驅(qū)動(dòng)電子從一個(gè)分子轉(zhuǎn)移到另一個(gè)分子。這稱(chēng)為電子傳遞鏈。電子沿著電子傳遞鏈轉(zhuǎn)移會(huì)釋放能量，這種能量隨后沿著其濃度梯促進(jìn)質(zhì)子泵從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)位質(zhì)子，穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，并進(jìn)入膜間隙。這是促進(jìn) OXPHOS 的電化學(xué)梯的源頭。膜間隙中的累積質(zhì)子然后沿著其濃度梯，通過(guò)電子傳遞鏈（ATP 合成酶）中的最終復(fù)合體，并隨后進(jìn)入線粒體基質(zhì)。通過(guò) ATP 合成酶分子，沿著其濃度梯流下來(lái)的質(zhì)子所釋放的能量會(huì)促進(jìn)其作為一種“分子馬達(dá)”的功能，這種功能利用該能量來(lái)催化將一個(gè)磷酸基添加到 ADP 前體的過(guò)程，從而形成 ATP。一個(gè)葡萄糖分子會(huì)在氧化磷酸化后產(chǎn)生 30 至 36 個(gè) ATP 分子。

磷酸戊糖途徑

正如上面討論的，在細(xì)胞呼吸中，糖酵解期間產(chǎn)生的丙酮酸被分流到檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化中。但有一種備選胞質(zhì)途徑會(huì)分流糖酵解，并導(dǎo)致形成 DNA 和 RNA 產(chǎn)生所需的糖。磷酸戊糖途徑利用在糖酵解第一步中產(chǎn)生的分子——葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖-6-磷酸通過(guò)加入磷酸基到葡萄糖上而產(chǎn)生，并且磷酸戊糖途徑用于生成 NADPH（被稱(chēng)為戊糖的五碳糖）和核糖-5-磷酸，以用作核苷酸合成的前體分子。NADPH 不僅在磷酸戊糖途徑中起到重要功能作用，還在脂肪酸代謝和活性氧類(lèi) (ROS) 控制等其他生物合成過(guò)程中起到重要功能作用。

谷氨酸代謝

谷氨酰胺是快速增殖細(xì)胞的一種重要燃料源。它通過(guò)一種特定氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，并被轉(zhuǎn)化成線粒體中的谷氨酸。在那里，谷氨酸被轉(zhuǎn)化為檸檬酸循環(huán)中的中間物 α-酮戊二酸。

尿素循環(huán)

尿素循環(huán)（也稱(chēng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)）是預(yù)防身體中氨毒性形成所必需的，并且主要發(fā)生在肝臟中。它包含從銨離子中產(chǎn)生尿素（氨基酸分解的副產(chǎn)物）的生物化學(xué)反應(yīng)。在這個(gè)循環(huán)中，二氧化碳結(jié)合蛋白代謝期間氨基酸轉(zhuǎn)氨產(chǎn)生的氨，導(dǎo)致尿素和水在生成后作為尿液被腎臟排出。尿素循環(huán)的初始步驟發(fā)生在線粒體中，并且后續(xù)步驟在胞質(zhì)中繼續(xù)進(jìn)行。

脂肪酸合成

脂肪酸是細(xì)胞中的能量源和儲(chǔ)存單位。此外，脂肪酸在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到主要作用，因此，會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞功能。脂肪酸合成發(fā)生在胞質(zhì)中，并且在一個(gè)由脂肪酸合成酶催化的過(guò)程中乙酰輔酶 A 和 NADPH 會(huì)產(chǎn)生脂肪酸。糖酵解分解葡萄糖會(huì)提供對(duì)脂肪酸合成所需的乙酰輔酶 A 單位。葡萄糖分解還會(huì)產(chǎn)生甘油，甘油與三個(gè)脂肪酸亞基合并成甘油三酯。磷脂產(chǎn)生也是脂肪酸代謝的一個(gè)關(guān)鍵部分，因?yàn)榱字巧锬さ囊环N主要組分。甘油結(jié)合兩個(gè)脂肪酸和一個(gè)磷酸基時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致磷脂形成。磷脂在細(xì)胞內(nèi)有許多功能，但最重要的是，它們會(huì)形成構(gòu)成細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層。

除了是細(xì)胞和細(xì)胞器膜的基本構(gòu)成要素，磷脂還用于藥物合成，以增加膜的滲透性，并提高藥物生物利用度。

脂肪酸 β 氧化

脂肪酸 β-氧化是一個(gè)脂肪酸在線粒體中被分解成其結(jié)構(gòu)性乙酰輔酶 A 亞基的過(guò)程。這種乙酰輔酶 A 隨后進(jìn)入檸檬酸循環(huán)進(jìn)行順序氧化，并產(chǎn)生 NADH 和 FADH2。

糖異生

糖異生是指碳水化合物之外來(lái)源的葡萄糖生成。類(lèi)似于糖原分解，糖異生是一種主要在肝臟發(fā)生的適應(yīng)過(guò)程，以確保血糖水平不會(huì)降到太低。糖異生通常發(fā)生在低營(yíng)養(yǎng)攝入、劇烈運(yùn)動(dòng)或低碳水化合物進(jìn)食期間。

一碳代謝

一碳代謝是指一組葉酸依賴(lài)性代謝途徑，這些途徑對(duì)氨基酸和核苷酸等多種分子的合成代謝非常重要。在這樣的途徑中，葉酸是一碳基團(tuán)的載體，促進(jìn)這些基團(tuán)從供體分子中的移除和轉(zhuǎn)移。有三種分子可用于移動(dòng)一碳基團(tuán)：四氫葉酸，一種作為多種酶的輔因子的葉酸衍生物；S-腺苷甲硫氨酸，一種甲基供體；維生素 B12，甲基化和碳重排反應(yīng)中的一種輔酶。除了在氨基酸和核苷酸合成中的作用外，一碳代謝還對(duì) DNA 和組蛋白甲基化很重要。

在線粒體中，通過(guò)電子傳遞生成 ATP 的副產(chǎn)物包括活性氧類(lèi) (ROS)，這些是高反應(yīng)性分子，會(huì)對(duì)細(xì)胞器和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成氧化性損傷。在低生理水平下，ROS 毒性可以通過(guò)超氧物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽和催化酶等胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)得到充分控制?，F(xiàn)在，基礎(chǔ) ROS 水平已知還會(huì)在生理細(xì)胞途徑中起著關(guān)鍵作用。但病理性 ROS 水平經(jīng)證實(shí)會(huì)損害蛋白、脂質(zhì)和 DNA，這會(huì)導(dǎo)致線粒體代謝缺陷以及有害的細(xì)胞功能和活力后果。有效應(yīng)對(duì) ROS 誘導(dǎo)的線粒體損傷是在不同細(xì)胞應(yīng)激形式下維持細(xì)胞功能和活力的關(guān)鍵。

什么是氧化應(yīng)激

不同環(huán)境條件或細(xì)胞干擾會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。在代謝環(huán)境下，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)超出能量需求時(shí)，會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激。這會(huì)引發(fā)電子傳遞鏈備份，導(dǎo)致電子“泄漏”并與 O 2 反應(yīng)形成 ROS。呼吸鏈組分的功能障礙還會(huì)導(dǎo)致電子傳遞干擾和 ROS 水平升高。同樣，蛋白表達(dá)降低或功能減退導(dǎo)致的抗氧化酶能力缺陷會(huì)導(dǎo)致 ROS 累積。雖然線粒體是 ROS 的一大主要來(lái)源，但其他細(xì)胞來(lái)源的 ROS 和活性氮類(lèi) (RNS) 水平升高也會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，包括自噬細(xì)胞等細(xì)胞中的黃嘌呤氧化酶和細(xì)胞色素 P450 氧化酶系統(tǒng)。

氧類(lèi) (ROS)

ROS 有不同形式，其中有兩大組是自由基（有不成對(duì)電子的類(lèi)別）和非自由基（無(wú)不成對(duì)電子）。當(dāng)自由電子首先與 O2 發(fā)生反應(yīng)時(shí)，這會(huì)形成超氧陰離子 (O2-)，后者是一種非常有反應(yīng)性但不穩(wěn)定的 ROS。超氧化物岐化酶 (SOD) 會(huì)將超氧化物快速轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫 (H2O2)。雖然過(guò)氧化氫更穩(wěn)定，但在一個(gè)稱(chēng)為芬頓反應(yīng)的過(guò)程中，它會(huì)在與過(guò)渡金屬相互作用之后，被轉(zhuǎn)化成為有害的羥自由基 (-OH)。羥自由基是反應(yīng)性最強(qiáng)的 ROS，因此，最有可能對(duì)胞內(nèi)蛋白和脂質(zhì)造成氧化性損傷。

缺氧和細(xì)胞呼吸

在缺氧（氧不足）條件下，電子傳遞正常進(jìn)行，但作為最終電子受體的可用氧氣有限。在這些情況下，電子傳遞正常進(jìn)行，但沒(méi)有氧氣來(lái)接受電子。如果不加抑制，這會(huì)導(dǎo)致電子泄漏和 ROS 產(chǎn)生增加。相應(yīng)地，細(xì)胞衍生出了會(huì)影響細(xì)胞呼吸和相關(guān)氧化應(yīng)激的特化缺氧反應(yīng)通路。這些通路會(huì)使代謝活性下調(diào)，從而避免壓垮生物能分子組。一種稱(chēng)為缺氧誘導(dǎo)因子 1 (HIF-1) 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子會(huì)降低電子傳遞鏈活性，并使蛋白翻譯（一種需要 ATP 的過(guò)程）和 Na-K-ATP 酶活性下調(diào)，從而應(yīng)對(duì)降低的氧利用率。這種協(xié)調(diào)反應(yīng)會(huì)使細(xì)胞和線粒體承受更低氧氣的周期，直到恢復(fù)正常水平。

氧化應(yīng)激的生物標(biāo)記物

氧化應(yīng)激是一種多面復(fù)雜的過(guò)程，定義細(xì)胞和組織中氧化應(yīng)激的最佳生物標(biāo)記物具有挑戰(zhàn)性。

一種方法是檢查氧化性損傷引起的靶分子（如蛋白）生物化學(xué)修飾 —例如，使用 2,4-二硝基苯肼 (DNPH) 的蛋白羰基化測(cè)定法，用來(lái)檢測(cè)經(jīng)反應(yīng)性氧化學(xué)修飾的蛋白產(chǎn)物。氧化的低密度脂蛋白也是一種常見(jiàn)的生物標(biāo)記物，尤其是對(duì)于心血管疾病。氧化性損傷后也可檢測(cè)到脂質(zhì)修飾。一種常見(jiàn)的生物標(biāo)記物是 4-羥基壬烯醛 (4-HNE)，這是一種在脂質(zhì)過(guò)氧化下產(chǎn)生的羥基壬烯醛。還可以檢測(cè)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)活性中的生物化學(xué)變化（如谷胱甘肽水平），以作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志。DNA 和 RNA 也是 ROS 的靶標(biāo)，這些核苷酸的氧化可用作氧化應(yīng)激的生物標(biāo)記物。研究人員還考慮對(duì)已知受 Nrf2 和 HIF-1 等氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)的常見(jiàn)通路進(jìn)行干擾。對(duì)可靠的氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物的檢測(cè)正在不斷演變，因此，人們應(yīng)該回顧最近的文獻(xiàn)來(lái)確定哪些測(cè)定法最符合他們的需求。

由于維持細(xì)胞代謝平衡的關(guān)鍵重要性，代謝途徑中斷會(huì)導(dǎo)致大量代謝疾病。下面，我們總結(jié)了主要代謝疾病及其潛在病因。

代謝疾病的原因

基因突變或在功能上影響主要消化器官或具有重要代謝功能的器官（如肝臟、胰腺）的環(huán)境干擾會(huì)引起代謝疾病。

代謝疾病類(lèi)型

目前，國(guó)立衛(wèi)生研究院將代謝疾病分為以下類(lèi)別：

酸堿失衡代謝性腦疾病鈣代謝疾病DNA 修復(fù)-缺陷疾病葡萄糖代謝疾病高乳酸血癥鐵代謝疾病脂質(zhì)代謝疾病吸收不良綜合征代謝綜合征 X先天性代謝缺陷線粒體疾病磷代謝疾病卟啉病蛋白平衡缺陷代謝性皮膚疾病消耗性綜合征水-電解質(zhì)失衡

顯著代謝疾病

顯著代謝疾病構(gòu)成影響人群的大多數(shù)代謝疾病，即糖尿病/胰島素抗性、肥胖/代謝綜合征、心血管疾病、腎組織損傷以及先天性代謝缺陷。

癌癥和代謝

代謝是癌細(xì)胞生物學(xué)日益重要的一個(gè)方面。在癌癥研究中就代謝作用獲得的早期見(jiàn)解是由于 Otto Warburg 的發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)表明癌細(xì)胞依賴(lài)于低效發(fā)酵代謝途徑，而不是更節(jié)能的好氧呼吸。這種“Warburg 效應(yīng)”是許多癌癥的標(biāo)志，反映了癌細(xì)胞中會(huì)促進(jìn)其生長(zhǎng)和存活的代謝適應(yīng)。盛行的假設(shè)是，這些代謝適應(yīng)為癌細(xì)胞提供生存優(yōu)勢(shì)，而不是正常細(xì)胞，因?yàn)樵谘跤邢薜臈l件下，大量細(xì)胞組分（即蛋白、脂質(zhì)、核酸）的產(chǎn)生是支持其快速而不受控的增殖所必需的。另一系列研究表明，癌細(xì)胞需要使用其營(yíng)養(yǎng)輸入作為細(xì)胞基本構(gòu)成要素；因此，它們從分解代謝（營(yíng)養(yǎng)消耗）轉(zhuǎn)換為合成代謝（生物質(zhì)構(gòu)成）通路來(lái)支持其高增殖率。除了 Warburg 效應(yīng)，還有其他記錄的癌細(xì)胞代謝標(biāo)志，包括葡萄糖和氨基酸攝入不受損，使用不同的營(yíng)養(yǎng)獲取模式，利用糖酵解/TCA 循環(huán)中間物來(lái)實(shí)現(xiàn)生物合成和 NADPH 產(chǎn)生，對(duì)氮的要求更高，代謝物驅(qū)使的基因調(diào)控變化，以及與微環(huán)境產(chǎn)生代謝性相互作用。

糖尿病/胰島素抗性

當(dāng)血糖水平始終高于生理健康水平時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病。有兩種類(lèi)型的糖尿?。? 型糖尿病和 2 型糖尿病。對(duì)于 1 型糖尿病，一般在兒童期或成年早期（可能包括青春期）有表現(xiàn)，身體無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素，胰島素是會(huì)誘導(dǎo)從血液攝取葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的激素。糖尿病是一種代謝疾病，身體產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞-胰島 β 細(xì)胞的自身免疫破壞會(huì)導(dǎo)致糖尿病。對(duì)于 2 型糖尿病，不會(huì)產(chǎn)生胰島素，或在有胰島素的情況下身體會(huì)不敏感（即胰島素抗性）。2 型糖尿病可能在任何年齡有表現(xiàn)，并且通常是不健康飲食的結(jié)果。1 型和 2 型糖尿病患者出現(xiàn)心臟病、腎臟疾病、牙病、循環(huán)異常、眼病和神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。

肥胖

肥胖是脂肪組織過(guò)量，可以是皮下或內(nèi)臟脂肪。肥胖通常使用身體質(zhì)量指數(shù)來(lái)診斷，身體質(zhì)量指數(shù)是一種根據(jù)性別和年齡測(cè)量、表示體重和升高之間函數(shù)關(guān)系的計(jì)算值。肥胖是美國(guó)最普遍的疾病之一，驚人的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)每年都在上升。肥胖與其他健康并發(fā)癥密切相關(guān)，包括心臟和心血管疾病、2 型糖尿病，甚至是某些癌癥，它是早產(chǎn)、可預(yù)防死亡的主要原因之一。雖然有些人的肥胖有遺傳素因，但大多數(shù)肥胖病例是因飲食和相關(guān)生活方式選擇而導(dǎo)致的。

代謝綜合征

代謝綜合征是另一種與肥胖有關(guān)的疾病。它是一組合并發(fā)生的代謝疾病，并且與糖尿病、心臟病和卒中等其他健康并發(fā)癥密切有關(guān)。當(dāng)一個(gè)患者出現(xiàn)以下三種情況時(shí)，便可診斷為代謝綜合征：腹部肥胖、血清甘油三酯升高、低血清 HDL（膽固醇良好）、高血壓和空腹血糖水平高。

心血管疾病

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)將心血管疾病定義為以下一種或多種疾?。盒呐K病、心臟病發(fā)作、卒中、心衰、心律失常和心臟瓣膜問(wèn)題。肥胖和糖尿病會(huì)大大增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于對(duì)能量高度依賴(lài)，在心肌細(xì)胞出現(xiàn)胞內(nèi)代謝途徑被破壞時(shí)，不管是否有代謝性綜合征/肥胖，都會(huì)出現(xiàn)心血管疾病。

腎組織損傷和功能

代謝綜合征還與慢性腎臟疾病有關(guān)。不同臨床特征與代謝綜合征有關(guān)，并且被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致腎功能障礙和組織損傷。這些包括高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激增加和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。

先天性代謝缺陷

先天性代謝缺陷是罕見(jiàn)的遺傳疾病，會(huì)導(dǎo)致代謝途徑所涉及的關(guān)鍵酶出現(xiàn)功能障礙或缺失。下面，我們將討論溶酶體貯積病、氨基酸代謝疾病和碳水化合物代謝疾病。

溶酶體貯積病

溶酶體貯積病是一系列疾病，其中關(guān)鍵溶酶體酶中缺乏溶酶體，導(dǎo)致被靶向降解的溶酶體物質(zhì)降解減少，儲(chǔ)存增多。溶酶體貯積病的兩個(gè)例子是戈謝病和尼曼－皮克病。戈謝病的病因是葡糖腦苷脂酶缺損，它會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中形成葡糖腦苷脂（鞘脂類(lèi)）。尼曼－皮克病是一種脂質(zhì)儲(chǔ)存疾病，其中病理性水平的脂質(zhì)在脾臟、肝臟、肺、骨髓和腦中聚集。根據(jù)其遺傳基礎(chǔ)和有關(guān)癥狀劃分，尼曼－皮克病有四種類(lèi)型。

氨基酸代謝疾病

氨基酸代謝疾病是影響氨基酸分解代謝的遺傳性疾病。氨基酸代謝疾病的兩個(gè)例子是苯丙酮尿和楓糖漿尿病。無(wú)法將氨基酸苯丙氨酸分解成為酪氨酸的嬰兒會(huì)出現(xiàn)苯丙酮尿。這會(huì)導(dǎo)致血液中出現(xiàn)苯丙氨酸積聚。苯丙氨酸對(duì)腦有毒，如果苯丙酮尿不治療，它會(huì)導(dǎo)致引發(fā)智力殘疾的發(fā)育缺陷。同樣，在無(wú)法分解亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，導(dǎo)致氨基酸副產(chǎn)物累積以及體液聞起來(lái)像楓糖漿并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的兒童中，會(huì)出現(xiàn)楓糖漿尿病。

碳水化合物代謝疾病

碳水化合物代謝疾病是碳水化合物代謝所涉及的酶出現(xiàn)功能障礙所致。一組稱(chēng)為糖原貯積病的疾病是由于糖原生物化學(xué)加工所涉及的關(guān)鍵酶出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的遺傳病。根據(jù)受影響的酶來(lái)劃分，有超過(guò) 10 類(lèi)糖原貯積病。受影響的器官系統(tǒng)取決于受影響酶的組織分布，因此會(huì)導(dǎo)致各種癥狀。碳水化合物代謝疾病的另一個(gè)例子是糖原-6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 缺損，它與碳水化合物分解代謝有關(guān)。這種 G6PD 缺損因活性氧類(lèi)聚集會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解，導(dǎo)致溶血性貧血癥狀。

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