撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，飲食和健康密不可分。幾千年來(lái)，人們已經(jīng)知道營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致許多健康問(wèn)題的原因。但是，對(duì)于飲食如何改變我們細(xì)胞、組織和器官功能的確切機(jī)制，人們?nèi)匀恢跎佟?一項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院合作的最新研究揭示了這一過(guò)程，精確地指出了飲食和健康之間的一個(gè)關(guān)鍵中介——組成我們微生物群的腸道細(xì)菌（gut bacteria）。 2023年6月28日，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽(yáng)研究員與腸道菌群研究先驅(qū)、哈佛醫(yī)學(xué)院 Dennis L. Kasper 教授合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells 的研究論文【1】。 該研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物以亞油酸（Linoleic Acid）等常見(jiàn)脂肪酸為食，并將其轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（亞油酸的同分異構(gòu)體，簡(jiǎn)稱CLA）。然后，這種副產(chǎn)物作為生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)的信號(hào)，最終刺激一種特定類型的免疫細(xì)胞亞群CD4+CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（CD4+CD8αα+ IELs）的發(fā)育并駐留在小腸中。這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)被打斷的小鼠更容易被一種常見(jiàn)的食源性病原體鼠傷寒沙門氏菌所感染。 這些發(fā)現(xiàn)詳細(xì)說(shuō)明了腸道微生物、飲食和免疫力之間復(fù)雜的相互作用，還強(qiáng)調(diào)了了解腸道中單個(gè)微生物物種如何改變特定器官功能和對(duì)健康產(chǎn)生重要影響的重要性。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授 Dennis L. Kasper 表示，飲食-微生物-免疫系統(tǒng)三者的相互作用已經(jīng)引起了相當(dāng)大的關(guān)注，但缺少細(xì)節(jié)來(lái)證明這三個(gè)組成部分是如何協(xié)同工作的。而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了飲食和微生物群如何構(gòu)建免疫系統(tǒng)的最清晰的機(jī)制之一。

宋昕陽(yáng)曾于2016-2021年在 Dennis L. Kasper 實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作，并于2021年6月任中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員。

2019年12月，宋昕陽(yáng)作為第一作者在 Nature 發(fā)表論文，該研究發(fā)現(xiàn)飲食及微生物因素均可控制腸道膽汁酸代謝物的合成，進(jìn)而調(diào)控一種腸道特異Treg細(xì)胞（RORγ+ Tregs）的數(shù)量及其抑制腸道炎癥的功能。

宋昕陽(yáng) （左），Dennis L. Kasper（右）

在這項(xiàng)最新研究中，Dennis L. Kasper 教授與宋昕陽(yáng)研究員合作，他們最初注意到，無(wú)菌小鼠（一種常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室小鼠模型，沒(méi)有微生物自然定植，因此沒(méi)有微生物組）缺少一種稱為CD4+CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）的免疫細(xì)胞亞群，這種細(xì)胞通常存在于小腸的特定部位。 有趣的是，那些并非無(wú)菌的小鼠，如果只吃維持生命所必需的基本營(yíng)養(yǎng)素，也會(huì)缺乏這些CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞。然而，如果給予它們由多種不同營(yíng)養(yǎng)素組成的豐富飲食，那么這些非無(wú)菌小鼠則會(huì)存在CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞。 研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為飲食和微生物組之間的相互作用可能是導(dǎo)致CD4+CD8αα+ IELs存在或不存在的原因，他們檢查了最低限度飲食中缺乏哪些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終將注意力集中在各種脂肪酸上。在給小鼠喂食特定脂肪酸后，他們發(fā)現(xiàn)，食用一種被稱為亞油酸的長(zhǎng)鏈脂肪酸的小鼠開(kāi)始在它們的小腸中出現(xiàn)CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞。 許多細(xì)菌在腸道中產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI），這種酶會(huì)將亞油酸轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（亞油酸的同分異構(gòu)體，簡(jiǎn)稱CLA）。進(jìn)一步研究表明，在喂食少量食物的具有典型微生物組的小鼠和喂食豐富食物的無(wú)菌小鼠中，共軛亞油酸的水平都異常低，這表明細(xì)菌是將亞油酸轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（CLA）的必要條件。 當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)用產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI）的細(xì)菌定植到無(wú)菌小鼠并給它們喂食豐富的飲食時(shí)，這些小鼠的小腸中產(chǎn)生了CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞。相反，當(dāng)使用經(jīng)過(guò)基因改造不產(chǎn)生亞油酸異構(gòu)酶（LAI）的細(xì)菌定植時(shí)，這些小鼠沒(méi)有發(fā)育出CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞，這表明由亞油酸異構(gòu)酶（LAI）產(chǎn)生的共軛亞油酸（CLA）對(duì)這些免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)是必不可少的。 進(jìn)一步研究揭示了共軛亞油酸（CLA）刺激CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞發(fā)育完整機(jī)制——小腸中的一些免疫細(xì)胞在其表面產(chǎn)生肝細(xì)胞核因子4γ（HNF4γ），該蛋白質(zhì)作為CLA的受體。當(dāng)CLA附著在這些受體上時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素18R（IL-18R），IL-18R降低了ThPOK蛋白的產(chǎn)生。ThPOK產(chǎn)生越少，CD4+CD8αα+ IELs產(chǎn)生越多。 研究團(tuán)隊(duì)表示，這種復(fù)雜通路對(duì)感染的免疫力具有明顯影響。當(dāng)研究人員對(duì)這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)的任何部分進(jìn)行干預(yù)時(shí)，例如抑制IL-18R或HNF4γ的產(chǎn)生，都會(huì)導(dǎo)致小鼠無(wú)法產(chǎn)生CD4+CD8αα+ IELs細(xì)胞，從而導(dǎo)致它們無(wú)法抵抗鼠傷寒沙門氏菌的感染，這種細(xì)菌通是導(dǎo)致食物中毒的常見(jiàn)細(xì)菌。

最后，論文共同通訊作者Dennis L. Kasper教授表示，更多關(guān)于飲食-微生物-免疫系統(tǒng)三者相互作用的例子還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的原因之一是這些通路太復(fù)雜了。通過(guò)研究這些復(fù)雜通路，我們將更好地了解微生物群如何幫助保持我們的健康，以及當(dāng)它們不健康時(shí)如何進(jìn)行干預(yù)。

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網(wǎng)址: Nature：宋昕陽(yáng)等揭示腸道細(xì)菌如何通過(guò)改變飲食來(lái)影響免疫力 http://www.u1s5d6.cn/newsview230092.html