剖腹產(chǎn)手術(shù)的廣泛使用拯救了許多不適合陰道分娩的媽媽的生命，隨著剖腹產(chǎn)手術(shù)的安全性的提高，剖腹產(chǎn)變成了越來(lái)越多女性的選擇。

順產(chǎn)和剖腹產(chǎn)對(duì)嬰兒康都有哪些影響一直是大家關(guān)注的問(wèn)題，今天的這項(xiàng)研究就是從嬰兒腸道菌群的角度來(lái)解答一二。

2019 年 9 月 18 日，Nature 雜志上在線發(fā)表了題為《Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth》的研究文章，關(guān)注度之高，迅速竄上了新浪微博的熱搜。這項(xiàng)研究就針對(duì)順產(chǎn)與剖腹產(chǎn)后嬰兒腸道微生物菌群的差異開(kāi)展了大規(guī)模的研究。

在生命早期，嬰兒腸道微生物菌群的獲取和發(fā)展是在最初微生物暴露和定植之后開(kāi)始的，這決定了人體微生物群的長(zhǎng)期組成和功能。剖腹產(chǎn)、配方奶喂養(yǎng)、抗生素暴露等都可能擾亂寶寶腸道微生物群的組成，并可能與兒童哮喘、糖尿病和過(guò)敏等疾病的發(fā)生有關(guān)。

圖片來(lái)源：新浪微博和 Nature 截圖

為了研究新生兒腸道微生物群落的發(fā)展軌跡，作者采集了來(lái)自 596 位健康足月（39.5±1.37 周妊娠）嬰兒的糞便樣本（其中 314 位是陰道分娩的，282 位是剖腹產(chǎn)的）。收集所有新生兒（≤ 1 個(gè)月）糞便樣本至少 1 次，隨后對(duì) 302 例嬰兒（8.75±1.98 個(gè)月）進(jìn)行重采樣。還從另外 175 名母親和 178 名嬰兒中獲得了糞便樣本。對(duì)總共采集的 1679 份糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序分析，揭示了腸道微生物群發(fā)展的時(shí)間動(dòng)態(tài)變化。

腸道菌群在新生兒個(gè)體間表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，并在最初幾周內(nèi)表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定性。個(gè)體間差異解釋了微生物種類(lèi)組成差異的 57%（P < 0.001）；其次是抽樣年齡，解釋了差異的 5.7%（P < 0.001），這表明腸道微生物群在新生兒期是高度動(dòng)態(tài)和個(gè)性化的。

新生兒腸道菌群發(fā)育動(dòng)態(tài)

圖片來(lái)源：Nature

a，從英國(guó)3家醫(yī)院（A、B和C）的771名BBS（Baby Biome Study，即寶寶菌落研究）參與者中抽取1679個(gè)腸道微生物進(jìn)行縱向宏基因組取樣，每一行對(duì)應(yīng)一個(gè)受試者的時(shí)間進(jìn)程。新生兒期抽取了 596 名嬰兒，主要是第 4 天（n = 310）、第 7 天（n = 532）和第 21 天（n = 325），嬰兒期（8.75±1.98 個(gè)月，n = 302），以及 175 名匹配的母親。

b，細(xì)菌多樣性的非度量多維標(biāo)度（NMDS）排序，用物種相對(duì)豐度剖面（n = 1679 個(gè)樣本）之間的 Bray-Curtis 差異來(lái)測(cè)量。

為了確定臨床協(xié)變量（covariates，即共向變量）對(duì)腸道微生物群落組成的影響，研究人員們進(jìn)行了橫斷面方差分析，并按年齡分層。

分析發(fā)現(xiàn)分娩的方式是在新生兒期驅(qū)動(dòng)腸道微生物群的變化最重要的因素，在 4 天觀察到分娩方式的差異造成的影響最大（R2 = 7.64%, P < 0.001），而母乳喂養(yǎng)及臨床協(xié)變量與醫(yī)院相關(guān)（比如圍產(chǎn)期的使用抗生素和住院的持續(xù)時(shí)間）則影響較小。

這種效應(yīng)隨年齡的增長(zhǎng)而減弱，但在嬰兒期取樣時(shí)仍顯著（R2 = 1.00%，P = 0.002）。此外分娩方式對(duì)產(chǎn)婦腸道菌群無(wú)明顯影響，擇期分娩后新生兒腸道菌群與剖腹產(chǎn)后新生兒腸道菌群無(wú)明顯差異。

與剖腹產(chǎn)相關(guān)的新生兒腸道微生物群的組成和發(fā)展

圖片來(lái)源：Nature

a，條形圖顯示了與新生兒第 4 天腸道菌群變化相關(guān)的臨床協(xié)變量（n = 310 個(gè)個(gè)體），第 7 天（n = 532 個(gè)個(gè)體），第 21 天（n = 325 個(gè)個(gè)體）和嬰兒期（n = 302 個(gè)個(gè)體）。只有在橫斷面試驗(yàn)中才顯示出顯著的相關(guān)性。協(xié)變量是根據(jù)觀察到的不同采樣年齡組的顯著影響的數(shù)量進(jìn)行排序的。解釋方差的比例（R2）和顯著性由樣本間 Bray-Curtis 差異的方差分析決定。

b，糞便細(xì)菌屬的平均相對(duì)豐度的縱向變化，在第 4 天、第 7 天、第 21 天和嬰兒期取樣，在新生兒期的所有樣本中，>1% 的屬的平均相對(duì)豐度。陰道分娩，從 310 個(gè)嬰兒中抽取 744 個(gè)樣本; 通過(guò)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒中，有 725 個(gè)樣本來(lái)自 281 名嬰兒。

考慮到分娩方式在新生兒期的顯著影響，作者接下來(lái)分析了新生兒腸道微生物群的組成和發(fā)展軌跡。

順產(chǎn)嬰兒腸道菌群主要來(lái)自于雙歧桿桿菌屬（Bifidobacterium）、大腸桿菌屬（Escherichia）、擬桿菌屬（Bacteroides）和類(lèi)桿菌屬（Parabacteroides），它們占全部菌群的 68.3%，但是，這些種類(lèi)的菌群在剖腹產(chǎn)出生的嬰兒腸道中卻很少見(jiàn)。

剖腹產(chǎn)出生的嬰兒腸道菌群主要是腸球菌（Enterococcus）、金黃葡萄球菌（Staphylococcus）、科雷柏氏菌（Klebsiella）、腸桿菌（Enterobacter）和梭菌（Clostridium），這些菌群基本上都來(lái)自于醫(yī)院環(huán)境，包括一些潛在致病菌，這些致病菌攜帶耐藥性基因的可能性也更高。在剖腹產(chǎn)第 4 天，屬于這些屬的菌群占剖腹產(chǎn)嬰兒總菌群組成的 68.25%。

之前的研究報(bào)告稱(chēng)，與剖腹產(chǎn)嬰兒相比順產(chǎn)嬰兒的腸道微生物群富含與母親陰道微生物群相關(guān)的乳酸菌。然而這項(xiàng)研究表明，在順產(chǎn)和剖腹產(chǎn)嬰兒中乳酸菌的豐度沒(méi)有太大差別。

相反，擬桿菌屬的共生菌在 51.0%（160 / 314）的順產(chǎn)嬰兒的腸道菌群中含量很高（平均相對(duì)豐度為 8.13%）。相比之下，剖腹產(chǎn)產(chǎn)的 99.6%（281 / 282）的腸道菌群中擬桿菌種類(lèi)較少或缺失（平均相對(duì)豐度 0.43%）。但在陰道分娩的嬰兒中，觀察到低類(lèi)桿菌豐度與母親產(chǎn)期內(nèi)抗生素服用之間的顯著關(guān)聯(lián)（P = 0.0074）。

腸道菌群的母嬰傳播是一種重要的菌群傳播方式，為了評(píng)估新生兒微生物群的變化是否與母體微生物群的差異傳播相關(guān)，作者分析了 178 對(duì)母嬰組的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，自然分娩的嬰兒從母親身上獲得了大部分早期微生物（74.39%），而剖腹產(chǎn)的嬰兒只有 12.56% 來(lái)源于母體。

對(duì)于順產(chǎn)的寶寶，雙歧桿桿菌、大腸桿菌、擬桿菌和類(lèi)桿菌通常都來(lái)源于母親產(chǎn)道。通過(guò)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒在新生兒期之后大部分很久仍然不會(huì)獲得擬桿菌屬的物種如普通擬桿菌（B.vulgatus）。這與其他常見(jiàn)的早期定殖細(xì)菌（如大腸桿菌）的傳播模式形成了明顯對(duì)比（P = 0.0226）。這一結(jié)果突出表明，新生兒期是胃腸道菌群的母嬰傳播的一個(gè)早期關(guān)鍵窗口。

剖腹產(chǎn)分娩時(shí)母體微生物菌群傳播受阻

圖片來(lái)源：Nature

a，母嬰配對(duì)（順產(chǎn) 35 對(duì)，剖腹產(chǎn) 24 對(duì)）中母體微生物菌株的早、晚傳播，在新生兒期（早）、嬰兒期（晚）進(jìn)行縱向采樣。只有在 10 對(duì)以上的菌株中，在足夠的覆蓋范圍內(nèi)檢測(cè)到的常見(jiàn)共享種才會(huì)顯示出來(lái)。

bc，經(jīng)順產(chǎn)分娩的嬰兒和經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒

剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒沒(méi)有母體傳播的共生細(xì)菌，但與醫(yī)院環(huán)境相關(guān)的機(jī)會(huì)病原菌相對(duì)較多如 E. faecalis、E. cloacae、K. pneumoniae。病原菌是醫(yī)院感染的主要原因，這項(xiàng)研究表明在剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒中，83.7% 在新生兒期攜帶條件致病菌，而在順產(chǎn)嬰兒中只有 49.4%。

在出生后 21 天內(nèi)，這些機(jī)會(huì)致病菌占剖腹產(chǎn)嬰兒腸道菌群物種豐度的 30.4%，而在順產(chǎn)嬰兒中只占 9.8%，且其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的最大值仍在第 4 天出現(xiàn)。

縱向上，所有機(jī)會(huì)致病菌的豐度差異在剖腹產(chǎn)出生的嬰兒中持續(xù)存在。即使在陰道分娩的嬰兒中，機(jī)會(huì)致病菌的頻繁和廣泛的傳播現(xiàn)象也出現(xiàn)在具有較低的擬桿菌群豐度和缺乏母乳喂養(yǎng)的新生兒中。

剖腹產(chǎn)產(chǎn)的嬰兒廣泛且頻繁的定植多種機(jī)會(huì)性病原菌

圖片來(lái)源：Nature

a，6 個(gè)機(jī)會(huì)病原體物種在剖腹產(chǎn)嬰兒（n = 596 個(gè)樣本）中富集的平均相對(duì)豐度和頻率。

b，從生糞便樣本培養(yǎng)的 836 個(gè)細(xì)菌分離物的系統(tǒng)發(fā)育分析。

c，BBS 糞腸球菌分離物、英國(guó)醫(yī)院的分離物、人體腸道微生物群分離物以及自然環(huán)境來(lái)源分離物的系統(tǒng)發(fā)育分析，高風(fēng)險(xiǎn)的流行譜系分支呈藍(lán)色。

d，英國(guó)醫(yī)院（n = 604）、人類(lèi)腸道微生物群（n = 37）和環(huán)境菌株（n = 120）以及 BBS 中（n = 202 個(gè)分離株）不同菌株群體的系統(tǒng)發(fā)育分析。

考慮到新生兒腸道普遍攜帶條件致病菌，研究人員們通過(guò)分離培養(yǎng)來(lái)驗(yàn)證這些致病菌的存在和生存能力。作者對(duì) 177 名嬰兒（70 名順產(chǎn)和 107 名剖腹產(chǎn)）糞便樣本中 836 株以及來(lái)自 38 位母親的 95 株條件致病菌進(jìn)行了培養(yǎng)。

隨后進(jìn)行全基因組測(cè)序和基因特征分析以及高分辨率的系統(tǒng)發(fā)育分析，特別關(guān)注了毒株轉(zhuǎn)運(yùn)特異性毒性因素和與抗菌素耐藥性相關(guān)的基因（AMR）。

研究發(fā)現(xiàn)陰道分娩嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒（和他們的母親）與三家醫(yī)院的病人中 53.9% 的條件致病菌菌株共同分布有 5 個(gè)主要的株系。這些菌株還攜帶與 AMR 和毒力相關(guān)的基因，系統(tǒng)發(fā)育分析表明幼兒攜帶在醫(yī)院環(huán)境和健康的人群廣泛傳播的非流行性譜系菌株而非高毒性的流行性譜系菌株。

但考慮到之前隔離的主要 BBS 株系來(lái)源于血液感染患者, 它們的微生物攜帶 AMR 和毒力能力，任何機(jī)會(huì)性病原菌傳播都會(huì)帶來(lái)相當(dāng)大的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)剖腹產(chǎn)的嬰兒來(lái)說(shuō)，他們的機(jī)會(huì)性感染的患病率很高（83.7%）。

此外分析發(fā)現(xiàn)在醫(yī)院環(huán)境中會(huì)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)性病原菌，醫(yī)院出生的嬰兒攜帶的細(xì)菌也與手術(shù)室和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的細(xì)菌相似。但是這些機(jī)會(huì)性病原菌是否會(huì)對(duì)寶寶的健康造成影響，仍舊不得而知。

最后，回到大家都密切關(guān)注的問(wèn)題，剖腹產(chǎn)到底好不好呢？

通過(guò)這項(xiàng)大規(guī)模的研究，剖腹產(chǎn)出生的寶寶的早期腸道菌群和順產(chǎn)出生的寶寶的確有一定差異，但是，腸道菌群在接下來(lái)孩子的成長(zhǎng)階段會(huì)發(fā)生變化。

剖腹產(chǎn)對(duì)于不適合引道分娩的產(chǎn)婦來(lái)說(shuō)，是拯救生命的存在，所以分娩方式的選擇，仍舊需要以母嬰雙方的安全為第一考慮因素。

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