編輯 | 王多魚(yú)

代謝是生物體內(nèi)能量物質(zhì)和生物組成物質(zhì)相互有序作用形成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于細(xì)胞的生命活動(dòng)非常重要。哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程，尤其是受精到著床期間的發(fā)育過(guò)程，伴隨著細(xì)胞的分裂和增殖，以及基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和表觀(guān)遺傳重塑的急劇變化，細(xì)胞代謝在這個(gè)過(guò)程中也一定具有重要的作用【1】。

目前人們對(duì)體外培養(yǎng)的多能干細(xì)胞（Pluripotent stem cells, PSCs）的代謝調(diào)控有大量的研究，而早期胚胎的代謝研究由于可及樣本有限且缺乏高靈敏度代謝組學(xué)技術(shù)的挑戰(zhàn)，尚沒(méi)有系統(tǒng)性的研究報(bào)道【2】。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)中心張進(jìn)課題組與清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組合作，在預(yù)印本 Research Square 上發(fā)表題為：Metabolic remodeling during murine early embryo development 的研究論文。

該研究描繪了小鼠著床前胚胎發(fā)育過(guò)程中的代謝重塑過(guò)程，以及關(guān)鍵代謝物L-2-羥基戊二酸（L-2-hydroxyglutarate, L-2-HG）通過(guò)影響表觀(guān)遺傳修飾參與調(diào)節(jié)早期胚胎發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等手段研究了小鼠二細(xì)胞胚胎和囊胚的代謝特征，并研究了重要差異代謝物L(fēng)-2-羥基戊二酸（L-2-Hydroxyglutarate, L-2-HG）在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中通過(guò)影響H3K4me3甲基化的擦除影響胚胎的發(fā)育的分子機(jī)制。

研究人員在此前開(kāi)發(fā)的高靈敏度靶向代謝組學(xué)方法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化代謝組學(xué)技術(shù)【3】，由此鑒定了早期胚胎發(fā)育過(guò)程中代謝的動(dòng)態(tài)變化，比較了二細(xì)胞胚胎與囊胚的代謝特征。同時(shí)研究了體外二細(xì)胞樣細(xì)胞（2C-like cell, 2CLC）與胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cell, ESC）的代謝特征。

研究發(fā)現(xiàn)，二細(xì)胞胚胎中富集甲硫氨酸、精胺/亞精胺和煙酰胺等代謝通路的代謝物，而囊胚中富集三羧酸循環(huán)（TCA）和嘌呤代謝通路的代謝物。研究人員還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)代謝特征，無(wú)論是二細(xì)胞胚胎還是囊胚，他們和ESC都有明顯差別。

相對(duì)胚胎而言，2CLC與ESC的代謝特征相對(duì)接近。不過(guò)二細(xì)胞胚胎和2CLC也有相似點(diǎn)，谷胱甘肽（Glutathione, GSH）含量以及多胺類(lèi)化合物等與氧化還原相關(guān)的代謝物含量都高，推測(cè)這兩種細(xì)胞可能都處于更還原的狀態(tài)。而囊胚和ESC中TCA通路的代謝物含量較多，這兩種細(xì)胞處于更氧化的狀態(tài)。與之相符，TCA通路的代謝物α-酮戊二酸在囊胚中比二細(xì)胞期胚胎更高；有趣的是，α-酮戊二酸的競(jìng)爭(zhēng)性代謝物2-羥基戊二酸屬于最明顯的二細(xì)胞含量更高的差異代謝物之一。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了2-羥基戊二酸對(duì)早期胚胎發(fā)育的影響。

2-羥基戊二酸主要有兩種鏡像異構(gòu)體，L型與D型。D-2-HG作為“oncometabolite”已經(jīng)在腫瘤細(xì)胞中有了相對(duì)深入的研究【4】。研究團(tuán)隊(duì)首先鑒定了胚胎中檢測(cè)到的是通常生理?xiàng)l件下存在的L-2-HG。接著研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞中L-2-HG含量最高，絕對(duì)定量顯示可以達(dá)到mM級(jí)別的濃度，這與具有IDH1/2突變的癌癥細(xì)胞中的D-2-HG的濃度類(lèi)似。

隨著受精后胚胎的發(fā)育，L-2-HG含量逐漸降低。早期胚胎體外培養(yǎng)過(guò)程中添加外源性L(fǎng)-2-HG會(huì)阻礙胚胎的發(fā)育。2-HG作為去甲基化酶的輔助因子α-KG的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可能參與受精后一系列組蛋白的去甲基化過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)如果阻止發(fā)育過(guò)程中L-2-HG水平的降低，將造成H3K4me3等組蛋白修飾擦除的阻滯。

此外，該論文還報(bào)道了一種可以清除L-2-HG的L-2-羥基戊二酸脫氫酶（L2hgdh） 在二細(xì)胞胚胎后期表達(dá)量急劇上升。通過(guò)siRNA敲低L2hgdh的表達(dá)，可以造成L-2-HG水平上升，以及H3K4me3擦除的阻滯。

總的來(lái)說(shuō)，本研究通過(guò)對(duì)小鼠早期胚胎發(fā)育進(jìn)行代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究，系統(tǒng)繪制了哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育的代謝重塑和代謝調(diào)節(jié)的過(guò)程。研究結(jié)果將有助于我們進(jìn)一步了解早期胚胎發(fā)育的代謝調(diào)節(jié)的過(guò)程，另外，也有助于增進(jìn)對(duì)體外培養(yǎng)胚胎的營(yíng)養(yǎng)條件如何影響胚胎發(fā)育的認(rèn)識(shí)，從而為未來(lái)提升體外受精和胚胎培養(yǎng)等人工輔助生殖等關(guān)鍵技術(shù)的效率提供新的知識(shí)。

浙江大學(xué)的博士生趙靜，清華大學(xué)的博士生姚珂，浙江大學(xué)的博士后余華、博士后張玲、博士生徐雨雁是文章的共同第一作者。浙江大學(xué)的張進(jìn)研究員和清華大學(xué)的胡澤平研究員是文章的共同通訊作者。研究得到了梅奧診所Hu Li、清華大學(xué)頡偉、浙江大學(xué)范衡宇、張丹、傅旭東、華東師范大學(xué)趙玉政等國(guó)內(nèi)外課題組的支持。該項(xiàng)研究還得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/良渚實(shí)驗(yàn)室和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的支持。

https://www.researchsquare.com/article/rs-623821/v1

1. Xia, W. and W. Xie, Rebooting the Epigenomes during Mammalian Early Embryogenesis. Stem Cell Reports, 2020. 15(6): p. 1158-1175.

2. Zhang, J., et al., Metabolism in Pluripotent Stem Cells and Early Mammalian Development. Cell Metab, 2018. 27(2): p. 332-338.

3. Agathocleous, M., et al., Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature, 2017. 549(7673): p. 476-481.

4. Ye, D., K.L. Guan, and Y. Xiong, Metabolism, Activity, and Targeting of D- and L-2-Hydroxyglutarates. Trends Cancer, 2018. 4(2): p. 151-165.

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