研究背景

眾所周知，自身免疫性疾病是一類免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，從而導(dǎo)致靶器官損傷的疾病。CD4+T細(xì)胞是介導(dǎo)適應(yīng)性免疫以應(yīng)對(duì)外部病原體的關(guān)鍵細(xì)胞，通過(guò)快速增殖和分化為效應(yīng)亞群（如Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞）促進(jìn)自身免疫性疾病的進(jìn)展。

近年來(lái)，對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究揭示了CD4+T細(xì)胞與自身免疫的關(guān)聯(lián)。賴氨酸乙酰化是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾，能改變賴氨酸殘基上的電荷，改變基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而在轉(zhuǎn)錄后水平?jīng)Q定基因表達(dá)和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，以響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。賴氨酸乙酰化的動(dòng)態(tài)變化是由賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KATs）和賴氨酸去乙?；傅拿富钚詤f(xié)調(diào)的。目前已有多種靶向KATs的抑制劑被開發(fā)出來(lái)，對(duì)臨床應(yīng)用產(chǎn)生了重要影響。然而，KATs在效應(yīng)T細(xì)胞中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其對(duì)自身免疫性疾病靶向治療的臨床意義仍有待進(jìn)一步研究。

文獻(xiàn)來(lái)源

日前，上海九院鄭凌艷教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合段勝仲教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志上發(fā)表有關(guān)CD4+T細(xì)胞糖代謝重編程與自身免疫疾病的文章（Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity），揭示了相關(guān)表觀遺傳分子在自身免疫疾病中的全新機(jī)制。

自身免疫疾病是由免疫細(xì)胞自發(fā)性激活導(dǎo)致的一大類疾病。包括舍格倫綜合征(Sjogren’ Syndrome, SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systematic)和多發(fā)性硬化癥等，受到風(fēng)濕免疫科等臨床科室的密切關(guān)注。CD4+T細(xì)胞的異常激活、分化和浸潤(rùn)是導(dǎo)致上述自身免疫疾病發(fā)生的中樞性細(xì)胞。在CD4+T細(xì)胞受到抗原刺激后，會(huì)呈現(xiàn)糖酵解、氧化磷酸化等代謝途徑的大幅上調(diào)。

研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注于T細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)在此類疾病中的作用，并在近期將目光關(guān)注到表觀遺傳調(diào)控失衡對(duì)T細(xì)胞糖脂代謝的潛在影響，以進(jìn)一步探明驅(qū)動(dòng)CD4+T細(xì)胞異常免疫應(yīng)答，誘發(fā)自身免疫疾病的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究結(jié)果

研究團(tuán)隊(duì)比對(duì)了SS患者的臨床樣本，通過(guò)測(cè)序外周血中各類淋巴細(xì)胞亞型的各類表觀遺傳分子表達(dá)，發(fā)現(xiàn)名為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶6A (Lysine acetyltransferase 6A，KAT6A)的表觀遺傳分子與CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)密切相關(guān)。

通過(guò)構(gòu)建KAT6A特異性敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)KAT6A缺失抑制了CD4+T細(xì)胞的過(guò)度增殖和異常分化，并能一定程度上緩解自身免疫性組織器官損傷。將KAT6A敲除的CD4+T細(xì)胞過(guò)繼性轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠中，發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答受到顯著影響。

細(xì)胞層面，團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA-seq、靶向代謝組學(xué)、C13同位素代謝流檢測(cè)等方法，發(fā)現(xiàn)KAT6A主要影響了CD4+T細(xì)胞的糖代謝，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的免疫應(yīng)答。分子機(jī)制上，申請(qǐng)人通過(guò)ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq進(jìn)行多組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)KAT6A影響了多個(gè)糖代謝基因（如Hk2、Pkm、Ldha、Tpi1等）啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化豐度，決定了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性。最后，團(tuán)隊(duì)通過(guò)KAT6A的小分子抑制劑對(duì)數(shù)個(gè)自身免疫疾病模型進(jìn)行干預(yù)，在動(dòng)物模型中探討了相關(guān)靶向治療的潛在應(yīng)用價(jià)值。

研究數(shù)據(jù)

Fig1  KAT6A特異性敲除小鼠不易患自身免疫病

Fig2  KAT6A缺乏會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞代謝表型紊亂

Fig3  KAT6A通過(guò)葡萄糖代謝調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的效應(yīng)功能

Fig4  KAT6A可維持H3K9ac和H3K27ac水平，并調(diào)節(jié)糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄活性

Fig5  藥物抑制KAT6A可抑制自身免疫性疾病的發(fā)展

文章來(lái)源：課題組供稿

原文引用：“The CRISPR/Cas9 system was used to delete the genomic DNA of mouse KAT6A ex vivo. sgRNAs targeting mouse KAT6A and non targeting control (mouse) sgRNA were designed (Table S4), cloned and inserted into a retro-gRNA-eGFP vector. gRNA was synthesized by Genomeditech Corp. (Shanghai, China).”

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網(wǎng)址: 鄭凌艷/段勝仲課題組揭示驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞糖代謝重編程的新調(diào)控機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview235848.html