近日，Developmental Cell（《細(xì)胞·發(fā)育》）在線發(fā)表了武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院/免疫與代謝前沿科學(xué)中心/中南醫(yī)院生物樣本庫(kù)蔣衛(wèi)教授課題組關(guān)于脂肪酸代謝調(diào)控內(nèi)胚層分化的分子機(jī)制的最新研究成果。

論文題為“Fatty acid synthesis and oxidation regulate human endoderm differentiation by mediating SMAD3 nuclear localization via acetylation”。醫(yī)學(xué)研究院博士研究生弋穎為論文的第一作者，蔣衛(wèi)為論文的通訊作者。研究生蘭賢春、李迎雷、閆晨超、呂靜、張?zhí)靻吹纫沧鞒隽酥匾暙I(xiàn)。

目前對(duì)于早期胚胎發(fā)育和干細(xì)胞命運(yùn)決定的研究主要關(guān)注于轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路和表觀遺傳，然而細(xì)胞代謝作為細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換過(guò)程中最早出現(xiàn)變化的生命活動(dòng)之一，其對(duì)于早期胚層分化的影響仍知之甚少。研究表明，脂肪酸代謝（fatty acid metabolism）活性以及相關(guān)產(chǎn)物的豐度在胚胎干細(xì)胞自發(fā)分化的早期階段就發(fā)生明顯變化，但脂肪酸代謝是否以及如何在內(nèi)胚層命運(yùn)決定中發(fā)揮作用尚不清楚。

團(tuán)隊(duì)首先描述了在人內(nèi)胚層分化過(guò)程中，脂肪酸氧化通路與脂肪酸合成通路的水平發(fā)生相反的變化，這一變化改變了細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的豐度進(jìn)一步通過(guò)蛋白質(zhì)翻譯后修飾的方式調(diào)控內(nèi)胚層分化。團(tuán)隊(duì)通過(guò)多個(gè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，脂肪酸代謝相關(guān)通路基因在定型內(nèi)胚層分化過(guò)程中發(fā)生明顯改變。通過(guò)Seahorse等實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)確定了在定型內(nèi)胚層分化過(guò)程中，脂肪酸氧化水平升高，然而脂肪酸合成水平下降。通過(guò)小分子抑制劑和基因編輯技術(shù)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定抑制脂肪酸氧化會(huì)抑制定型內(nèi)胚層分化，而抑制脂肪酸合成則可以促進(jìn)定型內(nèi)胚層分化，說(shuō)明了定型內(nèi)胚層分化依賴于脂肪酸氧化活性的上升和脂肪酸合成活性的下降。

其次，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)代謝物乙酰輔酶A（既是脂肪酸氧化途徑的產(chǎn)物也是脂肪酸合成通路的底物）的水平在定型內(nèi)胚層細(xì)胞中明顯上升，并且通過(guò)提高乙酰輔酶A的水平能夠回補(bǔ)脂肪酸氧化通路關(guān)鍵酶CPT2敲除的胚胎干細(xì)胞向定型內(nèi)胚層分化受阻的表型以及由脂肪酸氧化通路抑制劑所導(dǎo)致的內(nèi)胚層分化缺陷。機(jī)制上，乙酰輔酶A的上升導(dǎo)致了內(nèi)胚層發(fā)育關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SMAD3的19位賴氨酸殘基的乙酰化，從而促進(jìn)了SMAD3的入核。

降低的脂肪酸合成和增強(qiáng)的脂肪酸氧化通過(guò)乙酰輔酶A來(lái)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子SMAD3的乙?；M(jìn)而促進(jìn)內(nèi)胚層分化

該研究闡明了脂肪酸氧化和脂肪酸合成代謝通路在定型內(nèi)胚層分化過(guò)程中的變化，并探索了脂肪酸代謝對(duì)于定型內(nèi)胚層分化調(diào)控的作用機(jī)制。該研究結(jié)果結(jié)合該課題組之前的關(guān)于線粒體穩(wěn)態(tài)及能量代謝的研究報(bào)道（Redox Biol50:102248；Cell Death Discov8(1):69）共同揭示了細(xì)胞代謝對(duì)于人胚胎干細(xì)胞譜系特化的重要作用。

據(jù)悉，蔣衛(wèi)課題組長(zhǎng)期從事干細(xì)胞命運(yùn)決定的分子調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究。近年來(lái)主要利用人多能干細(xì)胞維持和分化體系，聚焦于早期胚層分化的表觀和代謝調(diào)控機(jī)制。主要研究成果包括：闡明長(zhǎng)非編碼RNA和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒原件在人多能性調(diào)控以及胚層分化中的作用及機(jī)制（Genome Biol2023；Nucleic Acids Res2022；Stem Cell Rep2020）；揭示多個(gè)表觀遺傳因子調(diào)控早期胚層分化的機(jī)制（NatCommun2022；Development2023；Cell Death Dis2021）；解析脂肪酸代謝及線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控細(xì)胞干性和分化的機(jī)制（Dev Cell2023；Redox Biol2022；Cell DeathDiscov2022）。同時(shí)，課題組在人新型多能干細(xì)胞及干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面也做了一些探索性工作（Stem Cell Rep2021；CellDiscov2022；Theranostics2022；多項(xiàng)發(fā)明專利）。

本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、湖北省自然科學(xué)基金、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金、武漢大學(xué)中外聯(lián)合科研平臺(tái)種子基金等項(xiàng)目的支持。醫(yī)學(xué)研究院儀器設(shè)備共享中心為本研究提供了有力的硬件平臺(tái)支持。

論文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00335-0

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網(wǎng)址: 武漢大學(xué)揭示脂肪酸代謝調(diào)控內(nèi)胚層分化的分子機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview236585.html