“幾天不見你又瘦了哦”

“哪有啊”

自謙的同時

臉上洋溢著小時候收壓歲錢的表情

時至今日

人們往往地將“瘦”視為一種稱贊。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，近半個世紀(jì)以來，全球肥胖的發(fā)病率增加了兩倍；截至2025年，預(yù)計將威脅超過25億成年人的身體健康情況。肥胖人群中，諸如2型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨關(guān)節(jié)炎等相關(guān)疾病的發(fā)病率大大增加。目前，肥胖已成為繼吸煙、飲酒之后最大的癌癥誘因。

可喜的是，近日，我院藥學(xué)部黎小妍主任團隊在Nature子刊Nature Communications（Q1，IF:13.78） 發(fā)表了題為：Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice 的研究論文。

另外，我院骨科黃保丁博士聯(lián)合哥倫比亞大學(xué)相關(guān)研究人員，在期刊Nature Nanotechnology和Biomaterials上發(fā)表了靶向治療肥胖的最新科研成果——“正電荷減肥療法”。黃保丁與萬錢芬博士為這兩篇論文的第一作者，哥倫比亞大學(xué)強力與 Kam Leong 教授為這兩篇論文的通訊作者。

藥學(xué)部黎小妍團隊：

肥胖及相關(guān)代謝疾病治療新靶點

我院藥學(xué)部黎小妍團隊的研究成果揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號紊亂在肥胖過程中可能伴有的脂肪組織炎癥中的重要作用，證實了脂肪細(xì)胞通過TRPM7介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流調(diào)控TAK1-NFκB炎癥通路，繼而有效啟動炎癥因子轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)脂肪組織炎癥，并誘導(dǎo)系統(tǒng)性胰島素抵抗和其他肥胖并發(fā)癥的發(fā)生。

這項研究表明，靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝性并發(fā)癥的具有潛力的新策略，為臨床開發(fā)相關(guān)潛在治療肥胖藥物提供新思路。

TRPM7為非選擇性陽離子通道，對多種生理及病理過程具有調(diào)控作用，包括炎癥信號調(diào)控，但大多數(shù)TRPM7參與的炎癥反應(yīng)調(diào)控研究集中于免疫細(xì)胞。研究團隊發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠脂肪細(xì)胞TRPM7表達(dá)及活性均上調(diào)，繼而構(gòu)建TRPM7脂肪細(xì)胞特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TRPM7脂肪敲除具有改善糖耐量及胰島素抵抗的作用，并且可以抵抗高脂誘導(dǎo)的肥胖，與抑制脂肪組織炎癥反應(yīng)相關(guān)。研究進(jìn)一步證實，TAK1作為TRPM7-Ca2+信號的下游調(diào)控TRPM7介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)。于此基礎(chǔ)上，研究團隊在體給予TRPM7抑制劑，證實了藥理學(xué)阻斷TRPM7具有緩解脂肪組織炎癥及胰島素抵抗的作用。

綜上所述，該研究揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號在肥胖過程中脂肪組織炎癥的作用，靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝性并發(fā)癥的具有潛力的新策略。

骨科黃保丁博士團隊：

“正電荷減肥療法”

通過重編程脂肪細(xì)胞的分化及脂質(zhì)的合成、積聚過程，我院骨科黃保丁博士團隊發(fā)現(xiàn)第三代正電荷樹枝狀大分子聚酰胺胺（PAMAM），即P-G3，這一帶正電的納米材料可以使人體獲得更加健康的脂肪細(xì)胞。

考慮到脂肪組織中容納和支撐脂肪細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)含有大量負(fù)電成分，團隊研討后提出設(shè)想：這種負(fù)電基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)或許類似某種高速公路系統(tǒng)，可以把正電分子快速送抵脂肪細(xì)胞。

為了驗證這一猜想，研究團隊將帶正電P-G3腹腔注射到肥胖小鼠體內(nèi)，隨后發(fā)現(xiàn)P-G3迅速擴散到內(nèi)臟脂肪中。為了進(jìn)一步證實正電荷是靶向脂肪組織的關(guān)鍵因素，研究人員將另外兩種帶正電但結(jié)構(gòu)不同的陽離子聚合物注射到小鼠體內(nèi)，也觀察到相似的現(xiàn)象；此外，與P-G3結(jié)構(gòu)類似的負(fù)電聚合物完全不具有對脂肪組織的靶向性。至此，研究團隊找到了靶向脂肪細(xì)胞的鑰匙---“正電荷”。

發(fā)現(xiàn)正電荷P-G3能靶向脂肪組織后，研究團隊分別給在肥胖發(fā)生過程中和已經(jīng)肥胖的兩組小鼠注射P-G3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P-G3既能預(yù)防肥胖發(fā)生，又能治療已有肥胖。隨著體重的降低，小鼠的炎癥指標(biāo)和代謝指標(biāo)也出現(xiàn)明顯改善。

P-G3局部注射可實現(xiàn)精確定位，定點減肥

隨后，研究團隊深入細(xì)胞水平，進(jìn)一步探究P-G3對脂肪細(xì)胞的作用原理和潛在機制。

成熟的脂肪細(xì)胞由前脂肪細(xì)胞分化而來，分化后的脂肪細(xì)胞開始合成并儲存甘油三酯等脂質(zhì)成分。機體需要時，脂質(zhì)可以從細(xì)胞內(nèi)釋放出來提供能量或發(fā)揮其他作用。肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞的存儲能力往往在達(dá)到極限后產(chǎn)生代謝抵抗，最終誘發(fā)一系列代謝性疾病。

黃保丁博士介紹道，通過調(diào)控NAD+以及mTOR 信號通路，P-G3對分化進(jìn)程起到獨特的解耦聯(lián)作用，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，同時抑制脂質(zhì)積累而導(dǎo)致的細(xì)胞肥大，從而獲得更加健康的脂肪細(xì)胞。

更加令人興奮的是，除了實驗對象小鼠，P-G3在人源脂肪細(xì)胞和脂肪組織中也表現(xiàn)出了相同的功能。這一發(fā)現(xiàn)，為P-G3的臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的依據(jù)。

最后，研究團隊圍繞P-G3展開進(jìn)一步優(yōu)化。

一方面，在末端氨基共價結(jié)合疏水膽固醇基團，進(jìn)而自組裝形成P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽離子納米顆粒。該納米顆粒不僅保留了減肥的效果，而且在載藥的同時具備更強的內(nèi)臟脂肪靶向性。

另一方面，利用人血白蛋白（HSA）無毒、免疫原性低等特點，開發(fā)出能夠局部應(yīng)用的HSA-PG3緩釋納米材料。HSA-PG3表現(xiàn)出精確的局部脂肪定位和顯著的定點減肥效果，能夠有效避免進(jìn)入血液循環(huán)和其他組織，從而盡可能地提高安全指數(shù)。

黃保丁博士表示，這一開創(chuàng)性研究成果不僅為靶向脂肪組織提供了全新的思路，而且為正電高分子材料用于肥胖等代謝性疾病的治療奠定了堅實的基礎(chǔ)。

本文指導(dǎo)專家

藥學(xué)部 黎小妍 主任

2008年畢業(yè)于中山大學(xué)藥理學(xué)，獲博士學(xué)位。主要從事藥事管理、臨床藥學(xué)、藥代動力學(xué)的教學(xué)和科研工作。主要研究內(nèi)容包括臨床合理用藥、藥物不良，心腦血管疾病分子機制研究，在國內(nèi)外雜志發(fā)表了多篇相關(guān)論文。

骨科 黃保丁 副主任醫(yī)師

醫(yī)學(xué)博士、博士后。2008年博士畢業(yè)后一直從事骨科醫(yī)、教、研工作，2018-2021年“國家留學(xué)基金青年骨干教師”項目公派至紐約哥倫比亞大學(xué)，兼任生物醫(yī)學(xué)中心高級科學(xué)家，開展基于納米材料和干細(xì)胞的關(guān)節(jié)退變早期診斷和治療，肥胖及代謝性炎癥治療等相關(guān)研究。在Nature Nanotechnology、Biomaterials等國內(nèi)外期刊發(fā)表相關(guān)論文10余篇。主持、參與多項國際合作、省部級和廣州市重大項目，參編（譯）多部骨科專著。

臨床工作和研究方向：骨關(guān)節(jié)退變性疾病，運動創(chuàng)傷、骨軟骨缺損及骨科生物治療。

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