本文由 TCCI 追問(wèn)團(tuán)隊(duì)呈現(xiàn)

宇宙之于人類，是亙久運(yùn)行的謎，而人類自身的“三磅小宇宙”——大腦，也讓無(wú)數(shù)科學(xué)家為之傾倒。層出不窮的研究讓我們一步步接近真實(shí)，也讓我們愈發(fā)困惑。由此，追問(wèn)公眾號(hào)推出“追問(wèn)頂刊”欄目，我們聚焦公眾矚目的發(fā)布在《自然》《科學(xué)》等期刊的重磅研究，我們與研究的主導(dǎo)者進(jìn)行深入對(duì)話，我們與您一起聆聽(tīng)他們對(duì)于研究的解讀。  

在本期“追問(wèn)頂刊”中，追問(wèn)編輯團(tuán)隊(duì)與讀者一起追問(wèn)了李世斌博士。近期，李博士所在的團(tuán)隊(duì)——斯坦福大學(xué) Luis de Lecea 實(shí)驗(yàn)室在《科學(xué)》期刊發(fā)表了一篇探究“睡眠碎片化”背后神經(jīng)機(jī)制的研究論文。以下為專訪的具體內(nèi)容，歡迎閱讀。  

李世斌 Shi-Bin Li

李世斌博士畢業(yè)于德國(guó)馬克斯-普朗克學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)研究所/海德堡大學(xué)，后加入美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神與行為科學(xué)系Luis de Lecea教授實(shí)驗(yàn)室。李博士的研究方向?yàn)樗ダ线^(guò)程中睡眠障礙和壓力所導(dǎo)致的睡眠障礙的神經(jīng)機(jī)制。主要研究成果以第一作者發(fā)表于《科學(xué)》，以第一及共同通訊作者發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。

The de Lecea Lab

斯坦福大學(xué)

路易斯·德萊西（Luis de Lecea）教授實(shí)驗(yàn)室主要研究神經(jīng)調(diào)質(zhì)在哺乳動(dòng)物行為中的作用，特別是與睡眠、獎(jiǎng)勵(lì)、壓力和學(xué)習(xí)/記憶相關(guān)的行為。90年代后期，德萊西團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了 Hypocretin系統(tǒng)，隨后研究了該系統(tǒng)在體內(nèi)的作用。除此之外，實(shí)驗(yàn)室還研究其他神經(jīng)調(diào)質(zhì)，例如多巴胺、去甲腎上腺素、組胺等。為了研究這些系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室使用分子和系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)技術(shù)，例如光遺傳學(xué)、電生理學(xué)、組織學(xué)等方法。

本文由TCCI追問(wèn)團(tuán)隊(duì)呈現(xiàn)

問(wèn)題籌備 | Jiahui  

采訪 | Jiahui  

整理＆審校 | Jiahui，Lixia  

編輯＆排版 | EY，Jingtong  

追問(wèn)   ：首先請(qǐng)您向讀者們簡(jiǎn)要介紹您以及您團(tuán)隊(duì)的研究領(lǐng)域？  

李世斌   ：首先感謝 TCCI 天橋腦科學(xué)研究院安排這次采訪！今天我們將要探討的研究是我在斯坦福大學(xué)路易斯·德萊西   （Luis de Lecea）   教授實(shí)驗(yàn)室做博士后期間的研究課題。  

早在二十多年前，德萊西博士在位于美國(guó)圣地亞哥的 Scripps 研究所 J Gregor Sutcliffe 實(shí)驗(yàn)室做博士后期間，在檢測(cè)一種大鼠下丘腦特異性 mRNA 時(shí)發(fā)現(xiàn)這種 mRNA 編碼一種神經(jīng)肽前體。這種神經(jīng)肽可裂解為神經(jīng)遞質(zhì)下丘腦泌素1   （hypocretin1/Hcrt1）   和下丘腦泌素2   （hypocretin2/Hcrt2）   。由于分泌 Hcrt 的神經(jīng)元具有下丘腦   （hypothalamus）   分布特異性，且與腸道激素分泌素   （gut hormone secretin）   氨基酸大量同源，所以我導(dǎo)師所在的團(tuán)隊(duì)將它命名為下丘腦泌素。  

幾乎同時(shí)，德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)   （Takeshi Sakurai和Masashi Yanagisawa）   也獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了這個(gè)系統(tǒng)。他們?cè)谙虑鹉X外側(cè)發(fā)現(xiàn)了兩種可以結(jié)合 G 蛋白偶聯(lián)受體   （GPCR）   的神經(jīng)肽。他們發(fā)現(xiàn)將這些神經(jīng)肽注入大鼠的腦袋里時(shí)，可以刺激大鼠進(jìn)食，因此將這些神經(jīng)肽命名為食欲素A   （orexin-A）   和食欲素B   （orexin-B）   。  

神經(jīng)科學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)步，特別是光遺傳學(xué)   （Optogenetics）   的發(fā)明，使得特定地調(diào)節(jié)某一類神經(jīng)元活動(dòng)并同步觀察行為學(xué)上表型成為可能。2007年，德萊西教授和斯坦福大學(xué) Karl Deisseroth 教授合作，發(fā)現(xiàn)激活這些神經(jīng)元引起的一個(gè)主要的行為學(xué)上的改變是促進(jìn)睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)化和維持覺(jué)醒狀態(tài)，即這些神經(jīng)元的活動(dòng)具有促覺(jué)醒作用。這些觀察也印證了I型發(fā)作性睡病   （Narcolepsy Type I）   是由 Hcrt 神經(jīng)元丟失所導(dǎo)致的。  

我的研究興趣主要是睡眠調(diào)控，特別是睡眠障礙的產(chǎn)生機(jī)制。眾所周知，優(yōu)質(zhì)且充足的睡眠對(duì)于維持身心健康及生活質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。然而，優(yōu)質(zhì)的睡眠面臨著各種各樣的挑戰(zhàn)。比如伴隨著衰老過(guò)程，睡眠質(zhì)量會(huì)降低，而且睡眠質(zhì)量下降不僅表現(xiàn)為白天犯困，或是晚上入睡困難，更多的是睡眠過(guò)程中容易短暫醒來(lái)，即晚上容易多次起夜，這些都嚴(yán)重影響了睡眠質(zhì)量。我的研究方向之一就是伴隨衰老的睡眠失穩(wěn)，也就是   睡眠碎片化現(xiàn)象   。  

Science 封面  

VOL. 375, ISSUE 6583, 25 FEB 2022  

追問(wèn)   ：我們今天采訪的重點(diǎn)是您近期發(fā)表在《科學(xué)》期刊的關(guān)于睡眠碎片化的研究，可以和讀者簡(jiǎn)單介紹下這篇論文嗎？  

李世斌   ：我們這篇論文探討的科學(xué)問(wèn)題是“睡眠碎片化”   （sleep fragmentation）   背后的機(jī)制是什么。  

李世斌   博士所在團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《科學(xué)》上的論文  

首先，通過(guò)比較年輕和年老小鼠的睡眠特征，我們發(fā)現(xiàn)年老小鼠有著更加頻繁的睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換，也就是睡眠碎片化現(xiàn)象。這提示了，睡眠碎片化可能在不同物種間有著相似的保守神經(jīng)機(jī)制。那么，是什么原因?qū)е铝诉@一現(xiàn)象呢？我們開(kāi)始著手篩選一些激活后具有促進(jìn)睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換功能的神經(jīng)核團(tuán)。我們使用光纖光度   （fiber-photometry）   記錄特定類型神經(jīng)元的活動(dòng)，記錄在睡眠-覺(jué)醒過(guò)程中它們的自發(fā)性活動(dòng)。我們重點(diǎn)記錄了自然狀態(tài)下 Hcrt 神經(jīng)元、腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元以及藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元在睡眠覺(jué)醒周期中的活動(dòng)特點(diǎn)。相較于其他兩類神經(jīng)元，Hcrt 神經(jīng)元的活動(dòng)特異性地與覺(jué)醒相關(guān)，即Hcrt神經(jīng)元的自發(fā)性活動(dòng)總是伴隨著覺(jué)醒，所以我們重點(diǎn)比較了 Hcrt 神經(jīng)元在年輕和年老組小鼠睡眠周期中活動(dòng)特點(diǎn)的差異。我們發(fā)現(xiàn)年老小鼠 Hcrt 神經(jīng)元放電活動(dòng)更為頻繁，導(dǎo)致更加頻繁的覺(jué)醒活動(dòng)，使得睡眠片段持續(xù)時(shí)間變短，也就是睡眠的碎片化。  

在2004年到2007年間，隨著光遺傳學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，科學(xué)家可以更好地研究大腦里特定類型神經(jīng)元活動(dòng)與行為層面表型的因果關(guān)系。使用光遺傳學(xué)技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)年老以及年輕小鼠的 Hcrt 神經(jīng)元被激活后，相同的刺激讓年老小鼠覺(jué)醒維持時(shí)間更長(zhǎng)。我們覺(jué)得這個(gè)現(xiàn)象非常有意思。此外，我們對(duì)小鼠大腦里表達(dá)光敏離子通道蛋白   （channelrhodopsin-2, ChR2）   的 Hcrt 神經(jīng)元進(jìn)行定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)   年老小鼠中表達(dá) ChR2 的 Hcrt 神經(jīng)元數(shù)量更少   。于是，我們進(jìn)一步做了電生理實(shí)驗(yàn)，在體外做了全細(xì)胞膜片鉗記錄，比較了包括膜電位、動(dòng)作電位的閾值   （firing threshold）   等在內(nèi)的一些電生理特性。我們發(fā)現(xiàn)   年老小鼠的 Hcrt 神經(jīng)元的靜息電位有一定程度的去極化   ，更接近神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏拈撝担菀追烹姟? 

那么，又是什么原因讓年老小鼠 Hcrt 神經(jīng)元的膜電位產(chǎn)生去極化呢？我們猜測(cè)可能是年老小鼠 Hcrt 神經(jīng)元的復(fù)極化電流減弱導(dǎo)致了這一現(xiàn)象。我們進(jìn)一步比較了年老組與年輕組 Hcrt 神經(jīng)元中電壓門控鉀離子通道   （KCNQs）   介導(dǎo)的 M 電流，這個(gè)電流是由 KCNQ2/3 將鉀離子從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外時(shí)產(chǎn)生的，因此在神經(jīng)元膜電位復(fù)極化過(guò)程中具有重要作用。我們發(fā)現(xiàn)年老組的M電流幅度更小。我們還使用了高分辨率陣列斷層掃描成像技術(shù)對(duì) KCNQ 亞型在 Hcrt 神經(jīng)元中的表達(dá)進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)    KCNQ2 在年老 Hcrt 神經(jīng)元里表達(dá)密度小于年輕組   。因此，從解剖學(xué)角度佐證了功能學(xué)上發(fā)現(xiàn)的 M 電流減小的現(xiàn)象。  

我們用基因編輯工具進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)   當(dāng)年輕小鼠 Hcrt 神經(jīng)元中 Kcnq2/3 基因被破壞后，它們也會(huì)出現(xiàn)睡眠碎片化現(xiàn)象   ?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究闡明了老齡化過(guò)程中出現(xiàn)睡眠碎片化的一個(gè)機(jī)制。    

追問(wèn)   ：這是一項(xiàng)“信息量”很大的研究，可以向讀者介紹下研究的主要對(duì)象——下丘腦泌素（Hcrt）/食欲素（orexin）神經(jīng)元，它在睡眠-覺(jué)醒調(diào)控中起著什么樣的作用嗎？  

李世斌   ：概括地說(shuō)，Hcrt 神經(jīng)元在放電時(shí)有促覺(jué)醒和維持覺(jué)醒的作用。舉一個(gè)直觀的例子，臨床上有一種睡眠疾病叫做發(fā)作性睡病   （Narcolepsy）   。它分為兩種類型，對(duì)于罹患I型的病人，研究發(fā)現(xiàn)他們的大腦中缺乏 Hcrt 神經(jīng)元，不管這是由遺傳因素，還是其他因素導(dǎo)致的。由此可以看出，Hcrt 神經(jīng)元對(duì)維持合適的覺(jué)醒是至關(guān)重要的。沒(méi)有這種神經(jīng)元的話，當(dāng)個(gè)體受到強(qiáng)烈的情感刺激時(shí)，比如高興或者悲傷，他們很容易突然間沒(méi)有辦法控制自己而昏倒。這個(gè)狀態(tài)像睡眠，但實(shí)際上不是睡眠，他們是有意識(shí)的。另外，研究發(fā)現(xiàn)患有發(fā)作性睡病的犬類是由編碼 Hcrt 2 型受體基因突變所造成的。所以 Hcrt 系統(tǒng)最重要的作用是促進(jìn)和維持正常的覺(jué)醒。  

追問(wèn)：您的研究發(fā)現(xiàn)在年老小鼠中多達(dá)38%的 Hcrt 神經(jīng)元丟失了，為何更少的 Hcrt 神經(jīng)元，卻導(dǎo)致了更多的睡眠“碎片化”？  

李世斌   ：這個(gè)問(wèn)題非常好，我在做報(bào)告的時(shí)候，一些聽(tīng)眾也問(wèn)過(guò)這個(gè)問(wèn)題。實(shí)際上，年老小鼠的 Hcrt 神經(jīng)元最大的一個(gè)變化是其興奮性提高了。為什么它的興奮性會(huì)提高，其中一個(gè)原因可能是存在補(bǔ)償性機(jī)制。換句話說(shuō)，在衰老的過(guò)程中，Hcrt 神經(jīng)元開(kāi)始丟失，剩下的神經(jīng)元為了維持它原有的功能，需要提高它在整個(gè)控制睡眠覺(jué)醒過(guò)程中功能的比重，一個(gè)可能的辦法是通過(guò)增加自身的放電頻率，補(bǔ)償性地提高興奮性。另外一個(gè)可能原因是單個(gè) Hcrt 神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)的量有所增加。我們的單核 RNA 測(cè)序結(jié)果顯示，年老組 Hcrt 神經(jīng)元的 prepro-Hcrt mRNA 的平均表達(dá)水平是年輕組的兩倍左右。因此，在單個(gè)神經(jīng)元層面，Hcrt 神經(jīng)元可能補(bǔ)償性地分泌了更多的神經(jīng)遞質(zhì)。這些都是一些可能的機(jī)制，需要進(jìn)一步深入研究。  

我還想提一點(diǎn)，在做這項(xiàng)研究的時(shí)候，我們也分析了藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元，它是 Hcrt 神經(jīng)元一個(gè)主要的下游神經(jīng)元核團(tuán)。這群被 Hcrt 神經(jīng)元直接“支配”的神經(jīng)元的膜電位也發(fā)生了一定程度的去極化。所以我們推測(cè)在衰老過(guò)程中，不光是 Hcrt 神經(jīng)元受到影響，其他相關(guān)的具有促覺(jué)醒作用的神經(jīng)元也出現(xiàn)了類似的變化。這導(dǎo)致了在睡眠覺(jué)醒控制過(guò)程中，這些神經(jīng)元對(duì)興奮性刺激更為敏感，反應(yīng)更為強(qiáng)烈。換句話說(shuō)，相較于年輕大腦，年老大腦的狀態(tài)變得更加不穩(wěn)定。  

過(guò)度興奮的 Hcrt 神經(jīng)元導(dǎo)致年老小鼠睡眠不穩(wěn)定。圖片來(lái)源：Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging  

追問(wèn)   ：為了探究年老的 Hcrt 神經(jīng)元更容易興奮的原因，你們做的一個(gè)實(shí)驗(yàn)是對(duì)不同年齡組的神經(jīng)元進(jìn)行了一些不同頻率的刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放電幅度減少的現(xiàn)象在年輕的 Hcrt 神經(jīng)元中更為明顯，可以和我們解釋下這個(gè)現(xiàn)象嗎？  

李世斌   ：為了模擬我們?cè)隗w內(nèi)做的實(shí)驗(yàn)，我們用了串狀藍(lán)光刺激，用了不同強(qiáng)度、不同頻率的藍(lán)光刺激年老和年輕組表達(dá) ChR2 的 Hcrt 神經(jīng)元，然后比較了第一個(gè)動(dòng)作電位和最后一個(gè)。其實(shí)，最后一個(gè)動(dòng)作電位可能已經(jīng)不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)作電位，因?yàn)樗钠鹗级藳](méi)有完全地回到靜息電位水平。我們實(shí)際上比較的是它放電幅度差   （amplitude difference）   。就像您剛才所說(shuō)的，在年輕的小鼠 Hcrt 神經(jīng)元里，它的放電幅度減少得比較多。這其中的機(jī)制可能是，與年老小鼠相比，年輕小鼠 Hcrt 神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏膹?fù)極化過(guò)程更具魯棒性，也就是說(shuō)這個(gè)過(guò)程中年輕神經(jīng)元的復(fù)極化功能良好，所以給予它一個(gè)刺激，產(chǎn)生動(dòng)作電位，動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程中鉀離子電流能有效地被激活，因此年輕 Hcrt 神經(jīng)元的復(fù)極化更加顯著。而年老組的 Hcrt 神經(jīng)元放電活動(dòng)中最后一個(gè)脈沖尖峰和第一個(gè)比，它的減少?zèng)]有年輕組的多。  

追問(wèn)   ：這說(shuō)明年老小鼠的Hcrt神經(jīng)元的放電活動(dòng)存在受損現(xiàn)象嗎？  

李世斌   ：前面提到的光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，我們?cè)谀贻p和年老 Hcrt 神經(jīng)元中都是人為表達(dá) ChR2，盡管我們沒(méi)有對(duì) ChR2 表達(dá)量進(jìn)行定量分析，但是我們注射的病毒濃度以及打的量，都是一樣的，我們認(rèn)為在光遺傳學(xué)激活神經(jīng)元的過(guò)程中，主要的作用肯定都是 ChR2 介導(dǎo)的，同樣的光遺傳刺激在年輕和年老 Hcrt 神經(jīng)元中都可以成功引發(fā)動(dòng)作電位發(fā)放。然而在動(dòng)作電位復(fù)極化的過(guò)程中，如果有非常強(qiáng)的復(fù)極化電流的話，就可以很快地讓Hcrt神經(jīng)元回到靜息電位。而年老組的Hcrt神經(jīng)元，由于它的這種復(fù)極化電流減弱了，或者更具體地來(lái)說(shuō)，介導(dǎo)這些復(fù)極化電流的離子通道受到損傷了或者表達(dá)減少了，那么就會(huì)導(dǎo)致它這個(gè)過(guò)程變慢，或者介導(dǎo)的電流變小，也就是復(fù)極化能力減弱，所以靜息電位會(huì)維持在一個(gè)比較高的狀態(tài)，也就是說(shuō)更加去極化的狀態(tài)。  

追問(wèn)   ：還有哪些實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示年老組的Hcrt神經(jīng)元更易興奮？  

李世斌   ：剛剛提到的 ChR2 的表達(dá)是一方面的證據(jù)，可能會(huì)有人說(shuō)年輕組和年老組細(xì)胞狀態(tài)不一樣，因此表達(dá) ChR2 的量不同導(dǎo)致了這些差異。我們還做了另外一個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，用一個(gè)沒(méi)有偏差方法，就是給年老和年輕的 Hcrt 神經(jīng)元打電流，通過(guò)植入電極，分別給予兩組相同的電流刺激。  

將這種連續(xù)的電流打進(jìn)小鼠的 Hcrt 神經(jīng)元，在注射電流時(shí)，它所產(chǎn)生的動(dòng)作電位是不能回到標(biāo)準(zhǔn)的靜息狀態(tài)的，因?yàn)殡娏魇浅掷m(xù)打進(jìn)去。所以，它會(huì)產(chǎn)生一些棘峰電位   （spikelets）   。我們發(fā)現(xiàn)同樣的電流打進(jìn)去，年老組的 Hcrt 神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生更多的 spikelets，所以這說(shuō)明年老的 Hcrt 神經(jīng)元具有高興奮性。  

追問(wèn)   ：您的研究選擇了電壓門控鉀離子通道KCNQs進(jìn)行分析，可以和我們解讀下研究結(jié)果嗎？  

李世斌   ：剛才我們說(shuō)到年老的 Hcrt 神經(jīng)元更容易興奮，那么接下來(lái)的問(wèn)題就是分析什么原因?qū)е碌母吲d奮性。我們想到，根據(jù) Hodgkin-Huxley 模型，在神經(jīng)元復(fù)極化過(guò)程中，鉀離子通道扮演著一個(gè)非常重要的作用。我們選擇了電壓門控鉀離子通道亞型 KCNQ2/3 介導(dǎo)的 M 電流，它在控制神經(jīng)元閾下興奮性、復(fù)極化，維持細(xì)胞的靜息狀態(tài)的過(guò)程中起著重要作用。這樣的作用不只適用于 Hcrt 神經(jīng)元，而是對(duì)所有表達(dá) KCNQ2/3 通道的細(xì)胞都適用。我們選擇具有復(fù)極化功能的 M 電流來(lái)重點(diǎn)研究年老 Hcrt 神經(jīng)元興奮性提高的原理。  

首先，我們比較了年輕組和年老組 M 電流的大小，我們發(fā)現(xiàn)在年老的 Hcrt 神經(jīng)元里，M 電流的幅度是更小的，從功能方面驗(yàn)證了年老 Hcrt 神經(jīng)元復(fù)極化過(guò)程的離子通道受損。然后，我們從形態(tài)學(xué)角度分析，使用高分辨率陣列斷層掃描成像技術(shù)觀察年老組與年輕組 Hcrt 神經(jīng)元表達(dá) KCNQ 亞型的不同，發(fā)現(xiàn) KCNQ2 在年老 Hcrt 神經(jīng)元里表達(dá)密度小于年輕組，因此從解剖學(xué)的角度佐證了功能學(xué)上的發(fā)現(xiàn)。  

追問(wèn)   ：您在研究中使用 KCNQ2/3 激動(dòng)劑氟吡汀使年老 Hcrt 神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放頻率降低，讓年老小鼠睡眠更穩(wěn)定，類似藥物有可能應(yīng)用于改善人類睡眠質(zhì)量上嗎？  

李世斌：其實(shí)我們這部分工作主要是想驗(yàn)證上述所發(fā)現(xiàn)的一些神經(jīng)機(jī)制，就是大腦在衰老的過(guò)程中，它對(duì)睡眠的控制不像年輕時(shí)那么好了。當(dāng)然我們也很期待隨著研究的更加深入，未來(lái)可以開(kāi)發(fā)出一些副作用更小的藥物。  

氟吡汀之前在歐洲上市過(guò)，主要用于治療疼痛，屬于非阿片類的一個(gè)鎮(zhèn)痛劑，但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥具有肝毒性，所以歐洲藥品管理局   （EMA）   于2018年撤銷了其使用許可。此外，這個(gè)藥在使用的過(guò)程中，臨床上發(fā)現(xiàn)它的主要副作用之一是嗜睡，病人用完這個(gè)藥后，疼痛會(huì)減輕，但是也會(huì)打瞌睡。  

因此我們這項(xiàng)工作也解釋了為什么使用這個(gè)藥的病人有嗜睡的現(xiàn)象。但是這個(gè)藥有沒(méi)有可能用于臨床提高老年人的睡眠質(zhì)量？  

這個(gè)問(wèn)題，基于我們所理解的睡眠碎片化的神經(jīng)機(jī)制，我覺(jué)得是有可能的。不過(guò)，還需要做很多的工作去優(yōu)化這個(gè)藥物，或開(kāi)發(fā)新的具有相似作用機(jī)制的藥物，如果可以發(fā)現(xiàn)一些更具靶向性的治療靶點(diǎn)的話，效果可能會(huì)更加理想。  

追問(wèn)   ：很有趣呢，這個(gè)藥的副作用是嗜睡，反而可以幫助解釋睡眠碎片化的現(xiàn)象。下一個(gè)問(wèn)題我們好奇，個(gè)體的睡眠碎片化可能導(dǎo)致與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，研究假設(shè)通過(guò)操縱KCNQ通道恢復(fù)老年小鼠的睡眠穩(wěn)定性，這會(huì)是老年個(gè)體中潛在的治療策略。那么，光遺傳學(xué)可能在未來(lái)成為一種可行的治療途徑嗎？  

李世斌   ：這是一個(gè)很好的問(wèn)題?；A(chǔ)研究的最終目的是為了醫(yī)治疾病，提高人的生活質(zhì)量。最近注意到已經(jīng)有科學(xué)家進(jìn)行了這方面的嘗試。去年在 Nature Medicine 上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示光遺傳學(xué)治療在色素性視網(wǎng)膜炎導(dǎo)致的失明病人中部分恢復(fù)了視力   。當(dāng)然，這項(xiàng)技術(shù)目前還是一種侵入式的研究手段，對(duì)實(shí)驗(yàn)個(gè)體是有創(chuàng)傷的。所以目前看起來(lái)，還有比較多的挑戰(zhàn)和工作需要攻克和完成，還需要對(duì)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行不斷優(yōu)化，把風(fēng)險(xiǎn)和毒副作用降到最低，才能最終用于醫(yī)治病人。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)講，或許有這個(gè)可能，現(xiàn)在離技術(shù)成熟可以大規(guī)模用于治療疾病還有相當(dāng)距離，當(dāng)然前景是光明的。這都是一些個(gè)人理解。  

追問(wèn)   ：很多研究表明，在阿爾茲海默癥（AD）患者中普遍存在睡眠失穩(wěn)，當(dāng)然睡眠障礙也是AD的危險(xiǎn)因素之一，那么在年老小鼠中的研究結(jié)果能否應(yīng)用到神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茲海默癥，您有什么看法？  

李世斌   ：這個(gè)問(wèn)題非常好！我個(gè)人覺(jué)得這項(xiàng)研究所闡明的機(jī)制應(yīng)該同樣適用于衰老過(guò)程中罹患阿爾茨海默癥   （AD）   的病人。我們已經(jīng)知道了衰老可以導(dǎo)致促覺(jué)醒神經(jīng)元的丟失，特別是我們今天探討的“主角” Hcrt 神經(jīng)元，當(dāng)然也包括其他神經(jīng)元如藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元的丟失。醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn) AD 病人在接受治療時(shí)的腦電圖監(jiān)測(cè)顯示了更加明顯的睡眠問(wèn)題。研究人員在對(duì)比 AD 病人和不曾罹患神經(jīng)性退行性疾病的病人大腦樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)了 AD 病人大腦樣本中促覺(jué)醒作用的神經(jīng)元的丟失更加明顯。  

特別值得一提的是，患有 AD 的病人，他們的 Hcrt 神經(jīng)元的丟失相比較于他們同齡的沒(méi)有患 AD 的人的神經(jīng)元尤為明顯，多達(dá)三分之一左右。也就是說(shuō)，基于在健康衰老過(guò)程中神經(jīng)元丟失的基礎(chǔ)上，AD 發(fā)病又加劇這一情況，又有約三分之一的 Hcrt 神經(jīng)元丟失了。  

β-淀粉樣蛋白被認(rèn)為是 AD 產(chǎn)生的關(guān)鍵促進(jìn)因素，也是一種檢測(cè) AD 的指標(biāo)。研究人員開(kāi)發(fā)了很多 AD 小鼠模型，其中包括β-淀粉樣蛋白模型。體外的電生理記錄發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白小鼠模型的神經(jīng)元，特別在海馬神經(jīng)元里，神經(jīng)元的放電頻率會(huì)加快，也就是神經(jīng)元的興奮性提高了。  

AD 的發(fā)生，為什么會(huì)導(dǎo)致更多神經(jīng)元丟失？我個(gè)人的理解是因?yàn)榇竽X中有β-淀粉樣蛋白的累積，神經(jīng)元對(duì)β-淀粉樣蛋白比較敏感，那么就會(huì)更多地放電，也就是興奮性升高了。也有研究顯示，β-淀粉樣蛋白可以影響神經(jīng)元興奮性遞質(zhì)的再攝取，從另一個(gè)角度上調(diào)了興奮性功能。  

有一種毒性叫做興奮性毒性   （excitotoxicity）   ，如果長(zhǎng)期神經(jīng)元不停地放電，其實(shí)最終的結(jié)局，通俗點(diǎn)來(lái)說(shuō)的話，神經(jīng)元肯定會(huì)死掉。這其實(shí)是一個(gè)負(fù)向反饋過(guò)程，在 AD 的發(fā)展過(guò)程中，它會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元興奮性的提高，興奮性提高之后，患者的睡眠質(zhì)量就得不到保證，睡眠質(zhì)量下降可能進(jìn)一步地促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的堆積，形成一個(gè)負(fù)向的反饋。所以我認(rèn)為年老模型里的研究成果很可能適用于諸如 AD 這類神經(jīng)退行性疾病之中。  

追問(wèn)   ：您認(rèn)為年輕群體（不止是小鼠）中出現(xiàn)睡眠碎片化，其背后的機(jī)制與衰老群體完全一致嗎？  

李世斌   ：盡管在某些特定情況下，年輕群體中也有可能出現(xiàn)睡眠碎片化現(xiàn)象，特別是作為其他疾病的并發(fā)癥，我的理解是其發(fā)生機(jī)制應(yīng)該不同于伴隨衰老的睡眠碎片化，起碼不會(huì)完全一致，因?yàn)榇竽X從年輕到年老是一個(gè)系統(tǒng)性的變化過(guò)程，年輕的大腦還沒(méi)有經(jīng)歷這一過(guò)程。因?yàn)槲覀冞€沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù), 我可以分享一些個(gè)人的猜想。  

比如說(shuō)，臨床上有一種睡眠疾病叫做睡眠呼吸暫停綜合癥，其中有一種是阻塞型睡眠呼吸暫停，常見(jiàn)的表現(xiàn)就是打呼, 并伴有短暫呼吸停頓。由呼吸暫停引起的這種短暫的睡眠碎片化是一種在年輕的群體中常見(jiàn)的現(xiàn)象，所以與年老群體發(fā)生睡眠碎片化的原因可能不完全一樣。。  

呼吸暫停的時(shí)候，大腦會(huì)立刻檢測(cè)到這個(gè)信號(hào)，然后快速地做出調(diào)整。比如，喉嚨里的肌肉由于松弛，把氣道暫時(shí)性地阻塞了，導(dǎo)致其呼吸不暢，大腦的反饋機(jī)制監(jiān)測(cè)到了身體里面的氧含量異?；蛘咂渌笜?biāo)異常，然后發(fā)出特定信號(hào)，提高喉嚨里肌肉的張力，重新讓氣道保持順暢，讓身體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)到正常的狀態(tài)。  

在睡眠過(guò)程中，很多人并沒(méi)有感覺(jué)到自己的呼吸短暫地暫停了，但是實(shí)際上大腦已經(jīng)做了很多工作。這個(gè)過(guò)程中，如果監(jiān)測(cè)他們的腦電圖或者肌電圖的話，可能他們已經(jīng)符合覺(jué)醒的標(biāo)準(zhǔn)了，但是這背后的機(jī)制和衰老過(guò)程中的睡眠碎片化的機(jī)制是不一樣的。  

臨床還有另外一種常見(jiàn)的情況稱為不寧腿綜合征   （Restless Legs Syndrome）   的疾病，患者強(qiáng)烈渴望活動(dòng)雙腿，并且腿部伴有使人不愉快或不舒服的感覺(jué)。癥狀發(fā)生在患者活動(dòng)量減少時(shí)，通常晚間，因此也有睡眠碎片化的特征，但病因還不明確。  

追問(wèn)   ：可以和我們聊聊下一步的研究計(jì)劃嗎？  

李世斌   ：其實(shí)剛才我們已經(jīng)聊到一些了，我們剛才說(shuō)到的神經(jīng)退行性疾病，這是我非常感興趣的研究方向之一。我們機(jī)體會(huì)健康地衰老，也會(huì)有伴隨神經(jīng)退行性疾病的衰老，比如 AD 以及帕金森病，后者實(shí)際上和多巴胺能神經(jīng)元的退化是相關(guān)的。我自己比較感興趣的方向是想把基礎(chǔ)研究和臨床上一些未解的疾病聯(lián)系起來(lái)，知其然，更要知其所以然，厘清發(fā)病機(jī)制，方能對(duì)癥下藥。我覺(jué)得對(duì)基礎(chǔ)研究的深入理解，是開(kāi)發(fā)有針對(duì)性的臨床治療方案的基礎(chǔ)，所以在我想以后這方面我會(huì)做更多的工作。  

追問(wèn)   ：除了您的研究領(lǐng)域，您還對(duì)神經(jīng)科學(xué)的其它領(lǐng)域感興趣嗎？  

李世斌：我在讀博士的時(shí)候，研究的是突觸可塑性。那時(shí)候選擇研究這個(gè)主題是因?yàn)槲覍?duì)大腦是如何形成學(xué)習(xí)記憶的非常感興趣。另外一個(gè)比較感興趣的領(lǐng)域是意識(shí)的產(chǎn)生，可能聽(tīng)起來(lái)比較抽象。具體來(lái)說(shuō)，我對(duì)意識(shí)形成的神經(jīng)基礎(chǔ)非常感興趣。  

追問(wèn)   ：未來(lái)5-10年，您的研究目標(biāo)是什么？  

李世斌   ：其實(shí)，無(wú)論研究什么，它都需要有連續(xù)性，特別是實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面。使用最合適的研究技術(shù)來(lái)回答一些特定的科學(xué)問(wèn)題，所以我覺(jué)得，在未來(lái)5-10年間，如果我自己建立了實(shí)驗(yàn)室，我還是會(huì)沿著睡眠研究這個(gè)方向來(lái)開(kāi)展工作。  

剛才我們聊過(guò)，在伴有神經(jīng)退行性疾病的衰老過(guò)程中，睡眠狀況是如何變得更為糟糕，而睡眠質(zhì)量下降的同時(shí)，機(jī)體的免疫力也會(huì)下降。這其實(shí)是一個(gè)系統(tǒng)的變化過(guò)程，我想在這些方面做一些更加深入的研究，想探索伴有神經(jīng)退行性病變的衰老過(guò)程，睡眠問(wèn)題產(chǎn)生與神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的相互關(guān)系。  

然后，我對(duì)另外一個(gè)睡眠研究的分支比較感興趣：壓力是如何影響睡眠的。兩年之前，我還發(fā)表過(guò)另外一篇文章，主要是探究了下丘腦的一個(gè)神經(jīng)環(huán)路，這個(gè)神經(jīng)激活時(shí)可以引發(fā)一種超興奮狀態(tài)以及免疫抑制，模擬壓力所導(dǎo)致的失眠。  

身體是一個(gè)非常復(fù)雜的整體，包括多個(gè)功能系統(tǒng)。而大腦則是這一整體的“司令部”。通過(guò)調(diào)控某一個(gè)神經(jīng)環(huán)路或者一個(gè)神經(jīng)核團(tuán)，可能會(huì)在行為層面的引起一些改變。但是這并不能說(shuō)明大腦中只有這一個(gè)神經(jīng)核團(tuán)在調(diào)控這些功能，可能有多個(gè)神經(jīng)環(huán)路，參與了功能的調(diào)控。這些神經(jīng)環(huán)路還有可能與其他系統(tǒng)對(duì)話，比如免疫系統(tǒng)。所以，我可能會(huì)在這個(gè)方向開(kāi)展進(jìn)一步研究。  

追問(wèn)   ：TCCI 致力于支持青年科學(xué)家，無(wú)論是會(huì)議組織還是科研資助。我們想了解，作為一個(gè)青年科學(xué)家，您覺(jué)得青年科學(xué)家需要哪些支持和幫助？  

李世斌   ：這個(gè)問(wèn)題問(wèn)到了我們的心坎上。我覺(jué)得還是要給青年科學(xué)家多一點(diǎn)時(shí)間，多一點(diǎn)耐心。當(dāng)我們想弄清楚一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，比如一個(gè)疾病的發(fā)病機(jī)制，我們需要做大量基礎(chǔ)研究，這本身可能就需要很多的時(shí)間，而且我們的研究肯定也不是一帆風(fēng)順的，要開(kāi)展一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證不同的假說(shuō)。   

所以我們需要多一些包容，多一些耐心。一項(xiàng)高質(zhì)量的研究，通常不是一蹴而就的，而是需要一定時(shí)間的積累。  

我認(rèn)為你們 TCCI 這個(gè)追問(wèn)科普平臺(tái)非常好，可以讓我們青年科學(xué)家的聲音很好、很快地傳播到我們科研圈之外的大眾，讓他們也可以了解到我們?cè)谧鍪裁?。我覺(jué)得當(dāng)我們作為科學(xué)工作者和其他領(lǐng)域的工作者有一些交流之后，我們相互之間會(huì)有更多的理解。在這方面，你們平臺(tái)已經(jīng)做得很好，有更多的理解與交流之后，會(huì)促進(jìn)知行合一的過(guò)程?；A(chǔ)研究、臨床實(shí)踐以及大眾之間加強(qiáng)交流，我們才能共同努力把問(wèn)題解決好。  

封面圖：Bryan Coleman

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

睡眠越來(lái)越“碎片化”，改善睡眠從改善生活方式開(kāi)始
超3億人睡不好，腦機(jī)接口解決睡眠障礙可行嗎？
世界睡眠日｜中國(guó)醫(yī)生協(xié)會(huì)呼吁：規(guī)律作息，健康睡眠
李陽(yáng)教授專訪：阿爾茨海默病患者睡眠障礙的治療及注意事項(xiàng)
世界睡眠日：睡眠不好=慢性自殺?睡眠不足可致25種病
睡眠養(yǎng)生專家訪談——訪中國(guó)養(yǎng)生學(xué)教授楊玉輝
世界睡眠日｜找到睡眠障礙原因 讓人人共享健康睡眠
從家具床墊到脊柱與睡眠健康A(chǔ)I床墊——市場(chǎng)擴(kuò)大不止10倍 HEKA引領(lǐng)行業(yè)變革
世界睡眠日：健康睡眠 遠(yuǎn)離“困”擾
迎接第21個(gè)“世界睡眠日”?專家呼吁：良好免疫源于優(yōu)質(zhì)睡眠

網(wǎng)址: 專訪斯坦福大學(xué)李世斌：人到老年睡不好，背后的睡眠碎片化神經(jīng)機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview267394.html