癌癥是一個重大的全球公共衛(wèi)生問題；2020年，全世界有1000萬人死于癌癥。它是全球第二大死因，每六人中就有一人死亡。對于幾乎所有癌癥來說，如果在早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療該疾病，存活的機(jī)會會顯著增加。

早期檢測的目的是在干預(yù)可以提高生存率或降低發(fā)病率的最早時間點(diǎn)識別繼發(fā)性癌癥或癌前病變。重大的疾病會在個體預(yù)期剩余壽命內(nèi)導(dǎo)致死亡或大量發(fā)病。在從正常細(xì)胞活動到失調(diào)再到癌癥的轉(zhuǎn)變過程中，早期檢測可以跨越幾個窗口進(jìn)行；這不僅包括在癌癥發(fā)展的早期檢測癌癥本身，還包括檢測前體變化。本文從篩查和癥狀檢測兩方面對原發(fā)性癌癥和癌前病變的早期檢測進(jìn)行綜述。

早期癌癥檢測研究和開發(fā)已經(jīng)產(chǎn)生了巨大的健康效益，例如，通過對宮頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌的既定篩查方法，這些癌癥現(xiàn)在在晚期診斷的頻率低于未經(jīng)既定篩查的癌癥。但許多癌癥，如食管癌、胰腺癌和卵巢癌，仍然經(jīng)常在晚期診斷，而晚期的預(yù)后非常差。被診斷為晚期癌癥的患者可能會錯過治療干預(yù)的窗口，而昂貴的晚期全身治療往往與嚴(yán)重的副作用和更糟糕的結(jié)果有關(guān)。在早期發(fā)現(xiàn)成功的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的研究，并將其推廣到其他癌癥類型，可能會改變患者的預(yù)后。

近日，頂刊SCIENCE刊登了一篇重量級綜述----癌癥的早期檢測。為了實(shí)現(xiàn)所有癌癥的早期檢測，必須克服許多挑戰(zhàn)。在這篇文章中，研究團(tuán)隊(duì)將早期檢測研究面臨的挑戰(zhàn)分為五大類。更好地了解誰患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)最大是至關(guān)重要的。還需要闡明癌前和早期癌癥的生物學(xué)和發(fā)展軌跡，以確定需要干預(yù)的后果性疾病。必須將見解轉(zhuǎn)化為敏感和特定的早期檢測技術(shù)，并進(jìn)行適當(dāng)評估，以支持實(shí)際的臨床實(shí)施。跨學(xué)科合作是關(guān)鍵；技術(shù)和生物學(xué)理解的進(jìn)步突出表明，現(xiàn)在是加速早期檢測研究和改變癌癥生存率的時候了。

圖片來源：SCIENCE

主要內(nèi)容

研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域面臨的五大挑戰(zhàn)、這些領(lǐng)域的當(dāng)前工作，以及需要進(jìn)行更多研究以實(shí)現(xiàn)早期檢測的地方。

癌癥早篩的挑戰(zhàn)和前進(jìn)的道路

圖片來源：SCIENCE

挑戰(zhàn)1

了解早期癌癥的生物學(xué)

在腫瘤發(fā)生中有一個連續(xù)的過程，從正常到失調(diào)再到癌癥。在這個連續(xù)體中，癌癥檢測既有機(jī)遇，也有挑戰(zhàn)。一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是理解這一生物學(xué)，以便我們能夠預(yù)測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時會變得嚴(yán)重和/或致命。年度篩查可能無法檢測到在兩次篩查之間發(fā)生的快速、侵襲性癌癥。相反，通過對高危人群的積極監(jiān)測和篩查，可以追蹤幾年內(nèi)經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化的緩慢生長的癌癥。

從正常狀態(tài)到癌癥的轉(zhuǎn)變也受到細(xì)胞微環(huán)境的影響。早期腫瘤也可能導(dǎo)致其微環(huán)境發(fā)生可檢測的變化，產(chǎn)生潛在的檢測生物標(biāo)志物。免疫細(xì)胞或其產(chǎn)物本身可能有助于早期檢測。人類免疫系統(tǒng)可以充當(dāng)腫瘤信號的放大器（每個腫瘤細(xì)胞可能暴露于許多免疫細(xì)胞），可以用來發(fā)出癌癥的信號。目前正在研究的免疫系統(tǒng)生物標(biāo)記物包括外周循環(huán)中的整體免疫環(huán)境、自身抗體、T細(xì)胞庫和白細(xì)胞外分泌體。

疾病的生物學(xué)模型

我們已經(jīng)開發(fā)出癌癥模型來探索腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制。然而，很少有非常早期癌癥或癌前疾病的模型能夠忠實(shí)地再現(xiàn)導(dǎo)致免疫活性天然組織微環(huán)境中疾病的體細(xì)胞事件。通過開發(fā)具有免疫活性的小鼠模型，該模型具有多種癌癥相關(guān)基因的組成性和條件性突變，并包含腫瘤微環(huán)境和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，早期癌癥模型得到了改進(jìn)。例如，非黑色素瘤鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌的小鼠模型可以探索早期腫瘤發(fā)生，并且可以更接近地再現(xiàn)人類疾病。下一波模型系統(tǒng)使用的方法包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞患者來源的外植體，患者來源的異種移植物，以及涉及多種細(xì)胞類型的復(fù)雜類器官的創(chuàng)建，隨著患者衍生模型和先進(jìn)的非人模型系統(tǒng)的越來越復(fù)雜的相互作用，我們可以更好地理解早期癌癥生物學(xué)、早期檢測標(biāo)志物、預(yù)后和早期癌癥的適當(dāng)干預(yù)。

挑戰(zhàn)2：確定患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

確定患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

了解測試對象、方式和時間以及測試結(jié)果應(yīng)如何解釋需要了解個體癌癥風(fēng)險(xiǎn)。早期檢測策略不會對每個人都有同等價值。因此，重要的是確定癌癥風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，并針對該人群制定早期檢測策略，以最大限度地提高早期檢測的效益，并將危害降至最低（通過過度或欠診斷和治療）

風(fēng)險(xiǎn)模型

風(fēng)險(xiǎn)評估模型可以識別特定癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的個人或人群。風(fēng)險(xiǎn)分層包括有關(guān)年齡、家族史、暴露和生活方式的信息，可以通過基因篩查來檢測與癌癥相關(guān)的基因變異。目前，很少有高危單基因（如乳腺癌BRCA1和BRCA2），如何探索多基因風(fēng)險(xiǎn)評分，考慮多個遺傳變異所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在識別需要篩查以進(jìn)行早期癌癥檢測的高危人群時，需要更高的精確度。通過發(fā)現(xiàn)和使用更多的信息基因組和表型（例如，乳房密度）的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，可以整合到多因素模型中，例如家庭歷史和行為因素，從而提高了風(fēng)險(xiǎn)建模的準(zhǔn)確性。

篩查高危人群

篩查的目的是通過邀請無癥狀、表面健康的人進(jìn)行檢測來檢測早期癌癥。理想情況下，癌癥篩查應(yīng)該是微創(chuàng)或無創(chuàng)的、低成本的，并提供最小的假陰性或陽性，以最大限度地減少危害和最大限度地發(fā)揮篩查的效益?，F(xiàn)有的幾種篩查試驗(yàn)改善了癌癥特異性死亡率或總體死亡率，包括乳腺癌鉬靶攝影檢查、宮頸癌巴氏涂片檢查、結(jié)直腸癌結(jié)腸鏡檢查和肺癌低劑量CT檢查。雖然有效，但這些技術(shù)不一定是微創(chuàng)的、低成本的、高度敏感的和特殊的。這些檢測也不適用于所有相關(guān)的高危人群。例如，乳腺結(jié)節(jié)活檢（由乳房X光片陽性觸發(fā)）是一種低風(fēng)險(xiǎn)的門診手術(shù)。相反，肺活檢（由肺部CT陽性篩查觸發(fā)）具有高度侵入性和相對較高的風(fēng)險(xiǎn)。必須根據(jù)陽性結(jié)果的后果校準(zhǔn)初級篩查測試的性能特征，以及為陽性或陰性測試結(jié)果設(shè)置的閾值。

挑戰(zhàn)3

尋找和驗(yàn)證癌癥檢測生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物驗(yàn)證面臨的挑戰(zhàn)

許多用于早期癌癥檢測的生物標(biāo)志物已經(jīng)被提出，但很少在大型試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。例如，血液中前列腺特異性抗原（PSA）升高是前列腺癌早期檢測的候選生物標(biāo)志物。然而，隨著年齡的增長（或發(fā)展成其他非惡性前列腺疾?。瑐€體之間和個體內(nèi)部的PSA差異很大，這可能導(dǎo)致過度診斷、不必要的診斷性檢查，以及對無關(guān)緊要的疾病的過度治療。因此，一般不建議將PSA作為主要人群水平篩查。癌癥血液標(biāo)記物的另一個例子是卵巢癌的CA-125；雖然使用該標(biāo)記物增加了早期診斷的數(shù)量，減少了晚期診斷的數(shù)量，但這并沒有伴隨死亡率的降低。一個有用的生物標(biāo)志物必須提供足夠的預(yù)后、可操作的信息，為臨床決策提供信息。

有前途的生物標(biāo)志物

早期癌癥的生物標(biāo)志物包括可見的組織結(jié)構(gòu)變化和生化變化。首選最小侵入性采樣方法，尤其是需要從健康和高危個體重復(fù)采樣的情況。比如成像；采集血液、唾液或尿液等體液；以及通過拭子或刷子取樣組織。呼出的呼吸是另一種生物標(biāo)記物的來源，特別是癌癥和相關(guān)代謝物的揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOC）特征。液體活組織檢查（體液取樣）比如循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是，在早期癌癥中，ctDNA和所有生化癌癥生物標(biāo)記物的濃度都極低。需要新的方法來改進(jìn)當(dāng)前的檢測極限，以解決這一限制。

人類基因組測序?yàn)榘┌Y基因組提供了前所未有的見解，闡明了癌癥的遺傳變異模式。表型正常組織也存在一系列體細(xì)胞突變，這些突變通常被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志或是癌癥發(fā)生的驅(qū)動因素。DNA的表觀遺傳修飾提供了早期檢測生物標(biāo)記物的另一個來源。這些包括癌癥特異性DNA甲基化圖譜、非編碼RNA、小調(diào)控RNA和DNA修飾5-hy-羥甲基胞嘧啶。其他潛在的檢測生物標(biāo)記物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外泌體、細(xì)胞融合、代謝產(chǎn)物和蛋白質(zhì)。此外，某些微生物可能會導(dǎo)致對某些癌癥的易感性，從而產(chǎn)生另一個潛在的生物標(biāo)記物庫。臨床上正在使用或正在開發(fā)各種類型的信號模式用于早期癌癥檢測。與使用單一類型生物標(biāo)記物的檢測相比，多模式檢測最終可能實(shí)現(xiàn)更高的早期癌癥敏感性和特異性。

多種生物標(biāo)記物模式，用于癌癥的早期檢測和診斷

圖片來源：SCIENCE

挑戰(zhàn)4

開發(fā)準(zhǔn)確的早期檢測技術(shù)

發(fā)展具有檢測最早期腫瘤的敏感性和減少假陽性的特異性的技術(shù)是一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。早期檢測的一個目標(biāo)是檢測易受治療且不太可能轉(zhuǎn)移的新發(fā)實(shí)體瘤。這通常意味著在形成支持增強(qiáng)血管生成的腫瘤微環(huán)境之前，以及在抑制抗腫瘤免疫之前，當(dāng)腫瘤直徑約為1毫米（由10^5到10^6個細(xì)胞組成）。

新技術(shù)

檢測腫瘤代謝物和其他比腫瘤細(xì)胞含量相對更豐富的次級產(chǎn)物的最新技術(shù)提高了靈敏度。基于活性的診斷使用酶活性生成外源性生物標(biāo)記物，以指示癌癥的存在。例如，已經(jīng)開發(fā)出納米顆粒，這些納米顆粒被癌細(xì)胞中失調(diào)的蛋白酶活性切割，以生成尿液報(bào)告物，而癌癥相關(guān)酶可以代謝外源性VOC探針，以生成用于無創(chuàng)檢測的揮發(fā)性報(bào)告物。新的合成生物學(xué)工具包括工程益生菌和免疫細(xì)胞診斷，通過放大、基于活性的讀數(shù)進(jìn)行腫瘤檢測。材料工程和微加工技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)產(chǎn)生了能夠模擬生理微環(huán)境的設(shè)備，用于探測腫瘤生物學(xué)，并從患者樣本中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和細(xì)胞外小泡。

成像技術(shù)

分子成像技術(shù)，如MRI和PET，可以進(jìn)行早期診斷和分期。這些技術(shù)的增強(qiáng)變化提供了更高靈敏度、特異性或PPV的可能性，例如，time-of-flight PET，以及超極化MRI。成像技術(shù)具有無創(chuàng)性和易于重復(fù)檢測生長腫瘤的優(yōu)點(diǎn)。例如，長期重復(fù)低劑量CT掃描的肺癌篩查可以區(qū)分低惡性潛能的良性肺結(jié)節(jié)和早期肺癌結(jié)節(jié)。

計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)幫助放射科醫(yī)生解讀圖像，這是AI和ML有機(jī)會幫助檢測癌癥和預(yù)測進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域，盡管必須解決透明度和再現(xiàn)性問題。人工智能在成像中的應(yīng)用將需要在標(biāo)準(zhǔn)化條件下獲取大量注釋良好的圖像數(shù)據(jù)，公平地代表所有人群，并通過成熟的圖像存儲庫廣泛提供。新興的熒光內(nèi)鏡技術(shù)，連同熒光分子成像探針，已被用于增強(qiáng)巴雷特食管癌和結(jié)腸腫瘤性息肉患者病變的檢測。

挑戰(zhàn)5

評估早期檢測方法

早期檢測試驗(yàn)的主要挑戰(zhàn)在于其規(guī)模和解釋。

早期檢測試驗(yàn)的規(guī)模

目前，關(guān)于采用癌癥篩查測試的決定通?；趯λ劳雎实挠绊懀汉Y查測試的使用是否意味著癌癥死亡人數(shù)少于未篩查的人群？證明這一點(diǎn)需要大量的參與者（考慮到無癥狀人群中癌癥的發(fā)病率相對較低）和很長的時間線（考慮到試驗(yàn)開始、特定個體發(fā)生癌癥和癌癥導(dǎo)致死亡之間的潛在延遲）。例如，評估卵巢癌和前列腺癌篩查的試驗(yàn)分別涉及20多萬名女性和18.4萬名男性。默認(rèn)情況下，該量表使大多數(shù)早期檢測試驗(yàn)成為多中心試驗(yàn)。

解讀試驗(yàn)結(jié)果

解釋早期檢測技術(shù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果時，應(yīng)考慮譜分量偏差和領(lǐng)先時間偏差。當(dāng)在不反映預(yù)期目標(biāo)人群的人群中評估測試時，會產(chǎn)生譜分量偏差。當(dāng)使用高發(fā)病率的高危人群（如重度吸煙者）進(jìn)行檢測，但擬用于普通人群（發(fā)病率較低）時，也會產(chǎn)生譜分量偏差。這種測試將失去敏感性，甚至失去特異性，因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)世界的目標(biāo)人群疾病和其他混雜因素的患病率較低。這可能導(dǎo)致假陽性，甚至過度診斷。領(lǐng)先時間偏差描述了從早期發(fā)現(xiàn)疾病到臨床表現(xiàn)癥狀和體征的時間。如果你通過人為地將起始塊移回時間更早地檢測到癌癥，即使早期檢測沒有影響個體死亡的時間點(diǎn)，這也會使存活時間看起來更長。

結(jié)論

癌癥的早期檢測有可能改變患者的生存率，并日益被公眾、患者、決策者和研究資助者視為一個尚未得到滿足的領(lǐng)域。我們需要持續(xù)努力，為在本綜述中描述的許多挑戰(zhàn)找到切實(shí)可行的長期解決方案。研究團(tuán)隊(duì)提出了一個框架，該框架將有意義地加快進(jìn)展。

克服障礙，實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)

圖片來源：SCIENCE

跨學(xué)科文化對早期檢測研究和開發(fā)至關(guān)重要，而早期檢測研究和開發(fā)需要生物學(xué)理解、臨床洞察力、技術(shù)創(chuàng)新、數(shù)據(jù)科學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)分層和衛(wèi)生系統(tǒng)研究的融合。如果沒有這些基本組成部分中的任何一個，改變癌癥生存率的目標(biāo)就無法實(shí)現(xiàn)。為了對生存率產(chǎn)生有意義的影響，早期檢測必須納入醫(yī)療系統(tǒng)，并且必須導(dǎo)致基于證據(jù)的早期干預(yù)，以防止癌癥進(jìn)展或治愈癌癥。最后，也是至關(guān)重要的一點(diǎn)是，研究人員必須牢記，所有人都應(yīng)該根據(jù)需要進(jìn)行早期檢測，不能加劇健康不平等，必須尋求不造成傷害（盡量減少過度診斷和過度治療）。隨著生物學(xué)洞察力的不斷深入和技術(shù)創(chuàng)新的步伐，我們正處于癌癥早期檢測研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，并將其轉(zhuǎn)化為早期治療干預(yù)和提高癌癥生存率的最終目標(biāo)。

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