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導(dǎo)讀  

從免疫調(diào)節(jié)到藥物代謝，腸道微生物群在宿主生理的各個(gè)方面都發(fā)揮著作用。腸道微生物群組成的變化與各種疾病及其對(duì)藥物的反應(yīng)有關(guān)。因此，了解不同的生活方式和環(huán)境因素如何塑造腸道微生物群的組成至關(guān)重要。除了一般認(rèn)為的飲食因素外，小分子藥物最近已被確定為微生物群組成的主要影響因素。其他外源性物質(zhì)(如環(huán)境或化學(xué)污染物)也可以影響腸道細(xì)菌群落。本文綜述了腸道細(xì)菌與抗生素、宿主靶向藥物、天然食品化合物、食品添加劑和環(huán)境污染物的相互作用機(jī)制。雖然外源性物質(zhì)可以影響細(xì)菌的生長(zhǎng)和代謝，但細(xì)菌反過(guò)來(lái)可以對(duì)這些化合物進(jìn)行生物積累或化學(xué)修飾。這些相互作用可以在復(fù)雜的外源性物質(zhì)-微生物群-宿主關(guān)系中表現(xiàn)出來(lái)。本綜述強(qiáng)調(diào)需要研究與污染物和食品添加劑相互作用的潛在機(jī)制，以破譯腸道微生物群的動(dòng)態(tài)和進(jìn)化。

論文ID

原名：Multimodal interactions of drugs, natural compounds and pollutants with the gut microbiota 

譯名：藥物、天然化合物和污染物與腸道微生物群的多模式相互作用

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

發(fā)表時(shí)間：2022.1

通訊作者：Kiran R. Patil

通訊作者單位：英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)毒理學(xué)組

DOI號(hào)：10.1038/s41579-022-00681-5

綜述目錄

1 前言      

2 外源性物質(zhì)和腸道微生物組成      

2.1 抗生素的附帶損害      

2.2 人類靶向藥物引起的特異性改變      

2.3 天然食品成分和食品添加劑的作用      

2.4 農(nóng)藥和其他污染物的影響      

3 外源性物質(zhì)-細(xì)菌相互作用機(jī)制      

3.1 外源性物質(zhì)抑制生長(zhǎng)      

3.2 外源性物質(zhì)促進(jìn)生長(zhǎng)      

3.3 外源性物質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝      

3.4 外源性物質(zhì)對(duì)病毒組和毒力的影響      

3.5 腸道細(xì)菌代謝外源性物質(zhì)      

3.6 腸道細(xì)菌的外源性生物累積      

4 外源性物質(zhì)混合物      

5 結(jié)論及未來(lái)展望      

主要內(nèi)容

1 前言

腸道微生物群是人體最大的微生物群落，其生理重要性在其形式和功能上都是顯而易見的。一個(gè)典型的成年微生物群中估計(jì)有3.8×1013個(gè)細(xì)菌，超過(guò)了人類體細(xì)胞的數(shù)量，占總體重的比例約為200克。在遺傳水平上，腸道微生物群包含的基因大約是人類基因組的30倍，代表著巨大的代謝能力。事實(shí)上，腸道微生物群參與多種宿主功能，包括食物消化、解毒、內(nèi)分泌功能、神經(jīng)信號(hào)、免疫調(diào)節(jié)和病原體防御。腸道細(xì)菌在這些功能中的重要作用反映在腸道微生物群組成與炎癥性腸病、癌癥、肥胖、2型糖尿病、心臟代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病之間的聯(lián)系上。腸道微生物群與生理和健康的緊密聯(lián)系主張將腸道微生物群視為人體器官。

這個(gè)充滿微生物的超器官與身體其他部位之間的相互作用在很大程度上取決于其微生物組成，主要是通過(guò)分泌的代謝物。近年來(lái)，各種綜述描述了微生物代謝產(chǎn)物對(duì)宿主生理的影響，例如，顯示了短鏈脂肪酸如何與2型糖尿病和神經(jīng)障礙等疾病相關(guān)。大約68%的腸道代謝組可以用微生物組成來(lái)解釋，在血液中檢測(cè)到許多與細(xì)菌相關(guān)的代謝物。因此，了解各種內(nèi)在和外在因素如何影響腸道細(xì)菌及其代謝至關(guān)重要。雖然已經(jīng)查明了若干這樣的因素，但對(duì)其影響的程度和機(jī)制基礎(chǔ)了解甚少。已知的內(nèi)在因素包括宿主基因組成、年齡、性別和排便(圖1a)；外部影響包括飲食、酒精消費(fèi)、藥物和其他環(huán)境因素(圖1b)。盡管在解釋腸道微生物群變異方面，預(yù)計(jì)環(huán)境因素已超過(guò)了遺傳差異，但由于許多混雜因素，影響程度大小的確定仍然很困難。然而，已證明藥物對(duì)微生物群的變化有很大的影響。二甲雙胍就是一個(gè)很好的例子，二甲雙胍是一種廣泛用于2型糖尿病治療的藥物；研究發(fā)現(xiàn)，與藥物相關(guān)的微生物群變異比僅與疾病相關(guān)的微生物群變異更明顯。此外，與大多數(shù)內(nèi)在因素相比，外在因素(如飲食和藥物)是可以改變和適應(yīng)的。因此，了解環(huán)境和腸道微生物群之間的相互作用將對(duì)設(shè)計(jì)改善健康和精準(zhǔn)醫(yī)療的策略至關(guān)重要。

環(huán)境因素(如飲食和藥物)與腸道微生物群之間的相互作用是雙向的。飲食和藥物可以改變微生物組成，反過(guò)來(lái)，腸道細(xì)菌可以化學(xué)轉(zhuǎn)化這些化合物 (圖1c)；例如用于治療心血管疾病的地高辛和用于治療帕金森病的左旋多巴。一些研究還表明環(huán)境污染物和其他外源性物質(zhì)(包括農(nóng)藥、重金屬和亞硝胺)對(duì)腸道微生物的影響與這些化合物的活化、失活和毒性有關(guān)。

通過(guò)皮膚接觸、吸入或攝入，每天都會(huì)發(fā)生外源性物質(zhì)接觸。我們可以通過(guò)補(bǔ)充劑或藥物或通過(guò)受污染的食物和水不自覺地?cái)z入外源性物質(zhì)。腸道微生物群可以在吸收之前或之后與攝入的化合物相互作用?？诜驍z入的物質(zhì)要么被小腸吸收并在肝臟中代謝，要么通過(guò)小腸進(jìn)入結(jié)腸，在那里它們可以被腸道微生物群代謝，相當(dāng)于“第二個(gè)肝臟”。此外，之前吸收的物質(zhì)或通過(guò)不同暴露途徑進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)，可以通過(guò)膽道分泌循環(huán)回到腸道，并與腸道微生物群相互作用。許多不同種類的細(xì)菌都有可能與外源性物質(zhì)相互作用，而特定化合物的影響和代謝程度往往取決于腸道微生物群的組成?？紤]到腸道微生物群可能接觸大量外源性物質(zhì)(＞25,000)(圖2;補(bǔ)充表1)，了解外源性物質(zhì)-微生物群相互作用的程度和性質(zhì)對(duì)于揭示個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)微生物群變異、動(dòng)態(tài)和進(jìn)化的機(jī)制基礎(chǔ)至關(guān)重要。

本篇綜述討論了廣泛接觸的外源性物質(zhì)對(duì)腸道微生物群組成的影響，并重點(diǎn)介紹了已知的外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用模式。這些化合物可分為四類：(1)抗生素，(2)宿主靶向藥物，(3)天然食品化合物和食品添加劑，(4)環(huán)境污染物和化學(xué)品。通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)方法揭示的相互作用涵蓋了體內(nèi)相關(guān)性以及機(jī)制見解。我們盡可能關(guān)注直接相互作用和分子機(jī)制，并涵蓋比之前綜述范圍更廣的外源性化合物。

 圖1 腸道微生物群與外源性物質(zhì)的相互作用。

a 影響腸道微生物群組成的內(nèi)在因素包括宿主胃腸道生理、性別、年齡和宿主遺傳等。b影響腸道微生物群組成的外部因素包括酒精攝入、藥物、飲食和其他環(huán)境因素。c攝入的外源性抗生素可以通過(guò)抑制或促進(jìn)細(xì)菌的生長(zhǎng)來(lái)影響腸道微生物群的組成。反過(guò)來(lái)，細(xì)菌可能代謝外源性物質(zhì)，從而改變它們?cè)谒拗髦械幕钚?。d二甲雙胍是治療2型糖尿病的一種常用藥物，它會(huì)影響腸道微生物群的組成。這種組成的改變至少在一定程度上與二甲雙胍治療的抗糖尿病作用有關(guān)。e由于食品污染而攝入的農(nóng)藥草甘膦會(huì)改變腸道微生物群的組成。

2 外源性物質(zhì)和腸道微生物組成

2.1 抗生素的附帶損害

抗生素對(duì)腸道微生物群有很強(qiáng)的短期影響，并導(dǎo)致多種細(xì)菌菌株的細(xì)胞損傷。對(duì)廣譜抗生素利福昔明、環(huán)丙沙星、甲硝唑和萬(wàn)古霉素的體外和人體研究表明，它們?cè)跍p少總微生物量以及α多樣性和豐富度方面具有深遠(yuǎn)的短期影響。此外，這些研究表明，腸道微生物群的組成發(fā)生了巨大的變化，擬桿菌門(Bacteroidetes)減少，厚壁菌門(Firmicutes)增加，包括擬桿菌屬(Bacteroides)和糞桿菌屬(Faecalibacterium)在內(nèi)的幾個(gè)屬的豐度減少，產(chǎn)生短鏈脂肪酸丁酸的屬也大幅減少(相對(duì)豐度從27%下降到0.3%)，這表明抗生素可能會(huì)破壞腸道微生物群的規(guī)模。

除了短期影響外，抗生素還與腸道微生物組成的長(zhǎng)期變化有關(guān)。環(huán)丙沙星和克林霉素可減少物種豐富度并改變微生物組成，包括擬桿菌屬的減少和糞桿菌屬與Alistipes的增加，持續(xù)時(shí)間可達(dá)12個(gè)月。因此，腸道微生物群恢復(fù)到干預(yù)前水平取決于抗生素化合物和宿主特異性因素，如基線微生物群組成?？股貙?duì)共生生物的負(fù)面影響可以為低豐度物種(有時(shí)甚至是病原體)打開一個(gè)生態(tài)位。一項(xiàng)在接受美羅培南、慶大霉素和萬(wàn)古霉素混合物治療的健康男性中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌和其他致病菌大量繁殖，雙歧桿菌(Bifidobacterium)和其他產(chǎn)丁酸菌減少，這被認(rèn)為可以抵御病原菌。這些研究強(qiáng)調(diào)，抗生素治療對(duì)微生物群的損害可能會(huì)通過(guò)減少有益代謝物的產(chǎn)生或通過(guò)打開病原菌的生態(tài)位進(jìn)一步對(duì)宿主產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.2 人類靶向藥物引起的特異性改變

與抗生素相比，人類靶向藥物是一個(gè)更大、更多樣化的藥物組。一些藥物，如抗糖尿病藥和抗抑郁藥的使用時(shí)間往往比抗生素長(zhǎng)得多，甚至是終生使用。由于在宿主靶向藥物的開發(fā)過(guò)程中很少考慮與細(xì)菌的相互作用，因此它們對(duì)腸道微生物群組成的影響比抗生素更出人意料，研究也更少。二甲雙胍是為數(shù)不多的例子之一(圖1d)，已證明二甲雙胍可能通過(guò)調(diào)節(jié)金屬穩(wěn)態(tài)影響腸道微生物群中的微生物物種豐度和代謝通路。事實(shí)上，與未經(jīng)治療的患者相比，接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腸道微生物群組成顯著不同，大腸桿菌屬(Escherichia spp.)增加，Intestinibacter spp.減少，這一差異之前被錯(cuò)誤地與疾病狀態(tài)聯(lián)系在一起。此外，已證明這種改變的微生物群組成在一定程度上有助于二甲雙胍的抗糖尿病作用。例如，與二甲雙胍治療前接受2型糖尿病患者糞便移植的小鼠相比，接受二甲雙胍治療的患者糞便移植的無(wú)菌小鼠的糖耐量有所改善，但機(jī)制尚不清楚。除了這個(gè)眾所周知的例子，最近的一項(xiàng)meta分析顯示，17種藥物與單個(gè)微生物類群的水平相關(guān)，其中質(zhì)子泵抑制劑、抗糖尿病藥物(二甲雙胍)和瀉藥與微生物類群的相對(duì)豐度相關(guān)性最強(qiáng)。其他宿主靶向藥物對(duì)腸道微生物的影響也被注意到，如抗精神病藥、他汀類藥物、受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。越來(lái)越多的證據(jù)表明，多種宿主靶向藥物可以以藥物依賴性方式改變腸道微生物群的組成，因此，需要考慮這些相互作用在微生物群動(dòng)態(tài)和藥物反應(yīng)中的作用。

2.3 天然食品成分和食品添加劑的作用

大量營(yíng)養(yǎng)素和微量營(yíng)養(yǎng)素都會(huì)影響腸道微生物群的組成。除此之外，食物中天然存在的化合物的數(shù)量是巨大的。FooDB是最大的食品成分、化學(xué)和生物學(xué)資源庫(kù)，列出了超過(guò)55,000種天然化合物。已顯示影響腸道微生物群組成的天然存在的外源性物質(zhì)包括植物化學(xué)物質(zhì)；已證明橄欖、甘菊、肉桂和生姜的草本提取物會(huì)影響腸道微生物組成。這些提取物的共同作用是抑制大腸桿菌屬(Escherichia)和志賀菌屬(Shigella)，這與胃腸道失調(diào)有關(guān)，并有利于產(chǎn)生丁酸的糞球菌屬(Coprococcus)和丁酸單胞菌屬(Butyricimonas)的生長(zhǎng)。此外，單一的天然外源性化合物，如姜黃素，也被證明可以改變幾種腸道細(xì)菌的豐度。姜黃素是姜黃中的一種主要成分，其消費(fèi)量與梭菌屬(Clostridium)和擬桿菌(Bacteroides)的增加以及Blautia和瘤胃球菌屬(Ruminococcus)的減少有關(guān)。茶多酚增加了與益生菌功能相關(guān)的雙歧桿菌物種，減少了擬桿菌和普雷沃氏菌(Prevotella)，而在一些植物中發(fā)現(xiàn)的生物堿小檗堿則減少了單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)的豐度。

除了天然食品成分外，食品添加劑也可能與腸道微生物組成相互作用并形成腸道微生物群。人工甜味劑和乳化劑是使用最廣泛的食品添加劑。商業(yè)上可獲得的甜味劑代糖、糖精和三氯蔗糖以及乳化劑羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80已被證明能促進(jìn)小鼠腸道微生物群組成的變化和失調(diào)。這些變化包括三氯蔗糖導(dǎo)致的厚壁菌門減少和雙歧桿菌屬增加，代糖導(dǎo)致的變形菌門增加和大腸桿菌過(guò)度生長(zhǎng)，以及糖精導(dǎo)致的擬桿菌門增加和梭菌目減少，這與2型糖尿病有關(guān)。此外，羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80均能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，降低微生物群落多樣性，并與擬桿菌目相對(duì)豐度的增加和梭菌目相對(duì)豐度的減少有關(guān)。

2.4 農(nóng)藥和其他污染物的影響

人類在無(wú)意中消耗了大量的環(huán)境污染物，如農(nóng)藥、環(huán)境化學(xué)品、加工污染物、霉菌毒素和重金屬(圖2)。迄今為止，這些污染物對(duì)人類微生物群的影響尚未得到徹底的研究。然而，暴露于各種環(huán)境污染物與腸道微生物群組成的變化有關(guān)。

農(nóng)藥，包括殺蟲劑、殺菌劑和除草劑，在食品生產(chǎn)中廣泛使用，因此是食品污染物的主要類別。2018年，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)和歐洲食品安全局(EFSA)分別在食品中檢測(cè)出212種和358種不同的農(nóng)藥殘留。此外，2020年，英國(guó)食品農(nóng)藥殘留問(wèn)題專家委員會(huì)在2460份食品樣本中檢測(cè)出123種農(nóng)藥殘留，42%的樣本中至少含有一種農(nóng)藥殘留。最近的一項(xiàng)研究在英國(guó)雙胞胎隊(duì)列(n=130)中篩查了186種農(nóng)藥，在所有尿液樣本中檢測(cè)到擬除蟲菊酯和/或有機(jī)磷殺蟲劑。例如，>96%的樣品中檢測(cè)到擬除蟲菊酯氯氰菊酯和氯菊酯，75%的樣品中檢測(cè)到有機(jī)磷酸二乙酯。草甘膦是唯一檢測(cè)到的除草劑，存在于53%的樣本中，這突顯出人類暴露于污染物的情況普遍存在，因此腸道微生物群也可能接觸污染物，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)查。各種類型的農(nóng)藥已被證明會(huì)影響腸道微生物群的組成和與微生物群相關(guān)的代謝物，如短鏈脂肪酸、膽汁酸和三甲胺。一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究報(bào)告稱，與腸道微生物群的相互作用可能會(huì)導(dǎo)致有機(jī)磷酸鹽的不良反應(yīng)，如糖耐量降低。

毒死蜱和草甘膦是最廣泛使用的有機(jī)磷酸鹽之一，它們都與嚙齒類動(dòng)物腸道微生物群組成的變化有關(guān)。即使在與膳食暴露相關(guān)的低濃度(1-3.5 mg/kg/天)下，毒死蜱和草甘膦暴露也會(huì)導(dǎo)致大鼠腸道微生物群組成的改變。最近的另一項(xiàng)研究采用多組學(xué)方法研究了草甘膦對(duì)大鼠腸道微生物群和代謝組的影響(圖1e)，結(jié)果顯示草甘膦暴露不僅導(dǎo)致Eggerthella spp.、Shinella zoogleoides、Acinetobacter johnsonii和Akkermansia muciniphila的相對(duì)豐度增加，還導(dǎo)致腸道代謝物水平的變化，表明腸道細(xì)菌中的莽草酸途徑受到抑制，這是草甘膦作為除草劑的主要機(jī)制。由于莽草酸途徑不存在于人和動(dòng)物細(xì)胞中，草甘膦通常被認(rèn)為是安全的。然而，人類腸道微生物群中這一途徑的抑制對(duì)宿主健康的影響尚不清楚。然而，這些發(fā)現(xiàn)表明，在評(píng)估農(nóng)藥和其他環(huán)境化學(xué)品對(duì)健康的不利影響時(shí)，需要考慮腸道微生物群中的生化途徑。

N-亞硝胺因其致癌和毒性被認(rèn)為是一類重要的環(huán)境污染物。N-亞硝胺是一種多樣的化學(xué)物質(zhì)，包括300多種不同的化合物。據(jù)估計(jì)，每人每天接觸N-亞硝胺的總劑量在1900-25,000 ng之間，具體取決于生活方式的選擇，煙草制品的消費(fèi)造成的接觸劑量最高(~22,000 ng/天)，其次是食物(~1,900 ng/天)、酒精飲料(~1,000 ng/天)和飲用水(~120 ng/天)。此外，近年來(lái)，藥物中的N-亞硝胺含量超過(guò)每日26.5 ng的可接受攝入量，導(dǎo)致FDA召回超過(guò)1,400種產(chǎn)品，例如二甲雙胍和降壓藥纈沙坦。雖然飲用水中高濃度的各種N-亞硝胺(mg/L)已被證明在嚙齒類動(dòng)物模型中具有致癌性，但人類對(duì)單一N-亞硝胺的暴露通常要低幾個(gè)數(shù)量級(jí)(ng/L)，因此尚未進(jìn)行廣泛的研究。一項(xiàng)在雄性大鼠中以環(huán)境相關(guān)劑量補(bǔ)充N-亞硝胺混合物的研究顯示，微生物群的組成明顯向致肥胖模式轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變包括厚壁菌門與擬桿菌門的比例增加，以及Alistipes和Ruminococcus屬的富集。此外，補(bǔ)充亞硝胺二氯乙腈會(huì)影響微生物群落組成和微生物代謝物豐度，包括參與鞘脂信號(hào)通路和脂肪酸生物合成的代謝物。這些結(jié)果表明，N-亞硝胺在與人體接觸相關(guān)的濃度(ng/L)下可能會(huì)影響微生物群組成和宿主健康。

霉菌毒素是有毒的真菌次級(jí)代謝物，是食物中的污染物。已經(jīng)確定了300多種不同的霉菌毒素，其中一些經(jīng)常在食物中發(fā)現(xiàn)，如黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏馬菌素、棒曲霉素、玉米赤霉烯酮和單端孢霉烯。最近對(duì)EFSA和其他大型全球調(diào)查數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)回顧和分析估計(jì)，超過(guò)60%的食品樣品中含有霉菌毒素，其中20%的霉菌毒素水平超過(guò)了歐盟的監(jiān)管限制水平。一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究表明，赭曲霉毒素處理(210 μg/kg體重)導(dǎo)致微生物群落多樣性減少和乳桿菌屬(Lactobacillus)豐度增加，這已被證明在赭曲霉毒素解毒中發(fā)揮作用。此外，一項(xiàng)將小鼠暴露于與人體估計(jì)攝入量(10 μg/kg體重)相關(guān)的劑量下9個(gè)月的研究也顯示，幾個(gè)細(xì)菌門、科和屬的豐度發(fā)生了變化，包括雙歧桿菌屬減少和臭桿菌屬(Odoribacter)增加，這與腸道炎癥有關(guān)。這些研究結(jié)果表明，需要考慮霉菌毒素與腸道微生物群的相互作用及其對(duì)宿主健康的影響。

重金屬也是食品和飲用水中常見的污染物。人體腸道微生物群有助于控制和吸收這些有毒金屬。例如，腸道微生物群已被證明可以保護(hù)老鼠免受砷中毒。與抗生素處理或無(wú)菌小鼠相比，具有天然腸道微生物群的小鼠在器官中積累的砷更少，在糞便中排泄的砷更多，這表明腸道微生物群在介導(dǎo)重金屬毒性方面可能至關(guān)重要。反過(guò)來(lái)，重金屬暴露也會(huì)影響腸道微生物群的多樣性和組成。鎘、砷、銅、鉛和鋁暴露都與腸道微生物群在門和屬水平上的組成改變有關(guān)，并導(dǎo)致多樣性降低。此外，鋅暴露不僅會(huì)影響小鼠腸道微生物群的組成，還會(huì)增加艱難梭菌(Clostridioides difficile)感染的易感性和疾病的嚴(yán)重程度，這凸顯了了解重金屬對(duì)腸道微生物群影響的重要性。

獸用抗生素和藥物的殘留也可能污染食品，特別是動(dòng)物產(chǎn)品。2018年，EFSA發(fā)現(xiàn)，354,517個(gè)肉類、雞蛋、牛奶和蜂蜜樣品中有0.3%不符合歐盟規(guī)定，并且超出了外源性物質(zhì)殘留允許限度。這些不合格的樣品含有獸藥，如抗菌劑和具有合成代謝作用的物質(zhì)。盡管這些殘留物的攝入濃度遠(yuǎn)低于用于治療的藥物，但它們也可能影響腸道微生物群的組成，這需要進(jìn)一步研究。

其他幾種食品污染物，包括食品接觸材料、植物毒素或工業(yè)化學(xué)品，在食品生產(chǎn)、包裝或制備過(guò)程中都可能進(jìn)入我們的食品。正如上述示例所強(qiáng)調(diào)的，不同種類的污染物有可能改變體內(nèi)腸道微生物群的組成，這強(qiáng)調(diào)了在其安全性評(píng)估中需要考慮微生物群介導(dǎo)的對(duì)健康的影響。

圖2 外源性物質(zhì)攝入的概述。 

通過(guò)我們的飲食，我們消耗了大量的天然化合物。FooDB是食品成分、化學(xué)和生物學(xué)的最大資源庫(kù)，列出了797種不同的食品，其中含有15,750種已檢測(cè)到的天然化合物，以及55,176種預(yù)測(cè)的化合物。除了食物中存在的天然化合物外，我們每天還會(huì)攝入許多其他的外源性物質(zhì)，其中許多還不為人知。圖表并不全面，旨在概述可能定期攝入的各種外源性物質(zhì)的范圍。所示信息來(lái)自多個(gè)不同的數(shù)據(jù)庫(kù)，可在補(bǔ)充表1中找到。此外，并不是每個(gè)人在其一生中都將接觸到上述所有的外源性物質(zhì)，接觸情況因生活方式、職業(yè)和地理位置而異。

3 外源性物質(zhì)-細(xì)菌相互作用機(jī)制

人類隊(duì)列和動(dòng)物研究已經(jīng)證明了外源性物質(zhì)的攝入與微生物群組成和功能之間的眾多關(guān)聯(lián)。然而，了解其潛在機(jī)制對(duì)于將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于健康環(huán)境至關(guān)重要，需要在物種和菌株水平上進(jìn)行深入調(diào)查。目前為止，已經(jīng)描述了六種主要的外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用模式，并進(jìn)行了概述(圖3, 4;表1)。

圖3 外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用。 

已知外源性物質(zhì)與腸道微生物群之間有六種相互作用模式：外源性物質(zhì)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、外源性物質(zhì)促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)、外源性物質(zhì)引起細(xì)菌自身代謝的變化、外源性物質(zhì)對(duì)細(xì)菌病毒組和毒力的影響、細(xì)菌的外源性代謝和細(xì)菌的外源性生物積累。通過(guò)抑制或促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)或干擾細(xì)菌的自身代謝，外源性物質(zhì)直接有助于塑造腸道微生物群的組成及其代謝功能。此外，腸道細(xì)菌可以代謝或生物積累外源性物質(zhì)，從而改變其活性或毒性。這種代謝或生物積累取決于腸道微生物群的組成，而產(chǎn)生的外源性物質(zhì)代謝物反過(guò)來(lái)又會(huì)影響腸道微生物群的組成。所有的相互作用都可能以各種組合發(fā)生，并取決于腸道微生物群的組成。(更多外源性物質(zhì)-細(xì)菌相互作用的例子見表1)。

3.1 外源性物質(zhì)抑制生長(zhǎng)

最常報(bào)道的相互作用模式是外源性物質(zhì)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制。在一項(xiàng)大規(guī)模的體外實(shí)驗(yàn)中，144種抗生素中有78%對(duì)40種被測(cè)腸道細(xì)菌菌株中的至少一種顯示出抗菌活性，其中許多菌株是人類腸道的常見成員，如普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)和單形擬桿菌(B. uniformis)。大多數(shù)抗生素影響幾種菌株，沒(méi)有確定的特異性模式。同一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在835種人類靶向藥物中，24%對(duì)40種測(cè)試菌株中的至少1種有效。與抗生素相比，這些人類靶向藥物影響的菌株數(shù)量都更少，這凸顯了它們的特異性作用，而不是抗生素的廣泛附帶損害。這一發(fā)現(xiàn)表明，人類靶向藥物比抗生素更能靶向細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的特定途徑，而抗生素可能只存在于特定的菌株中。但這項(xiàng)體外篩選發(fā)現(xiàn)，人類靶向藥物會(huì)影響健康人類腸道中常見的幾種物種，這支持了隊(duì)列研究中觀察到的群落規(guī)模影響。例如，二甲雙胍通過(guò)抑制葉酸代謝來(lái)影響大腸桿菌的生長(zhǎng)。此外，抗精神病藥氯丙嗪和抗抑郁藥阿米替林已被證明可以抑制由ArcB轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的外排，這是一種常見的耐藥介質(zhì)。

與食物有關(guān)的外源性物質(zhì)也被證明可以抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。人工甜味劑三氯蔗糖、糖精和安賽蜜對(duì)大腸桿菌HB101和K-12的生長(zhǎng)有抑制作用。此外，一項(xiàng)體外研究觀察了7種香料提取物(黑胡椒、辣椒、肉桂、生姜、牛至、迷迭香、姜黃)對(duì)88種不同菌株的影響，發(fā)現(xiàn)至少部分受試香料抑制了所有4種受試瘤胃球菌(Ruminococcus)和一些Fusobacterium和Clostridium的生長(zhǎng)。

其他對(duì)腸道細(xì)菌生長(zhǎng)有不良影響的食品污染物包括染料、霉菌毒素和持久性有機(jī)污染物。染料蘇丹紅I、II、III、IV和Para Red對(duì)11種腸道菌株中至少1種具有生長(zhǎng)抑制作用。最近的一項(xiàng)研究表明，鏈格孢霉毒素(一種有毒的真菌代謝物)的復(fù)合提取物能夠抑制多種細(xì)菌菌株的生長(zhǎng)，如豐富的B. vulgatus菌株。此外，4種持久性有機(jī)污染物(2,3,7,8-四氯二苯并呋喃(TCDF)、2,3,7,8-四氯二苯并對(duì)二噁英(TCDD)、多氯聯(lián)苯PCB-123和PCB-156))在0.6和6 μM濃度下對(duì)六種細(xì)菌中的長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)表現(xiàn)出顯著的生長(zhǎng)抑制作用。這些例子表明，抑制腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)可能是多種外源性物質(zhì)的共同特征。

 圖4 物種水平上研究外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用的概述。

a 外源性物質(zhì)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)促進(jìn)或抑制及對(duì)細(xì)菌毒力的影響。b腸道細(xì)菌菌株的外源性生物轉(zhuǎn)化或生物積累。與生長(zhǎng)抑制和生物轉(zhuǎn)化相比，生長(zhǎng)促進(jìn)和外源性生物積累只是最近才開始被評(píng)估，因此，其代表性還不足。迄今為止的研究還主要集中在抗生素和宿主靶向藥物上，而忽略了環(huán)境污染物等其他外源性物質(zhì)。此圖中的信息是由系統(tǒng)屏幕編譯而成的(補(bǔ)充表2)。旁邊的數(shù)字表示每一類化合物的數(shù)量，而細(xì)菌門旁邊的數(shù)字表示已在實(shí)驗(yàn)中證明了外源性物質(zhì)-物種關(guān)系的細(xì)菌種類的數(shù)量。  

表1 外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用的示例。 

3.2 外源性物質(zhì)促進(jìn)生長(zhǎng)

一項(xiàng)體外研究調(diào)查了7種香料提取物對(duì)88種細(xì)菌的影響，發(fā)現(xiàn)至少有1種香料提取物促進(jìn)了所有33種受試雙歧桿菌和乳桿菌菌株的生長(zhǎng)。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物也可能促進(jìn)某些細(xì)菌種類的生長(zhǎng)，如孟魯司特促進(jìn)B. uniformis和洛哌丁胺促進(jìn)乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。后者是一個(gè)有趣的觀察結(jié)果，因?yàn)槁暹叨“繁挥糜谥委煾篂a，而L. lactis是一種益生菌，有時(shí)也被用來(lái)治療這種疾病。在低濃度(0.5 μg/mL)條件下，鏈格孢霉毒素復(fù)合提取物也能促進(jìn)Bacteroides caccae和Bacteroides thetaiotaomicron的生長(zhǎng)。此外，還發(fā)現(xiàn)持久性有機(jī)污染物TCDD在6 μM濃度下對(duì)副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)的生長(zhǎng)有輕微的促進(jìn)作用。

生長(zhǎng)抑制比生長(zhǎng)促進(jìn)更常見：在375種藥物-細(xì)菌相互作用中，15種抑制生長(zhǎng)，只有5種促進(jìn)生長(zhǎng)；56種不同濃度的鏈格孢毒素-細(xì)菌相互作用中，17種在高濃度(50 μg/mL)或低濃度(0.5 μg/mL)下表現(xiàn)出生長(zhǎng)抑制作用，只有2種在低濃度下表現(xiàn)出促生長(zhǎng)作用；24種持久性有機(jī)污染物-細(xì)菌相互作用中，4種抑制生長(zhǎng)，1種促進(jìn)生長(zhǎng)。也有綜述表明，不同的天然外源性物質(zhì)或食品添加劑具有促生長(zhǎng)作用；然而，大多數(shù)研究是在復(fù)雜的微生物群落中進(jìn)行的，這使得很難評(píng)估單一物種的生長(zhǎng)效果。此外，對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)機(jī)制的研究和了解較少。一種可能的解釋是，外源性物質(zhì)為細(xì)菌提供了營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。例如，已證明肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和弗格森埃希氏菌(Escherichia fergusonii)使用抗生素氯霉素作為碳源。綜上，與抑制作用相比，外源性物質(zhì)促進(jìn)生長(zhǎng)的報(bào)道較少(圖4)，但當(dāng)相關(guān)細(xì)菌對(duì)群落生態(tài)或功能至關(guān)重要時(shí)，它可能在群落環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.3 外源性物質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝

除了影響生長(zhǎng)，一些外源性物質(zhì)也被證明改變腸道細(xì)菌的新陳代謝。盡管越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)細(xì)菌代謝的重要性，但細(xì)菌代謝如何影響藥物治療和宿主健康的知識(shí)仍然有限。有幾項(xiàng)研究報(bào)道了外源性物質(zhì)給藥后糞便代謝組的變化，但只有很少的研究在單一菌株水平上進(jìn)行了研究。研究二甲雙胍作用機(jī)制的研究報(bào)告稱，二甲雙胍不僅影響細(xì)菌葉酸和蛋氨酸代謝，還改變了中樞途徑，包括上調(diào)三羧酸循環(huán)和下調(diào)糖酵解和精氨酸降解。此外，最近的一項(xiàng)研究對(duì)六種與抗抑郁藥物度洛西汀一起孵育的菌株進(jìn)行了代謝產(chǎn)物分析。其中，解糖梭菌(Clostridium saccharolyticum)、植物乳桿菌(Lactiplantibacillus plantarum)、大腸桿菌和乳酸乳球菌(L. lactis)的胞外代謝產(chǎn)物豐度發(fā)生了顯著變化。

特別是C. saccharolyticum，其外代謝組發(fā)生了很大的變化，包括氨基酸和核苷酸相關(guān)通路的變化。這也被證明與通過(guò)代謝交叉喂養(yǎng)的群落組成有關(guān)，如直腸真桿菌(Eubacterium rectale)的間接增加所示。除了藥物，咖啡中發(fā)現(xiàn)的一種生物堿——天然的外源性物質(zhì)葫蘆巴堿也顯示出改變細(xì)菌代謝的潛力。弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)與葫蘆巴堿在富含膽堿的培養(yǎng)基中孵育可顯著減少三甲胺的生成，三甲胺可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為促動(dòng)脈粥樣硬化代謝物氧化三甲胺。總之，最近的研究提出，調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝是外源性物質(zhì)-細(xì)菌相互作用的基本模式之一。

3.4 外源性物質(zhì)對(duì)病毒組和毒力的影響

近年來(lái)，外源性物質(zhì)對(duì)腸道病毒組和腸道細(xì)菌毒力的影響是近年來(lái)日益受到關(guān)注的一種相互作用模式。腸道病毒群以噬菌體為主，噬菌體是可以感染細(xì)菌的病毒，從而改變細(xì)菌的豐度和代謝。最近的一項(xiàng)研究表明，包括抗生素絲裂霉素、化療藥物氟達(dá)拉濱和心臟藥物地高辛在內(nèi)的幾種藥物可導(dǎo)致人類腸道細(xì)菌分離物中的原噬菌體誘導(dǎo)，表明噬菌體介導(dǎo)的作用可能會(huì)改變腸道微生物群的組成。此外，乳化劑羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80已被證明通過(guò)直接誘導(dǎo)黏附侵襲性大腸桿菌中與毒性相關(guān)的基因(如鞭毛、1型菌毛和長(zhǎng)極性菌毛的毒力因子)來(lái)促進(jìn)慢性炎癥。膳食海藻糖也被證明會(huì)增加艱難梭菌菌株RT027和RT078的疾病嚴(yán)重程度和毒力，這可能通過(guò)增加毒素的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，人工甜味劑糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜已被證明能增加體外模型腸道細(xì)菌大腸桿菌NCTC10418和糞腸球菌ATCC19433粘附、侵入和殺死宿主上皮的能力，這被認(rèn)為與毒力因子的表達(dá)增加有關(guān)。這些例子表明，在研究外源性物質(zhì)、腸道微生物群和宿主之間的關(guān)系時(shí)，不僅要考慮微生物群，而且還要考慮病毒組的重要性。

3.5 腸道細(xì)菌代謝外源性物質(zhì)

腸道細(xì)菌對(duì)藥物的酶促修飾(生物轉(zhuǎn)化或代謝)是一種眾所周知且被廣泛認(rèn)可的相互作用模式。最近一個(gè)著名的例子是心臟藥物地高辛，它在藥物反應(yīng)中顯示了微生物群依賴性的有效性。體外和小鼠研究已經(jīng)證明，只有Eggerthella lenta的特定菌株(例如DSM2243)負(fù)責(zé)腸道中地高辛的失活，從而從機(jī)制上深入了解微生物群組成如何影響患者之間地高辛療效的不同。此外，化療藥物，如氟嘧啶5-氟脲嘧啶或喜樹堿，對(duì)宿主模式生物秀麗隱桿線蟲的影響因其細(xì)菌飲食而異。例如，與喂食大腸桿菌BL21G的蠕蟲相比，喂食大腸桿菌HB101的蠕蟲表現(xiàn)出對(duì)卵孵化的化療藥物的最低抑制濃度高80倍(8μM vs. 0.1μM)，這表明微生物可以通過(guò)藥物激活增強(qiáng)或抑制氟嘧啶的作用。微生物藥物代謝的其他例子是癌癥前藥伊立替康的激活或癌癥藥物吉西他濱的失活。由于β-葡萄糖醛酸酶在腸道中的激活或再激活，伊立替康即使靜脈注射給藥也會(huì)引起胃腸道毒性。另一方面，已證明吉西他濱可被γ-變形菌(Gammaproteobacteria)抑制活性，而γ-變形菌大部分屬于常見科腸桿菌科(Enterobacteriaceae)和變形菌科(Proteobacteriaceae)。

最近的研究表明，腸道細(xì)菌的轉(zhuǎn)化非常普遍。一項(xiàng)針對(duì)271種藥物篩選76種細(xì)菌菌株的體外研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物中約三分之二的水平被至少一種細(xì)菌菌株顯著降低，并且每種菌株都能代謝11到95種藥物。此外，本研究還鑒定并驗(yàn)證了30種微生物編碼的酶，它們能將20種藥物轉(zhuǎn)化為59種代謝物。這些酶在人類腸道微生物群中的豐富程度部分解釋了菌群間藥物代謝能力的差異。另一項(xiàng)使用個(gè)性化腸道微生物群培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，438種篩選藥物中有57種(涵蓋28個(gè)藥理學(xué)類別)被代謝，包括45種新描述的藥物-微生物群相互作用。這些研究表明，腸道微生物群參與了一系列藥物的代謝，通過(guò)確定個(gè)體的藥物代謝能力，可以預(yù)測(cè)對(duì)特定藥物或治療的反應(yīng)。最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了甲氨蝶呤(一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥物)的療效，不僅證明了治療前微生物群組成與治療反應(yīng)之間的相關(guān)性，還表明利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，可以從微生物群的組成預(yù)測(cè)對(duì)甲氨蝶呤的反應(yīng)。雖然已經(jīng)確定了腸道細(xì)菌代謝藥物之間的一些化學(xué)相似性，如酰胺、硝基、偶氮或脲基團(tuán)，但迄今為止的數(shù)據(jù)集還不足以概括微生物群進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化類型。

與治療藥物類似，環(huán)境污染物也可能被腸道微生物群代謝，從而影響其在宿主體內(nèi)的生物利用度或毒性。乳酸乳球菌、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)和大腸桿菌的體外培養(yǎng)表明，這些菌株在15天內(nèi)降解農(nóng)藥毒死蜱的能力分別為初始濃度的70%、61%和16%。有趣的是，每個(gè)菌株產(chǎn)生不同的代謝物，這表明毒死蜱微生物降解可能涉及多種途徑。

霉菌毒素也被腸道細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化。一項(xiàng)調(diào)查隱藏的霉菌毒素(即與糖、谷胱甘肽或硫酸鹽結(jié)合的霉菌毒素)代謝的研究表明，這些霉菌毒素在人類糞便樣本中可被有效水解，這可能導(dǎo)致更高的霉菌毒素暴露，因?yàn)槲措[藏的霉菌毒素被更有效地吸收。另一項(xiàng)研究調(diào)查了14種不同菌株代謝隱藏的霉菌毒素或降解游離霉菌毒素(即脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、T2和HT2毒素)的能力。一些細(xì)菌菌株具有這種能力，如青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)，這是一種存在于人類腸道中的豐富菌株。

不同的染料，如蘇丹紅I、II、III、IV和Para Red也被腸道微生物群代謝。一項(xiàng)體外研究表明，35種被測(cè)試的細(xì)菌中有33種能夠降解這些染料中的至少一種。這表明，代謝這些類型染料的能力在人類腸道細(xì)菌種類中廣泛存在。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，偶氮染料Red 40(世界上最廣泛使用的食用著色劑之一)以微生物群依賴的方式促進(jìn)IL-23表達(dá)失調(diào)的小鼠結(jié)腸炎。豐富的E. faecalis和Bacteroides ovatus菌株可在體外降解Red 40，并參與Red 40誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。另一種常見的食品污染物是多環(huán)芳烴(PAHs)，它可以在高溫烹飪過(guò)程中產(chǎn)生。PAHs對(duì)人體具有毒性、致癌性和雌激素作用。肝臟中的細(xì)胞色素P450酶可以激活多環(huán)芳烴生成更多的活性代謝物，這被認(rèn)為是導(dǎo)致其致癌性的原因。除此之外，一項(xiàng)體外研究還考察了腸道微生物群在人體腸道模擬系統(tǒng)中代謝不同PAHs的能力。只有微生物消化的多環(huán)芳烴和未修飾的化合物具有雌激素活性，說(shuō)明腸道微生物群也參與了人體PAHs的生物激活。

本節(jié)中的示例展示了腸道微生物群代謝各種化合物的潛力，從而改變其在宿主中的生物利用度、有效性和毒性。

3.6 腸道細(xì)菌的外源性生物累積

腸道細(xì)菌對(duì)外源性物質(zhì)的積累只是最近才被認(rèn)識(shí)到。一項(xiàng)研究調(diào)查了14種腸道細(xì)菌菌株對(duì)復(fù)雜鏈格孢菌(Alternaria spp.)的影響。霉菌毒素提取物顯示這些霉菌毒素與細(xì)菌細(xì)胞顆粒相關(guān)的不同趨勢(shì)。鏈格孢酚、鏈格孢酚甲基乙醚和鏈格孢霉素不僅被許多菌株耗盡，而且還在細(xì)菌顆粒中積累。這種積累與這些化合物的親脂性有關(guān)，在革蘭氏陰性細(xì)菌如B. vulgatus和B. thetaiotaomicron中更常被觀察到。另一項(xiàng)調(diào)查藥物-細(xì)菌相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，在藥物耗盡的29種相互作用中，有17種不是由細(xì)菌的生物轉(zhuǎn)化引起的，而是由生物累積引起的。例如，幾種細(xì)菌(如Streptococcus salivarius、Clostridium saccharolyticum和E. coli)會(huì)積累度洛西汀，這是一種廣泛使用的抗抑郁藥。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了細(xì)菌與藥物相互作用的主要模式是生物轉(zhuǎn)化的觀點(diǎn)。此外，一些藥物表現(xiàn)出生物累積或降解的潛力，這取決于細(xì)菌菌株，而大多數(shù)菌株能夠根據(jù)藥物的不同進(jìn)行這兩種類型的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋其他研究的結(jié)果，這些研究顯示藥物耗盡而沒(méi)有檢測(cè)到藥物代謝產(chǎn)物。因此，在解釋外源性物質(zhì)在物種和群落水平上的影響及其對(duì)宿主的影響時(shí)需要考慮生物累積。

4 外源性物質(zhì)混合物

目前為止，大多數(shù)關(guān)于微生物群-外源性物質(zhì)相互作用的研究一次只關(guān)注一種化合物，這種情況并不一定反映體內(nèi)條件。藥物通常與含有大量天然化合物和污染物的食物一起服用。由于所有攝入的化合物將同時(shí)存在于腸道中，因此，不僅要確定外源化合物的單一效應(yīng)，還要確定其組合效應(yīng)，因?yàn)閱我换衔飳?duì)單一菌株或群落的效應(yīng)可能與復(fù)雜混合物對(duì)單一菌株或群落的效應(yīng)不同。

一些研究表明，不同的飲食和環(huán)境因素可以影響藥物的作用，顯示出組合效應(yīng)。例如，雙酚A，一種用于塑料食品包裝的化學(xué)物質(zhì)，降低了雷帕霉素等抗癌藥物的功效；飲食，如嘧啶或維生素B6或B9，調(diào)節(jié)了秀麗隱桿線蟲(C. elegans)腸道細(xì)菌對(duì)抗癌藥物氟嘧啶的激活。此外，越來(lái)越多的研究表明，與單一物質(zhì)相比，外源性物質(zhì)的組合對(duì)腸道微生物群的影響不同。精氨酸抑制了特定E. lenta菌株對(duì)地高辛的失活，表明蛋白質(zhì)消耗的增加可能會(huì)降低體內(nèi)地高辛的代謝。與農(nóng)藥草甘膦相比，草甘膦配方中的化學(xué)物質(zhì)組合對(duì)腸道細(xì)菌的影響也不同，如益生菌鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)菌株，這表明草甘膦和配方化合物之間存在協(xié)同作用。另一項(xiàng)研究在6種細(xì)菌菌株上測(cè)試了79種化合物的組合，包括抗生素、宿主靶向藥物和食品添加劑，發(fā)現(xiàn)了協(xié)同作用和拮抗作用，后者更為常見。在本文中，針對(duì)大腸桿菌中不同細(xì)胞過(guò)程的藥物之間顯示出拮抗作用，例如食品添加劑香草醛(可增加有氧呼吸控制蛋白ArcA的水平)和抗生素氯霉素(一種蛋白質(zhì)合成抑制劑)。較少觀察到的協(xié)同作用僅發(fā)生在靶向同一過(guò)程的化合物之間，例如影響多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體MdfA的香草醛和大腸桿菌中蛋白質(zhì)合成的進(jìn)一步抑制劑抗生素大觀霉素。在Prestwick藥物庫(kù)(包含F(xiàn)DA批準(zhǔn)和EMA批準(zhǔn)的藥物)中搜索紅霉素拮抗劑，紅霉素通過(guò)引起細(xì)胞形狀缺陷(如起泡、細(xì)胞質(zhì)收縮和裂解)對(duì)常見的腸道細(xì)菌B. vulgatus具有殺菌作用，經(jīng)鑒定，雙香豆素和托芬那酸能夠在不影響紅霉素殺死病原菌的情況下挽救B. vulgatus。此外，一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，186種生物活性化合物中有45種與抗生素(如三氯生)對(duì)大腸桿菌MC1061的生長(zhǎng)具有協(xié)同作用。這些結(jié)果表明，使用外源性物質(zhì)組合可以減少抗生素和其他藥物的不良反應(yīng)，但也強(qiáng)調(diào)需要系統(tǒng)地研究外源性物質(zhì)組合，以更好地了解外源性物質(zhì)塑造微生物群的程度和機(jī)制，反之亦然。

結(jié)論及未來(lái)展望

作為飲食或藥物的一部分，人類食用各種各樣的可與腸道微生物群相互作用的外源性化合物。其中一些外源性物質(zhì)可以影響腸道微生物群的組成和功能，而細(xì)菌反過(guò)來(lái)又可以改變外源性物質(zhì)的活性和毒性。根據(jù)腸道微生物群的組成，許多相互作用(例如地高辛或氟嘧啶)因人而異。對(duì)這些個(gè)體間差異的進(jìn)一步研究將增進(jìn)知識(shí)并促進(jìn)飲食或醫(yī)療干預(yù)的個(gè)性化方法的開發(fā)。

此外，大多數(shù)關(guān)于環(huán)境微生物群與宿主相互作用的研究都集中在單一因素上，如飲食、藥物或環(huán)境污染物。為了全面了解環(huán)境-微生物群-宿主相互作用，同時(shí)考慮多種因素至關(guān)重要。之前的綜述已經(jīng)描述和總結(jié)了系統(tǒng)性方法，可以用來(lái)幫助闡明藥物-微生物群-宿主的相互作用。例如，已證明結(jié)合計(jì)算策略的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可用于解開宿主和微生物對(duì)藥物代謝的貢獻(xiàn)，這種方法可適用于其他外源性化合物。

在進(jìn)行或比較研究時(shí)需要考慮的另一個(gè)重要因素是外源性物質(zhì)濃度。外源性物質(zhì)對(duì)單個(gè)菌株或完整的微生物群的影響取決于其受試濃度。例如，一項(xiàng)全面的藥物篩選顯示，在較高的藥物濃度下，更多的物種被抑制。此外，香料提取物和鏈格孢霉毒素對(duì)生長(zhǎng)的抑制或促進(jìn)作用取決于其濃度。例如，B. thetaiotaomicron在低濃度霉菌毒素(0.5 μg/mL)下表現(xiàn)出促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，而在高濃度霉菌毒素(50 μg/mL)下表現(xiàn)出抑制生長(zhǎng)的作用，這強(qiáng)調(diào)了在評(píng)估外源性物質(zhì)效應(yīng)時(shí)考慮濃度的重要性。觀察到更多的細(xì)菌種類在較高濃度下受到抑制可能是由于多種因素，如滲透壓或pH值的變化，或由于化合物攝取和與大分子結(jié)合的變化。重要的是要注意，“高”或“低”濃度取決于環(huán)境和化合物。此外，研究中使用的濃度也依賴于模型。對(duì)于人類或動(dòng)物研究，濃度通常(mmol范圍)高于體外細(xì)胞研究(μmol范圍)。

雖然在體內(nèi)胃腸道暴露水平相應(yīng)的濃度下進(jìn)行測(cè)試是理想的，但這種信息很少可用。在微生物群研究中納入糞便樣本、尿液和血漿的代謝組學(xué)分析的趨勢(shì)可以為特定化合物的濃度及其在個(gè)體和時(shí)間點(diǎn)之間的變化提供一個(gè)概念。此外，對(duì)廢水中外源性物質(zhì)濃度的分析可以提供關(guān)于不同地點(diǎn)藥物和環(huán)境污染物暴露趨勢(shì)的額外信息。

隨著更多的機(jī)械數(shù)據(jù)變得可用，機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以幫助預(yù)測(cè)化學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)菌基因組信息下的相互作用。雖然一些數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)涵蓋了超過(guò)13,000種外源性物質(zhì)-腸道細(xì)菌相互作用，但其中超過(guò)11,000種相互作用涉及藥物。為了能夠成功地實(shí)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，需要一個(gè)包含各種外源性物質(zhì)類別(圖2)和各種細(xì)菌物種的大數(shù)據(jù)集。事實(shí)上，由于研究的缺乏，外源性物質(zhì)類別比本文中概述的要多得多。未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注食物和藥物中常見且經(jīng)常攝入的物質(zhì)，但也要考慮通過(guò)吸入、皮膚吸收和注射進(jìn)入人體的其他物質(zhì)和化合物。

圖5 用于研究外源性物質(zhì)-微生物群落-宿主相互作用的模型。

a基于體外培養(yǎng)腸道細(xì)菌菌株研究的自下而上方法有助于揭示分子機(jī)制。然而，體外研究可能并不總是與體內(nèi)環(huán)境相關(guān)。此外，許多菌株的豐度很低，培養(yǎng)困難，這阻礙了菌株的鑒定和檢測(cè)。b動(dòng)物模型，包括老鼠、蒼蠅和蠕蟲，提供了一種折中方法，允許在控制的環(huán)境下研究體內(nèi)微生物群的相互作用。將研究結(jié)果從動(dòng)物模型轉(zhuǎn)化到人類可能很困難，因?yàn)閯?dòng)物對(duì)外源性物質(zhì)、微生物群組成和宿主-微生物群相互作用的生理反應(yīng)不同。c基于人類隊(duì)列的研究，即所謂的自上而下的方法，與功能研究和臨床應(yīng)用直接相關(guān)。然而，這些研究受到許多難以控制的混雜因素的影響，如生活方式、飲食和藥物攝入。因此，往往很難建立外源性物質(zhì)和微生物群之間的因果聯(lián)系和精確的潛在機(jī)制。研究中使用的外源性物質(zhì)濃度在自下而上和自上而下的研究中往往各不相同。在動(dòng)物模型研究中使用的濃度(mmol范圍)通常高于體外研究(μmol范圍)。雖然原則上可以在動(dòng)物模型中使用范圍廣泛的濃度，但通常選擇較高的濃度以確保生理讀數(shù)是可能的，并將動(dòng)物數(shù)量限制在倫理上可接受的水平。人體研究的濃度受到隊(duì)列訪問(wèn)(觀察性研究)或安全考慮(干預(yù)性研究)的限制。此外，在人類和動(dòng)物模型中，化合物在到達(dá)腸道細(xì)菌之前要經(jīng)過(guò)宿主的消化過(guò)程，而在體外研究中，細(xì)菌直接暴露在化合物中。

雖然現(xiàn)在有許多實(shí)驗(yàn)方法來(lái)確定微生物群與外源性物質(zhì)的相互作用，但每種方法都有其自身的局限性，這使得將實(shí)驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床或健康咨詢具有挑戰(zhàn)性(圖5)。需要大規(guī)模的人類研究(自上而下的方法)來(lái)建立外源性物質(zhì)和腸道微生物群之間的聯(lián)系。自上而下研究發(fā)現(xiàn)的相互作用與功能研究和臨床應(yīng)用相關(guān)。然而，由于生活方式、飲食和藥物攝入等許多難以控制的混雜因素，此類研究頗具挑戰(zhàn)性。因此，通常很難建立外源性物質(zhì)和微生物群之間的因果聯(lián)系，并確定其潛在機(jī)制，這需要后續(xù)研究來(lái)測(cè)試提出的相互作用。另一方面，體外研究(自下而上的方法)可以揭示腸道細(xì)菌菌株的分子機(jī)制，但很難推斷出體內(nèi)條件。此外，許多腸道細(xì)菌菌株在腸道中的豐度很低和/或難以培養(yǎng)，這妨礙了它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室條件下的鑒定和檢測(cè)。動(dòng)物模型，如小鼠、大鼠或蠕蟲，提供了一種折中的方法，微生物群與宿主的相互作用機(jī)制可以在控制的環(huán)境中進(jìn)行體內(nèi)研究。

然而，將動(dòng)物模型的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到人類可能很困難，因?yàn)閯?dòng)物和人類在疾病進(jìn)展、外源性反應(yīng)、微生物群組成和宿主-微生物群相互作用的特性方面存在許多生理差異。未來(lái)，可攝取的測(cè)量和報(bào)告設(shè)備(如含有活細(xì)菌的磁性水凝膠)或微生物電子設(shè)備，可以提供原位外源性物質(zhì)濃度的信息，從而揭示現(xiàn)實(shí)條件下外源性物質(zhì)-微生物群-人類相互作用。了解每種方法的可能性和局限性對(duì)于結(jié)合不同的研究類型以加深我們對(duì)腸道微生物群的理解至關(guān)重要。我們?cè)O(shè)想，更多融合自上而下和自下而上方法的研究將提供機(jī)制見解，從而實(shí)現(xiàn)模型指導(dǎo)的外源性物質(zhì)-微生物群相互作用的預(yù)測(cè)。

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