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《柳葉刀》綜述：近五年成人肥胖癥最新治療進(jìn)展

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月25日 03:01

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近期，《柳葉刀》發(fā)表重磅綜述，總結(jié)了近五年肥胖治療領(lǐng)域藥物和手術(shù)治療的最新進(jìn)展。本文將概述這篇綜述，與醫(yī)師同仁們分享該領(lǐng)域最新治療方案，著重介紹治療決策會(huì)面臨的挑戰(zhàn)。

肥胖是全球關(guān)注的健康話題，過度肥胖和肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停和多種癌癥等，是全球患病和死亡的主要原因之一。通過治療顯著減輕體重，可能會(huì)改善肥胖患者的預(yù)后。

推薦多模式管理肥胖癥

肥胖管理的基礎(chǔ)是生活方式干預(yù)（飲食習(xí)慣、體育鍛煉）。研究顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)可以在52周內(nèi)使體重平均下降7-10%。長期保持體重不反彈是一個(gè)挑戰(zhàn)。

越來越多的人認(rèn)識(shí)到，肥胖是由中樞性食欲失調(diào)引起的，無法長期堅(jiān)持健康生活方式易引起體重反彈。因此，臨床實(shí)踐指南建議采用多模式的治療方法，包括藥物和/或手術(shù)，以達(dá)到減重目標(biāo)。（文字來源：[Diabetes Obes Metab. 2021; 23(suppl 1): 50–62.])

藥物治療

對于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）且至少有一種肥胖相關(guān)疾?。ɡ?型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎）的人群，建議使用減重藥物結(jié)合生活方式干預(yù)。

（一）目前國際上可用的減重藥物

肥胖癥是目前藥物治療方案較少的全球性健康難題，國際上已被批準(zhǔn)的減重藥物主要包括奧利司他、芬特明、芬特明-托吡酯、納曲酮-安非他酮、利拉魯肽（3 mg）、司美格魯肽（2.4 mg）。

注意

目前在我國，NMPA已批準(zhǔn)的肥胖治療藥物只有奧利司他，用于肥胖癥患者和伴發(fā)危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥)的超重患者。

利拉魯肽和司美格魯肽，適用于2型糖尿病患者控制血糖，暫無肥胖治療適應(yīng)癥。

根據(jù)《精神藥物品種目錄(2013年版)》芬特明屬二類精神藥品，不屬于我國生產(chǎn)及使用品種，芬特明及其復(fù)方制劑未在我國境內(nèi)上市，在我國列為“禁藥”。

奧利司他是胃腸道脂肪酶抑制劑，使胃和胰脂肪酶失活，抑制甘油三酯的吸收，可導(dǎo)致高達(dá)30%-35%的攝入脂肪排出體外。除了奧利司他，其他藥物主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路的不同神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)食物攝入，以減少饑餓感，增加飽腹感，減少食物獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制以達(dá)到減重的效果。

芬特明通過刺激下丘腦及其他大腦區(qū)域釋放去甲腎上腺素，5-羥色胺和多巴胺來減少饑餓感。FDA批準(zhǔn)芬特明單藥可短期使用治療肥胖癥（<3個(gè)月），而芬特明與托吡酯緩釋劑的組合被FDA批準(zhǔn)用于長期體重管理。托吡酯是一種抗癲癇藥物，其促進(jìn)減肥的機(jī)制尚未完全闡明。

安非他酮是多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，納曲酮是阿片受體拮抗劑，聯(lián)合使用可抑制下丘腦POMC神經(jīng)元，持續(xù)抑制食欲，還可以減少獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的進(jìn)食行為。

利拉魯肽和司美格魯肽是胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑，通過作用于腦干和下丘腦等多個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的GLP-1受體來抑制食欲，也可作用于外周，減慢胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)，高血糖條件下增加胰島素分泌，增加腎臟排鈉來降低血壓。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，相較于安慰劑，多款減重藥物效果明顯，但當(dāng)同時(shí)在藥物組和安慰劑組中采用強(qiáng)化生活方式干預(yù)，例如遵循低熱量飲食、增加體育鍛煉等，往往會(huì)高估減重藥物的療效。同時(shí)，減重藥物存在顯著的個(gè)體差異。

（二）在研的減重藥物

除GLP-1，葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）是減重領(lǐng)域關(guān)注的另一個(gè)熱點(diǎn)。有研究指出，結(jié)合GLP-1和GIP受體激動(dòng)作用可能會(huì)產(chǎn)生更好的減重效果，或?qū)⒊蔀槲磥碜罹哂袧摿Φ臏p重治療藥物。

Tirzepatide是一種GLP-1和GIP受體雙激動(dòng)劑，于2022年被美國和歐盟批準(zhǔn)用于2型糖尿病的治療。3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在無2型糖尿病的肥胖患者中，每周1次 15 mg皮下注射，持續(xù)72周，平均體重減輕20.9%（95% CI 19.9-21.8），最常見的不良反應(yīng)是輕、中度的胃腸道反應(yīng)（惡心、腹瀉、便秘），進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行。[N Engl J Med. 2022; 387: 205–216.]

未來，精準(zhǔn)治療肥胖癥同樣是研究的方向。在選擇減重藥物時(shí)考慮患者的身體狀況、靜息能量消耗、飲食習(xí)慣等個(gè)體化因素，可能比標(biāo)準(zhǔn)化減重方案更有效。

（三）肥胖癥的基因治療

大約有5%的嚴(yán)重早發(fā)型肥胖是由單基因缺陷引起的，在近親結(jié)婚人群中發(fā)病率上升。這些人群中，生活方式管理、藥物治療，甚至是減重手術(shù)，往往減重效果均不佳，或是由于治療后無法控制的暴飲暴食導(dǎo)致體重大幅反彈。新型靶向藥物正在改變單基因肥胖癥的治療。

該領(lǐng)域的一大重要突破是對先天性瘦素缺乏的患者進(jìn)行瘦素替代治療，使患者重新產(chǎn)生飽腹感。Metreleptin是一種重組瘦素類似物，目前用于先天性瘦素缺乏、脂肪營養(yǎng)不良性糖尿病、其他治療效果不佳伴有高瘦素血癥的普通肥胖患者。

體內(nèi)當(dāng)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素時(shí)，激活抑制食欲的CART和POMC神經(jīng)元，最終傳遞飽腹感的訊號(hào)，是減少食物攝入和增加能量消耗的關(guān)鍵因素。Setmelanotide是一種新型靶向減重藥物，目前用于POMC、PCSK1、LEPR缺乏導(dǎo)致的罕見遺傳性肥胖癥和Bardet-Biedl綜合征的患者。

需要注意的是，醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)是如何診斷單基因肥胖癥，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重早發(fā)性肥胖及暴食癥等相關(guān)癥狀，需要轉(zhuǎn)診到可提供基因篩查的上級(jí)醫(yī)院。

水凝膠、內(nèi)鏡、外科治療

除了藥物治療以外，臨床上還會(huì)運(yùn)用口服水凝膠治療（攝入含有水凝膠基質(zhì)的膠囊，當(dāng)膠囊進(jìn)入胃部吸收水分后形成凝膠塊，占據(jù)體積后產(chǎn)生飽腹感）、內(nèi)鏡療法包括胃內(nèi)氣囊術(shù)（通過液體或空氣限制胃容量、延遲胃排空、減少食物攝入）和內(nèi)鏡胃成形術(shù)（縫合胃大彎來減少胃容量）。但還需要前瞻性、長期隨訪的對照研究數(shù)據(jù)，確定以上療法在肥胖管理中的作用。

減重手術(shù)適用于BMI≥35 kg/m2的患者，尤其在最佳藥物治療無法達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)。此外，對BMI 30–35kg/m2伴2型糖尿病血糖控制不佳（已進(jìn)行最佳藥物治療）的患者同樣有益。目前尚沒有減重手術(shù)和新型減重藥物比較的研究，但無論哪種術(shù)式，其減重效果均優(yōu)于既往的藥物治療。其中對于伴肥胖的2型糖尿病控制不良患者推薦Roux-en-Y胃分流術(shù)和袖狀胃切除術(shù)。

治療目標(biāo)、選擇和長期管理

治療目標(biāo)：

必須個(gè)性化，考慮對患者最有價(jià)值的臨床結(jié)局、肥胖并發(fā)癥、其他合并癥、心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)、年齡和體脂分布因素等，進(jìn)行多學(xué)科管理。一般建議患者6-12個(gè)月內(nèi)將體重減少5%-10%，可預(yù)防2型糖尿病，改善血糖、血壓、血脂等指標(biāo)。

需要注意：

體重減少10%-25%可以帶來額外的健康益處，在過去的10年中，使用藥物治療僅少數(shù)患者可持續(xù)減重＞10%，但隨著新一代減重藥物的出現(xiàn)，這種情況正在改變。但需要注意，BMI不能作為治療的唯一指標(biāo)，仍需要對患者進(jìn)行綜合評(píng)估（腰圍、腰臀比、身體成分比等）。

治療選擇：

采取從生活方式干預(yù)到減重藥物、減重手術(shù)循序漸進(jìn)的方法。也可以考慮結(jié)合補(bǔ)充措施，但仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證治療的療效和適合的目標(biāo)患者。

長期管理：

多數(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定，減重藥物按最大劑量使用12周后減重＜5%，就應(yīng)停藥，除非有低于預(yù)期減重的具體原因。目前減重藥物的長期安全性和有效性仍很少，需要進(jìn)一步研究明確長期使用的最佳治療方案；手術(shù)治療后體重反彈不建議進(jìn)行再次手術(shù)，利拉魯肽已被證明能在術(shù)后促進(jìn)體重減輕或逆轉(zhuǎn)體重反彈。

參考文獻(xiàn)：

[Lancet. 2023; 401(10382): 1116-1130.]

來源 / MIMS醫(yī)藥資訊

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