2024年11月29-12月1日，由中華預防醫(yī)學會、國家衛(wèi)生健康委加強腦卒中防治減少百萬新發(fā)殘疾工程專家委員會和國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心主辦的“2024年中國腦卒中大會”在北京召開。此次大會上，來自吉林大學第一醫(yī)院的楊弋教授以“靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的評估和干預”為主題進行了精彩分享，本文特將報告內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機制閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出再灌注損傷：大面積梗塞的團塊效應及其水腫，壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯留，水腫減退后這些小血管發(fā)生再灌注，已發(fā)生壞死的小血管破裂致斑點狀、片狀滲血側(cè)支循環(huán)建立：由于新建成的側(cè)支循環(huán)血管壁發(fā)育不健全，再通時受血液沖擊引起出血

阿替普酶誘導的凝血障礙

溶栓相關(guān)出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）的危險因素：高齡、腎臟疾病、心衰、房顫、糖尿病、高血壓、缺血性心臟病抗血小板藥物的使用，他汀類藥物的使用，病情重，基線血糖高TOAST分型：心源性栓塞發(fā)生SICH的比例高影像學：ASPECTS評分，基線CT顯示責任病灶，腦白質(zhì)病變

微出血個數(shù)是導致癥狀性顱內(nèi)出血的危險因素

溶栓后出血危險因素有證據(jù)的危險因素：卒中嚴重程度、高齡、高血壓、房顫、糖尿病，基線血糖高、腎功不全、充血性心衰、缺血性心臟病、抗血小板藥物使用、影像學梗死灶已顯現(xiàn)、白質(zhì)疏松、腦微出血各因素證據(jù)級別高低不一

單個因素對出血轉(zhuǎn)化的預測價值有限

楊弋教授表示，把這些因素進行不同組合，可以得出不同的量表和評分，但整體而言，其敏感性、特異性相對來說均比較薄弱。

溶栓出血轉(zhuǎn)化風險預測人工智能在神經(jīng)科學的應用：疾病風險預測，疾病識別與分類，圖像分割? 人工智能模型對溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險預測作用的研究

本研究回顧性連續(xù)納入了自2015年7月至2018年5月期間于吉林大學第一醫(yī)院確診為急性缺血性腦卒中，并接受靜脈溶栓治療的患者共計603例，其中溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的117例，未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的486例。

納入患者溶栓前基線資料：發(fā)病到給藥時間，基線NIHSS，基線血糖，基線收縮壓，基線舒張壓，基礎(chǔ)生化等41項臨床資料。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該預測模型的敏感性和特異性遠遠超越傳統(tǒng)的評分和量表，但這離臨床實踐還有相當長的路徑。該研究提示，基于人工智能方法建立溶栓后出血轉(zhuǎn)化預測模型是可行的，可對今后溶栓治療決策起到一定的輔助指導作用，但仍需進行大樣本量的驗證。

溶栓后出血轉(zhuǎn)化的干預策略楊弋教授表示，與出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的病理基礎(chǔ)仍是血腦屏障的功能。如果患者血腦屏障沒有嚴重的破壞，出血轉(zhuǎn)化的風險將會有明顯的下降，這在再灌注治療背景下，對血腦屏障的保護顯得尤為重要。血腦屏障（BBB）是維持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能正常的重要結(jié)。BBB由內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和細胞外基質(zhì)等組成。生理條件下，血腦屏障調(diào)控血液和大腦之間分子的運動，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。卒中后，由于緊密連接結(jié)構(gòu)破壞和跨細胞通透性增加，BBB功能障礙，其受損程度與再灌注治療患者出血轉(zhuǎn)化和預后密切相關(guān)。再灌注治療是目前缺血性卒中急性期最有效的治療手段，BBB的破壞對再灌注治療預后有極大影響。因此，血腦屏障保護是再灌注治療背景下重要的研究方向。那么如何選擇對于血腦屏障有保護作用的靶點，楊弋教授團隊進行了以下探索研究：? 外源性重組GAS6對靜脈溶栓后血腦屏障保護作用研究溶栓后出血轉(zhuǎn)化和血腦屏障破壞相關(guān)

研究收集了118名接受靜脈溶栓治療的患者，通過蛋白組學方法比較了發(fā)生出血轉(zhuǎn)化和未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者血清中30種血腦屏障功能相關(guān)蛋白水平，這些蛋白對血腦屏障的影響主要是在動物或體外實驗中有報道，但在靜脈溶栓的患者中研究較少。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非出血轉(zhuǎn)化組相比，出血轉(zhuǎn)化組血清AxI水平顯著降低。

特異性激活Axl蛋白對血腦屏障的影響

針對蛋白芯片的結(jié)果，使用外源性重組GAS6(rhGAS6)特異性激活Axl蛋白尋找出血轉(zhuǎn)化可能的干預靶點及其調(diào)控通路。

結(jié)果表明，針對Axl蛋白的外源性激活顯著降低了卒中大鼠再灌注24h及72h后的梗死體積，改善了行為學評分，并顯著降低了24h出血量；同時顯著降低了卒中大鼠再灌注24h和72h后的腦含水量，以及再灌注36h后的血腦屏障滲漏。

特異性抑制Axl蛋白對血腦屏障的影響(基礎(chǔ)研究)

R428是AxI的特異性抑制劑，使用外源性重組GAS6與R428聯(lián)合給藥，進一步驗證GAS6通過AxI信號通路對出血轉(zhuǎn)化的保護作用

結(jié)果分析表明，R428 逆轉(zhuǎn)了rhGAS6對卒中大鼠梗死體積，出血體積及神經(jīng)行為學的改善作用；R428逆轉(zhuǎn)了rhGAS6對卒中大鼠血腦屏障的改善作用

以上動物實驗表明，GAS6/AxI信號通路激活能夠改善卒中后血腦屏障功能從而減少溶栓后出血轉(zhuǎn)化。提示外源性重組GAS6或者激活Axl信號通路有望成為未來靜脈溶栓患者血腦屏障保護的新策略? 遠隔缺血處理對靜脈溶栓后血腦屏障保護作用研究遠隔缺血處理（RIC）：通過誘導遠端器官短暫、非致死性缺血，激活機體的內(nèi)源性保護機制，以提高目標器官對后續(xù)的缺血/再灌注損傷的耐受能力。遠隔部位(骨骼肌)受缺血刺激，產(chǎn)生保護性介質(zhì)，經(jīng)各種途徑傳達至腦，激活內(nèi)源性保護機制，在缺血/再灌注損傷時發(fā)揮腦保護效應。遠隔缺血處理有望成為卒中神經(jīng)保護治療領(lǐng)域一種具有前景的治療手段遠隔缺血處理改善靜脈溶栓大鼠的血腦屏障功能：為了探究RIC能否對于超出溶栓時間窗的溶栓治療起到保護作用，進行了以下實驗：1）將SD大鼠隨機分為RIC組以及對照組，在麻醉狀態(tài)下對RIC組大鼠連續(xù)進行7天RIC治療(對照組只進行麻醉)，每天早晚兩次，每次4個循環(huán)每個循環(huán)結(jié)扎5min釋放5min。2）為了進一步探究RIC是否通過PDGF-CC信號通路發(fā)揮的保護作用，通過靜脈注射或側(cè)腦室注射PDGF-CC蛋白的方式來觀察RIC發(fā)揮作用的機制。腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損溶栓后通過TTC觀察腦組織梗死體積情況，結(jié)果表明：3/5/7小時3個時間點，RIC組較對照組梗死體積均有減少。觀察1天、3天、7天后的神經(jīng)行為學評分，發(fā)現(xiàn)RIC組均較對照組呈現(xiàn)出更低的神經(jīng)功能缺損情況。血腦屏障損傷/溶栓后出血轉(zhuǎn)化

溶栓后24h/36h，觀察血能屏障破壞及出血轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果表明3/5/7小時3個時間點，RIC組較對照組BBB損傷程度均有減輕，腦組織出血轉(zhuǎn)化減少。

緊密連接蛋白claudin5，occludin，zo-1，以及層黏連蛋白laminin均為血腦屏障的重要組成部分。在同一溶栓時間點，RIC較對照組四種蛋白含量的表達均明顯升高。

PDGF-CC/PDGFRa信號通路

連續(xù)七天的RIC治療能夠降低腦卒中溶栓大鼠血液中PDGF-CC水平，同時減少腦組織中p-PDGFRα表達水平；連續(xù)七天的RIC治療能夠降低健康志愿者血液中PDGF-CC水平。

側(cè)腦室注射和靜脈注射PDGF-CC蛋白能夠逆轉(zhuǎn)RIC治療的血腦屏障保護作用，證明RIC能夠通過PDGF-CC/PDGFRα信號通路改善靜脈溶栓后大鼠血腦屏障功能。

通過這一基礎(chǔ)研究最終得到的結(jié)論是，RIC通過調(diào)控PDGF-CC/PDGFRα信號通路改善腦卒中大鼠靜脈溶栓后的血腦屏障功能。聲明：本平臺旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學信息。本平臺發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學信息以外的目的，本平臺不承擔相關(guān)責任。本平臺對發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權(quán)問題，煩請權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺，“感知世界醫(yī)學脈搏，助力中國臨床決策”是平臺的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學文獻王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

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