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心臟驟停后的體溫控制

來源:泰然健康網(wǎng) 時間:2024年12月08日 00:57

摘要

大多數(shù)心臟驟停后死亡的患者死于缺氧缺血性腦損傷 (HIBI)。實驗證據(jù)表明,針對低溫的溫度控制可減輕 HIBI。2002 年,一項隨機試驗和一項半隨機試驗表明,目標溫度控制在 32-34℃ 可改善心臟驟停后昏迷患者的神經(jīng)學結(jié)果和死亡率。然而,在這些試驗發(fā)表后,其他研究質(zhì)疑低溫的神經(jīng)保護作用。2021 年,迄今為止進行的最大規(guī)模的溫度控制研究(TTM-2試驗)包括 1900 名復(fù)蘇后昏迷的成年人,結(jié)果表明與正常體溫或發(fā)燒控制相比,目標溫度控制在 33℃沒有效果。對 2001 年至 2021 年間發(fā)表的 32 項試驗進行的系統(tǒng)回顧得出結(jié)論,與預(yù)防發(fā)燒相比,目標溫度控制在 32-34℃并沒有改善生存率(RR 1.08;95% CI 0.89-1.30)或有利的功能復(fù)蘇后 90-180 天的結(jié)果(RR 1.21;95% CI 0.91-1.61)。試驗之間存在很大的異質(zhì)性,證據(jù)的質(zhì)量很低。基于這些結(jié)果,國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會目前建議對心臟驟停復(fù)蘇后昏迷的患者監(jiān)測核心溫度并積極預(yù)防發(fā)燒(37.7℃)至少 72 小時。需要進一步的研究來確定可能受益于針對低溫治療的潛在患者亞組。

背景

心臟驟停是全世界最重要的死亡原因之一。在美國,每 100,000 人中有近 90 人從院外心臟驟停 (OHCA) 中復(fù)蘇。院內(nèi)心臟驟停 (IHCA) 的發(fā)生率估計為每 1000 名住院患者發(fā)生 0.6 到 5 起事件。超過三分之二的患者從 OHCA 中復(fù)蘇,而從 IHCA 中復(fù)蘇的患者中約有四分之一 死于缺氧缺血性腦損傷 (HIBI) 。在降低 HIBI 嚴重程度的策略中,溫度控制是研究最廣泛的。本綜述總結(jié)了關(guān)于在心臟驟停后使用溫度控制的實驗和臨床證據(jù)、最新建議和未來研究方向。

病理生理學和基本原理

人腦對 HIBI 非常敏感——在腦血流停止后 4 到 10 秒之間失去意識,停循環(huán)后 10 到 30 秒腦電圖變?yōu)榈入娢弧S捎谌狈逃械哪芰績Υ?,神?jīng)元的不可逆損傷在腦灌注停止后立即開始,并且由于興奮性氨基酸的釋放、細胞內(nèi)鈣流入和釋放、自由基的產(chǎn)生和細胞凋亡的觸發(fā)而在再灌注后繼續(xù)。在心臟驟停前誘導低溫可保護大腦免受 HIBI;深低溫(身體核心溫度 < 20℃)可實現(xiàn)長達 30-40 分鐘的完全停循環(huán),而不會造成神經(jīng)損傷,自 1955 年以來一直用于心臟手術(shù)并停循環(huán)。 心臟驟停前的意外體溫過低也具有神經(jīng)保護作用。在一項包括 210 例與意外體溫過低相關(guān)的心臟驟停病例的系統(tǒng)評價中,153 例 (73%) 存活至出院。103/105 (89%) 名幸存者報告了良好的神經(jīng)學結(jié)果。這些患者的平均體溫為 23.9 ± 2.7℃。據(jù)報道,在長時間復(fù)蘇后體溫低至 13.7℃ 的意外體溫過低引起的心臟驟停中,神經(jīng)功能完全恢復(fù)。最近研究了心臟驟停恢復(fù)自主循環(huán) (ROSC) 后誘導的低溫的潛在神經(jīng)保護作用。對實驗證據(jù)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析包括 1991 年至 2019 年間發(fā)表的 45 項研究。在這些研究中,治療組的目標溫度范圍為 32 至 36.2℃,對照組的目標溫度范圍為 36.5 至 39.3℃。值得注意的是,對于模型中使用的每個物種,對照組的溫度都保持在正常范圍內(nèi)。結(jié)果表明,低溫使死亡率降低了 67%,并改善了神經(jīng)學結(jié)果。與小型動物相比,大型動物的這些好處更大。更快的冷卻速度,更低的目標溫度。

靶向溫度管理的臨床試驗

1997 年和 2000 年發(fā)表的兩項試驗性試驗顯示了在急診室為心臟驟停后患者降溫的可行性。2002 年,兩項臨床試驗(一項隨機和一項偽隨機 )記錄了 OHCA 后最初昏迷且初始可電擊節(jié)律的患者使用輕度低溫可改善預(yù)后。在他們的隨機臨床試驗中,心臟驟停后低溫 (HACA) 研究組報告稱,與 24 小時輕度低溫 (32℃-34℃) 相比,6 個月時良好的功能結(jié)果(腦功能類別 [CPC] 1-2)高正常體溫(低溫 75/136 [55%] 與正常體溫 54/137 [39%];風險比 [RR] 1.40;95% 置信區(qū)間 [95%CI] 1.08 至 1.81)。較小的試驗記錄了與正常體溫相比,低溫 (33℃) 治療 12 小時后出院回家或康復(fù)機構(gòu)的比例更高(低溫 21/ 43 [(49%] 對比正常體溫 9/34 [26%];P?= 0.046)。ILCOR ALS 工作組考慮了這些研究和動物研究的支持數(shù)據(jù)并于 2003 年發(fā)表了一份咨詢聲明,建議當初始節(jié)律為心室顫動 (VF) 時,自主循環(huán)的昏迷成年 OHCA 患者應(yīng)冷卻 32-34℃,12-24 小時 。工作組還表示,“這種降溫也可能對其他心律或院內(nèi)心臟驟停有益?!?一些人強調(diào)了將這些早期試驗置于高偏倚風險中的重大局限性。治療的臨床醫(yī)生不能被蒙蔽,并且在沒有嚴格的預(yù)后方案的情況下,生命維持治療 (WLST) 的退出決定及其時機可能會受到使用輕度低溫的影響。使用輕度誘導低溫可能需要更長的鎮(zhèn)靜時間,這可能會延遲 WLST 決策,從而使患者有更大的機會蘇醒。為了解決這兩項 2002 年臨床試驗的潛在局限性,目標溫度管理 (TTM) 試驗研究人員將 950 名 OHCA 后無意識的成人從心臟原因和任何初始節(jié)律中隨機分配到 33℃ 的溫度控制,而目標溫度為 36℃ 24 小時,然后以 0.5℃/小時的速度緩慢復(fù)溫。全因死亡率(主要結(jié)果)或 6 個月的功能結(jié)果沒有差異。在該試驗之后,許多臨床醫(yī)生將心臟驟停后患者的目標溫度定為 36℃,而其他人則繼續(xù)將目標溫度定為 33℃。一些臨床醫(yī)生完全放棄使用溫度控制。澳大利亞和新西蘭大型 ICU 登記處的分析和英國記錄了自 TTM 試驗公布以來 ICU 的前 24 小時內(nèi)心臟驟停后專利的最低溫度升高。這與前 24 小時內(nèi)發(fā)熱頻率的增加有關(guān)。評估了前 24 小時內(nèi)的最低溫度,因為這是為疾病嚴重程度評分和病例組合調(diào)整而例行收集的。盡管 TTM 后時期的未調(diào)整死亡率較高,但刪除所有受溫度影響的變量的分析表明,TTM 前后時期調(diào)整后的死亡率沒有差異。如果風險調(diào)整模型的任何組成部分受到治療干預(yù)的影響——在這種情況下是溫度——它會使風險計算無效。在這些研究中,風險調(diào)整后死亡率的變化反映了溫度的變化。2002 年的兩項臨床試驗與 2013 年的 TTM 試驗結(jié)果相互矛盾有幾個潛在的原因。與 2002 年的研究不同,TTM 試驗的研究人員使用了一種協(xié)議化的預(yù)測方法:對于仍然昏迷的患者,臨床醫(yī)生不知道組分配在干預(yù)結(jié)束后 72 小時進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查,并提出繼續(xù)或 WLST 的建議。在 2002 年試驗的“正常體溫”組中,溫度沒有得到很好的控制或根本沒有得到控制,其中許多患者出現(xiàn)了發(fā)燒。心臟驟停后發(fā)熱與較差的結(jié)果相關(guān),但這是否會導致較差的結(jié)果尚不確定。在 TTM-2 研究中,1900 名因假定心臟或不明原因的全節(jié)律性 OHCA 復(fù)蘇后昏迷的成年人被隨機分配到 33℃ 的溫度控制組或正常體溫組,早期治療發(fā)熱 (≥ 37.7℃),然后將溫度控制在37.5℃。在 40 小時的干預(yù)期后,保持鎮(zhèn)靜或昏迷的患者在隨機分組后 72 小時內(nèi)保持正常體溫。主要結(jié)果是 6 個月死亡率,兩組之間沒有差異(低溫組為 50%,常溫組為 48%(RR 1.04;95% CI 0.94 至 1.14;P?=0.37)。六個月時的功能結(jié)果也相同——兩組中有 55% 的人有中度或更嚴重的殘疾(改良 Rankin 量表評分 ≥ 4;RR 1.00;95% CI 0.92 至 1.09)。導致血流動力學受損的心律失常在低溫組比常溫組更常見(24% 對 17%,P?<0.001)。幾個預(yù)先指定的組之間的結(jié)果沒有差異,包括 ROSC 時間(大于或小于 25 分鐘)和初始節(jié)律。TTM 研究人員對 TTM-1 和 TTM-2 研究進行了個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析。TTM-1 中 36℃ 組的患者與 TTM-2 中常溫組的患者合并,并與兩項 TTM 研究中 33℃ 組的患者進行比較。主要結(jié)局是 6 個月時的全因死亡率,發(fā)生在 33℃組 1398 名參與者中的 691 名 (49.4%) 和常溫組 1391 名參與者中的 666 名 (47.9%)(RR 1.03;95% CI 0.96 至1.11;P?= 0.41)。幾個預(yù)先指定的亞組之間的結(jié)果沒有差異,包括初始節(jié)律和 ROSC 時間(大于或小于 25 分鐘)。

最近系統(tǒng)評價

TTM-2 試驗發(fā)表后,國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會 (ILCOR) 高級生命支持 (ALS) 工作組委托對成年 HIBI 患者復(fù)蘇后體溫管理試驗進行一項新的系統(tǒng)評價和薈萃分析來自所有節(jié)奏的 OHCA 或 IHCA。

系統(tǒng)評價解決的問題是:(1) 與正常體溫/預(yù)防發(fā)燒相比,溫度控制在 32-34℃;(2)溫度控制的具體目標;(3)溫控啟動時機;(4) 溫度控制的方法;(5) 溫度控制的持續(xù)時間和 (6) 體溫過低的復(fù)溫率。系統(tǒng)評價的作者使用 GRADE(推薦評估、制定和評估分級)方法來評估證據(jù)的確定性。根據(jù)偏倚、不精確、間接、不一致和發(fā)表偏倚的風險,將其分為非常低、低、中等或高。該評價包括 38 項研究,代表 2001 年至 2021 年間發(fā)表的 32 項試驗。其中,9 項試驗將溫度控制與 32-34℃ 的目標與正常體溫進行了比較,其中 6 項被納入薈萃分析。以 32-34℃ 為目標的溫度控制在 90 至 180 天時并未改善生存率(RR 1.08;95% CI 0.89 至 1.30)或良好的功能結(jié)果(RR 1.21;95% CI 0.91 至 1.61)復(fù)蘇后。試驗之間存在很大的異質(zhì)性,證據(jù)的質(zhì)量很低。三項試驗評估了不同的低溫目標,發(fā)現(xiàn) 33 和 36℃ 之間的結(jié)果沒有差異或在 32、33 和 34℃ 之間(低質(zhì)量證據(jù))。十項比較院前降溫與無院前降溫的試驗顯示,在生存率(RR 1.01,95% CI 0.92 至 1.11)或出院時良好的功能結(jié)果(RR 1.00,95% CI 0.90 至 1.11)方面沒有差異(中等質(zhì)量證據(jù))。比較血管內(nèi)和表面冷卻的三項試驗顯示出院后的存活率或神經(jīng)學結(jié)果沒有差異 。沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于復(fù)溫策略的試驗。同年 (2021),一項系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析調(diào)查了心臟驟停后維持不同溫度目標的有效性和安全性。該研究僅限于 OHCA 患者,并評估十項試驗(總共 4218 名患者),包括 CAPITAL-CHILL 試驗在 31℃ 和 34℃ 的低溫下進行,這在之前的研究中沒有包括。 其結(jié)果證實,與 37-37.8℃ 的正常體溫相比,31-32℃、33-34℃ 和 35-36℃ 的低溫并沒有改善生存和良好的功能結(jié)果(優(yōu)勢比 [OR] 1.30,[0.73?2.30]、1.34 [0.92-1.94] 和 1.44[0.74-2.80]。該研究還評估不同溫度目標的不良事件發(fā)生率。與正常體溫相比,接受 31-32℃和 33-34℃低溫治療的患者心律失常的發(fā)生率更高,觀察到較低體溫目標的幾率更高(OR 3.58 [1.77-7.26] 和 1.45 [1.08-1.94] ]。出血和肺炎的發(fā)生率無顯著差異。

ILCOR 和 ERC/ESICM 建議

根據(jù) ILCOR 委托的系統(tǒng)研究結(jié)果,ILCOR ALS 工作組在線發(fā)布其建議(表1 )。與之前的建議相比,最顯著的變化是不再建議將低溫用于治療昏迷的心臟驟停幸存者。相反,工作組建議在 ROSC 后至少 72 小時內(nèi)積極預(yù)防發(fā)燒(定義為溫度 > 37.7℃)。該建議是因為,雖然在接受低溫治療和正常體溫治療或預(yù)防發(fā)熱的患者之間未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)學結(jié)果有差異,但與低溫治療相比,預(yù)防發(fā)熱可能具有更少的副作用并且需要更少的資源。在 TTM-2 試驗中,與正常體溫組相比,低溫組中有明顯更多的心律失常導致血流動力學受損的患者(24% 對 17%,P?< 0.001)。此外,在該試驗中,常溫組的大多數(shù) (54%) 患者不需要使用設(shè)備降溫,而低溫組的這一比例為 5%。在這些患者中,使用藥物措施(對乙酰氨基酚)、裸露身體或降低環(huán)境溫度來維持溫度目標。ALS ILCOR 工作組建議使用術(shù)語“溫度控制”而不是常用術(shù)語“TTM”以避免與 TTM-2 隨機對照試驗混淆,并且更喜歡使用術(shù)語“預(yù)防發(fā)燒”而不是正常體溫。為了更加清晰地解釋未來的臨床試驗和證據(jù)研究,工作組提出并更新溫度控制策略的術(shù)語(表2)。2022 年,歐洲復(fù)蘇委員會 (ERC) 和歐洲重癥醫(yī)學學會 (ESICM) 發(fā)布了心臟驟停后溫度控制的更新指南。與 ILCOR 共識文件一致,這些指南建議對心臟驟停后仍處于昏迷狀態(tài)的患者持續(xù)監(jiān)測核心溫度并積極預(yù)防發(fā)熱至少 72 小時。

討論要點和知識差距

盡管沒有足夠的證據(jù)支持或反對心臟驟停后將溫度控制在 32-36.8℃,但 ILCOR ALS 工作組和 ERC-ESICM 小組的大多數(shù)成員都熱衷于根據(jù)當?shù)貐f(xié)議在某些患者類別中保留此選項。原因是證據(jù)研究中包括的大多數(shù)患者都處于心臟驟停狀態(tài),初始心律可電擊并且有原發(fā)性心臟病。存在其他類別的患者,在這些患者中使用低溫進行溫度控制可能更有效。然而,這些人群尚未確定。在 HYPERION 試驗中,對 584 名從不可電擊心臟驟停中復(fù)蘇的患者(27% 在院內(nèi))進行了研究,目標為 33℃ 的 24 小時溫度控制后,90 天生存率和良好的功能結(jié)果明顯高于37℃(10.2 與 5.7%;P?= 0.04)。值得注意的是,HYPERION 研究的脆弱性指數(shù)為 1,這意味著僅將治療組中的一名患者在 90 天時從良好的神經(jīng)學結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣嫉纳窠?jīng)學結(jié)果將使研究中觀察到的組間統(tǒng)計學顯著差異變?yōu)椴伙@著。來自 TTM 和 TTM-2 試驗的數(shù)據(jù)顯示,針對不可電擊心律患者的低溫控制溫度沒有益處。HYPERION 試驗的輔助分析顯示,在院內(nèi)驟?;颊邅喨褐校瑴囟瓤刂颇繕藶?33℃ 的差異更大(16.4% 對 5.8%;P?= 0.03)。然而,兩組之間的死亡率沒有差異。最近的一項多中心試驗對在德國從院內(nèi)心臟驟停復(fù)蘇的 249 名患者進行的研究表明,與正常體溫相比,將溫度控制在 32-34℃ 對 6 個月時的死亡率沒有任何好處。混雜因素的存在,例如不同的病因或合并癥,可能會限制首次記錄的節(jié)律(可電擊與不可電擊)作為 HIBI 嚴重程度標志的可靠性。更好的方法可能是根據(jù)預(yù)后評分(例如心臟驟停醫(yī)院預(yù)后 (CAHP) 評分) 或 HIBI 嚴重程度的直接臨床指標,根據(jù)目標溫度和持續(xù)時間來研究溫度控制劑量的有效性,例如正如目前用作心臟驟停后昏迷預(yù)后測試的那些?!邦A(yù)后強化”被提倡將隨機試驗的重點放在更有可能從評估治療中獲益的患者身上。心臟驟停后低溫治療未能持續(xù)獲益的可能原因是,在迄今為止進行的研究中,目標溫度在 ROSC 后數(shù)小時達到,并且可能在治療窗之外。45 項動物研究顯示心臟驟停后針對低溫的溫度控制具有一致的益處,在 ROSC 后 1 小時或更短時間內(nèi)誘導低溫,平均降溫速率為 11℃/h(范圍為 0.8℃/h 至27℃/小時)。這種冷卻速度從未在任何臨床研究中實現(xiàn)過。在一項隨機試驗中,在 ROSC 后院前給予最多 2 L 4℃ 生理鹽水,隨后進行醫(yī)院降溫,將達到 34℃ 目標體溫的時間縮短了一個多小時(從 4.2[3.8-4.6] 到 3.0[2.6] -3.4] 小時)。然而,兩組在出院時的存活率或神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果方面沒有差異。此外,干預(yù)與野外再次心跳驟停率和第一次胸部 X 光檢查時肺水腫率顯著增加有關(guān)。2021 年 ERC-ESICM 指南建議不要在 ROSC 后立即常規(guī)使用院前降溫,即快速輸注大量冷靜脈輸液(表1)。兩項臨床研究  表明,與無鼻內(nèi)降溫相比,OHCA 復(fù)蘇期間鼻內(nèi)降溫達到鼓膜和核心目標溫度的時間顯著縮短,并且與較高的不良事件發(fā)生率無關(guān)。研究組之間的神經(jīng)學結(jié)果沒有差異?;谶@兩項研究的個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析表明,在初始可電擊節(jié)律的患者中,鼻內(nèi)降溫與良好神經(jīng)學結(jié)果的增加率相關(guān)(34.2% 對 24.0%;RR 1.43 [95% CI 1.01-2.02])。心臟驟停后溫度控制的最佳持續(xù)時間仍存在爭議。ILCOR 研究僅包括一項試驗,該試驗顯示 OHCA 后溫度控制在 32-34℃24 小時與 48 小時之間的結(jié)果沒有差異。美國 (US) 正在進行多中心 ICECAP研究 (NCT 04,217,551) 正在研究以 33℃ 為目標的不同持續(xù)時間 [從 6 到 72 小時] 的受控溫度對三個月時神經(jīng)學結(jié)果的影響。2021 年的建議建議在 ROSC 后至少 72 小時內(nèi)預(yù)防發(fā)燒,這是基于兩項 TTM 試驗,其中對保持鎮(zhèn)靜或昏迷的患者進行至少 72 小時的體溫控制。沒有普遍接受的常溫定義。2017 年,一項基于對美國一家學術(shù)醫(yī)院的 35,488 名非傳染性成人門診患者進行的 243,506 次測量的大型研究表明,體溫的 95% 范圍為 35.7 至 37.3℃,99% 的范圍為為 35.3 至 37.7℃。大多數(shù)患者 (88%) 的體溫測量部位是口腔。在急診科接受評估的患者被排除在研究之外。這些范圍是否可以推廣到昏迷復(fù)蘇患者測量的核心溫度尚不確定。最后知識缺口涉及正常體溫的神經(jīng)保護作用。盡管高熱被認為對心臟驟停后有害,但尚無試驗比較正常體溫或預(yù)防發(fā)熱與不控制體溫對心臟驟停后昏迷患者的療效。

結(jié)論

在第一個關(guān)于心臟驟停后低溫的隨機試驗發(fā)表 20 年后,溫度控制對 HIBI 的保護作用仍在爭論中。鑒于缺乏任何支持低溫溫度控制的一致證據(jù),目前的指南建議對心臟驟停復(fù)蘇后昏迷的成年患者持續(xù)監(jiān)測核心溫度并積極預(yù)防發(fā)燒(> 37.7℃),無論心臟驟停位置或初始節(jié)奏。然而,關(guān)于心臟驟停后溫度控制的證據(jù)的總體確定性較低。未來的研究有必要確定低溫治療可能受益的患者群體,以及與沒有溫度控制相比,常溫或預(yù)防發(fā)燒是否具有神經(jīng)保護作用。

77461669765487171

14211669765487547

---Sandroni et al. Critical Care (2022) 26:361.https://doi.org/10.1186/s13054-022-04238-z

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