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新型降糖藥物的“腎”助攻（三）：GLP

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月08日 03:07

近十余年來，降糖藥物的研發(fā)取得重大進展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)動蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護作用，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R推薦。本文結(jié)合最新指南及臨床試驗總結(jié)、分析了新型降糖藥物對2型糖尿?。═2DM）患者的腎臟獲益，以期為臨床更好地應用新型降糖藥物提供參考。

GLP-1受體激動劑

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GLP-1受體激動劑主要通過激動GLP-1受體而以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空，同時可通過中樞性食欲抑制而減少進食量。目前已在國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽、注射用艾塞那肽微球、阿必魯肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

基于利拉魯肽的心血管結(jié)局試驗（CVOT）——LEADER研究（n=9 340）次要腎臟終點事件〔新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿、持續(xù)性血肌酐倍增、終末期腎病（ESRD）、腎病性死亡〕進行的分析發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與安慰劑相比能有效延緩具有心血管高風險的T2DM患者糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，并可使腎臟復合終點事件發(fā)生風險降低22%，新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿發(fā)生風險降低26%，但ESRD及血肌酐倍增發(fā)生風險未見明顯降低。

REWIND研究是一項針對度拉糖肽的隨機對照試驗，共納入9 901例T2DM患者，主要終點事件是首發(fā)非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡；基于REWIND研究次要終點事件中的腎臟復合終點事件〔新發(fā)大量蛋白尿即尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>33.9 mg/mmol、持續(xù)性估算腎小球濾過率（eGFR）下降≥30%、慢性腎臟替代治療〕進行的分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，度拉糖肽可使既往發(fā)生過心血管事件或有心血管危險因素的T2DM患者腎臟復合終點事件發(fā)生風險降低15%，新發(fā)大量蛋白尿發(fā)生風險降低23%，持續(xù)性eGFR下降≥30%發(fā)生風險降低11%，但慢性腎臟替代治療風險未見明顯降低。

針對司美格魯肽的CVOT——SUSTAIN-6研究通過對3 297例T2DM患者隨機給予司美格魯肽或安慰劑治療兩年發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽與安慰劑相比能有效降低T2DM患者新發(fā)腎病發(fā)生率或腎病進展率。針對利司那肽的CVOT即ELIXA研究（n=6 068）中腎臟結(jié)局進行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，利司那肽與安慰劑相比可有效降低近期有冠狀動脈事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的進展，但eGFR下降情況差異無統(tǒng)計學意義，同時微量白蛋白尿者與正常蛋白尿者UACR降低情況差異亦無統(tǒng)計學意義。

AWARD-7研究是一項旨在比較度拉糖肽與甘精胰島素在合并中重度（3~4期）慢性腎臟病（CKD）的T2DM患者中有效性的隨機對照試驗，共納入577例患者，次要終點事件涉及eGFR、UACR，結(jié)果顯示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外，還可延緩患者eGFR下降。一項針對13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽治療15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平，且這種作用并不完全依賴于血糖控制。IMAMURA等研究結(jié)果顯示，23例T2DM伴糖尿病腎病患者在應用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上使用利拉魯肽治療12個月后UACR降低，eGFR下降速度延緩，提示利拉魯肽可能成為治療糖尿病腎病的潛在藥物。

目前，關(guān)于GLP-1受體激動劑的以腎臟結(jié)局為主要終點事件的大型前瞻性隨機對照試驗正在進行中，但相關(guān)CVOT進行的探索性分析已發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可改善蛋白尿?！吨袊扇?型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》推薦T2DM合并CKD患者不論糖化血紅蛋白是否達標，若無禁忌則均應加用SGLT-2抑制劑，但若患者不能使用SGLT-2抑制劑則建議選擇具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1受體激動劑；《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦經(jīng)二甲雙胍和SGLT-2抑制劑治療后血糖仍不能達標的T2DM合并CKD患者應用GLP-1受體激動劑；2021年ADA指南推薦GLP-1受體激動劑用于糖尿病腎病患者。

需要注意的是，T2DM患者應用GLP-1受體激動劑時同樣需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，如約6%的利拉魯肽經(jīng)腎臟排泄，eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用；艾塞那肽、利司那肽均以腎臟排泄為主，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用。

小結(jié)

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隨著新型降糖藥物不斷上市及越來越多的隨機對照試驗結(jié)果公布，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國內(nèi)外指南對新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應用進行了推薦。目前，多項關(guān)于新型降糖藥物的以腎臟結(jié)局為主要終點事件的大型隨機對照試驗正在進行中，相信隨著其研究結(jié)果公布及對新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結(jié)局作用機制的深入研究將為臨床治療T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據(jù)，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會出現(xiàn)不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應用新型降糖藥物可能會出現(xiàn)藥動學和藥效學改變，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結(jié)局時還應確保其安全性，并注意在使用過程中監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

編輯：鹿飛飛

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