編譯：微科盟如風，編輯：微科盟居居、江舜堯。

微科盟原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載須注明來源《微生態(tài)》公眾號。

導讀 

大腦衰老是一個復雜的生理過程，包括多種機制，其特征是神經(jīng)元/神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能障礙、腦血管系統(tǒng)和屏障的改變以及大腦修復系統(tǒng)的衰退。這些疾病是由氧化應激和促炎狀態(tài)的增加引發(fā)的，因為它發(fā)生在年輕的生命階段，沒有足夠的抗氧化和抗炎系統(tǒng)，這種狀態(tài)被稱為炎癥。腸道微生物群和腸-腦軸(GBA)與大腦功能相關(guān)，這種雙向通訊可能導致大腦功能的喪失或獲得。還有一些內(nèi)在和外在因素能夠調(diào)節(jié)這種聯(lián)系。在外在因素中，飲食成分，主要是多酚等天然成分被報道最多。多酚對大腦衰老的有益作用已有描述，主要是由于它們的抗氧化和抗炎特性，包括對腸道微生物群和GBA的調(diào)節(jié)。本綜述通過遵循最先進的綜述規(guī)范方法，對腸道微生物群對衰老的影響以及多酚作為抗腦衰老的有益分子對其進行調(diào)節(jié)的現(xiàn)有證據(jù)進行了總結(jié)。    

論文ID

原名：Impact of Gut Microbiota in Brain Ageing: Polyphenols as Beneficial Modulators

譯名：腸道菌群對大腦衰老的影響:多酚作為有益調(diào)節(jié)劑

期刊：Antioxidants

IF：7.0

發(fā)表時間：2023.3

通訊作者：Fiorella Sarubbo

通訊作者單位：西班牙巴利阿里群島大學(UIB)

DOI號：10.3390/antiox12040812

綜述目錄

1 前言

2 腸道菌群對大腦衰老影響的證據(jù)

3 多酚通過腸道微生物群調(diào)節(jié)大腦衰老

4 未來的研究方向

5 結(jié)論

主要內(nèi)容

1 前言

由于全球現(xiàn)有的人口背景，即以預期壽命延長和老年人口比例升高為特征，當前科學界面臨的重大挑戰(zhàn)之一是尋找預防衰老的策略。在這種背景下，在老齡化過程中，由于其對醫(yī)療、社會和經(jīng)濟的影響，大腦衰老是研究最多的現(xiàn)象之一?？顾ダ喜呗钥梢允嵌喾N多樣的，從最廣泛的藥理學或遺傳技術(shù)的干預，到較少干預的生活方式的改變。從這個意義上說，人們越來越多地研究飲食，因為它的好處自古以來就為人所知，是一種容易改變的因素，對一般生理機能有直接影響。 大腦衰老是一個復雜的生理過程，包括不同的機制，其中一些機制已得到清晰描述，但另一些機制仍在研究中，這使得所有這些機制的最終整合成為一項復雜的科學挑戰(zhàn)。

大腦衰老和神經(jīng)變性的主要已知原因包括神經(jīng)細胞更新能力有限、神經(jīng)元/神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙、腦血管系統(tǒng)和血腦屏障(BBB)的改變，以及可塑性喪失，并伴有大腦修復系統(tǒng)的年齡依賴性衰退，包括成人神經(jīng)發(fā)生。這種損傷的原因與氧化應激水平升高以及促炎狀態(tài)相關(guān)，而沒有適當?shù)目寡趸涂寡追磻?。在老年學中，這種情況被定義為炎癥。對這種狀態(tài)的控制有助于預防衰老和損傷后大腦的修復，在復雜的大腦功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如認知(例如，記憶、學習)、情緒或感覺能力(如嗅覺)。 為了解決大腦衰老問題，存在不同的治療策略，其中之一是考慮將腸-腦軸(GBA)的修飾作為治療介質(zhì)。在20世紀60年代和70年代，在胃腸道和大腦中發(fā)現(xiàn)了幾種肽：隨后，胺前體攝取及脫羧假說(APUD)的概念被提出。隨著時間的推移，這演變成GBA的概念，這是基于在健康和疾病情況下腸道和大腦之間雙向通信的主要概念。在GBA的這種雙向通訊中，涉及從大腦到腸道的四種通訊途徑：外周自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))(例如腸神經(jīng)系統(tǒng)或迷走神經(jīng))、神經(jīng)內(nèi)分泌輸出軸(例如，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)(免疫細胞和膠質(zhì)細胞)和體循環(huán)。有四組主要的信使參與這種交流，具有改變大腦功能和行為的能力，它們分別是微生物因子(例如，短鏈脂肪酸(SCFA)、支鏈氨基酸和肽聚糖)、腸道激素、細胞因子和感覺神經(jīng)元(圖1)。在微生物因子中，腸道微生物群的組成尤為顯著，它包括多種微生物(包括細菌、酵母菌和病毒)，它們以微妙的共生關(guān)系生存。這種關(guān)系的破壞，被稱為生態(tài)失調(diào)，這在衰老中很常見，可導致異常的神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)反應，并伴有大腦功能的喪傷，這在認知水平上可以觀察到。因此，腸道菌群和GBA與大腦功能之間存在功能關(guān)系，該軸的改變不僅會影響胃腸道的神經(jīng)調(diào)節(jié)，還會隨著神經(jīng)癥狀的發(fā)作影響一些大腦功能，例如情緒(如抑郁、焦慮)、神經(jīng)發(fā)育(如自閉癥)以及認知(例如阿爾茨海默病)。需要注意的是，影響這一復雜生態(tài)系統(tǒng)的失衡會影響身體屏障的通透性，包括血腦屏障和腸道屏障。 許多因素會影響微生物群的組成及其功能，既有生物體本身的內(nèi)在因素，也有外部因素的影響。在這些內(nèi)在因素中，遺傳和衰老過程顯著影響微生物的組成。外部因素包括感染過程、給藥(包括抗生素)、環(huán)境壓力或與生活方式有關(guān)的因素(尤其是飲食)。在這種情況下，膳食多酚被認為是具有抵抗大腦衰老影響能力的延展性分子，這是由于其天然的抗氧化和抗炎特性，由于其穿過血腦屏障的能力直接在大腦中發(fā)揮作用，也可以通過間接調(diào)節(jié)微生物組和GBA發(fā)揮作用。

本綜述旨在評估與腸道微生物群、GBA和大腦衰老之間的聯(lián)系相關(guān)的已知數(shù)據(jù)，特別關(guān)注多酚可能對其產(chǎn)生的影響。初步確定了一系列關(guān)鍵詞(腸道微生物群；腸-腦軸；大腦；衰老；神經(jīng)變性；多酚；炎癥；營養(yǎng)素；抗氧化劑；抗衰老策略)。然后，使用不同的關(guān)鍵詞組合(每個組合都包含術(shù)語“衰老”)來搜索相關(guān)文章。雖然時間范圍不限，但以最近發(fā)表的為準。

圖1. 腸道和大腦之間的對話涉及的主要信使和通訊途徑。

2  腸道菌群對大腦衰老影響的證據(jù)

在過去的幾十年中，腸道微生物群已成為大腦功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，因其在大腦健康、大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病中的作用而受到關(guān)注。也有研究證明，腸道微生物群與衰老過程之間存在串擾。大部分證明腸道微生物群對大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病影響的實驗數(shù)據(jù)是基于動物研究：無菌(GF)動物數(shù)據(jù)、感染或抗生素藥物使用數(shù)據(jù)以及微生物群轉(zhuǎn)移研究，但可以找到的人類研究觀察結(jié)果較少?？傊@些研究支持了腸道微生物群在衰老過程以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中起關(guān)鍵作用的假設(shè)。對衰老有影響的主要腸道變化之一是腸道微生物群組成的改變，同時伴隨著腸道屏障的改變。在這種情況下，還可以觀察到有害微生物或物質(zhì)的存在，同時伴隨著微生物環(huán)境中有益微生物或物質(zhì)的損失。圖2總結(jié)了腸道菌群變化與大腦衰老之間的主要相互作用。

圖2. 對大腦衰老有影響的身體系統(tǒng)的變化。

(a)腸道菌群組成的改變對大腦衰老的影響：在整個生命過程中，許多因素都會影響腸道微生物群的組成，例如出生時的分娩類型、遺傳學、感染過程、抗生素藥物使用、生活方式、飲食、壓力因素和衰老過程的發(fā)展。已有研究證明，在人類和動物中，某些與年齡相關(guān)的腸道菌群組成變化與許多健康狀況有關(guān)，包括虛弱程度增加、認知障礙或抑郁。在衰老過程中，腸道可能由有害微生物主導，產(chǎn)生有害的代謝物，這種現(xiàn)象被稱為生態(tài)失調(diào)。這些與微生物組相關(guān)的變化已在許多研究中得到描述，并將其歸因于衰老過程的加速，進而對人體的不同器官造成損害，包括大腦。這些變化的一個例子是，一些特定的微生物類群，例如卟啉單胞菌科與認知和情感障礙的出現(xiàn)有關(guān)，盡管個體差異很大。相反，其他微生物與老年人群的虛弱程度降低有關(guān)，例如擬桿菌門的菌科，或Clostridium cluster XIVa和Faecalibacterium prausnitzii。此外，有人提出，與年齡相關(guān)的特征性炎癥狀態(tài)至少可以部分由與年齡相關(guān)的生態(tài)失調(diào)促進。隨著年齡的增長，促炎狀態(tài)逐漸增強，適應性免疫反應逐漸減弱，這有助于加速衰老過程并增加患年齡相關(guān)慢性疾病的易感性，其中一些慢性疾病會損害大腦健康，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰退。從這個意義上講，腸道微生物群模式的改變與某些大腦改變之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實，例如焦慮和抑郁、認知功能障礙以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展(例如阿爾茨海默病和帕金森)。雖然炎癥通?？赡懿皇巧窠?jīng)退行性疾病的觸發(fā)因素，但神經(jīng)炎癥的嚴重程度肯定是加速認知能力下降和神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的一個因素。

(b)腸道屏障和血腦屏障組成的改變對大腦衰老的影響：腸道/腸道屏障和血腦屏障是屬于GBA的兩個屏障，其完整性是軸功能的核心。腸道屏障被定義為半通透性組織，允許攝取必需營養(yǎng)素和腸道免疫防御，同時限制來自腸道的致病分子和細菌。屏障的結(jié)構(gòu)和分子成分共同作用以實現(xiàn)胃腸道的這一基本功能。在組織學上，腸上皮的頂層是粘液層，它由覆蓋腸上皮的篩狀結(jié)構(gòu)形成。抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A(IgA)分子作為免疫檢測劑和調(diào)節(jié)蛋白分泌到粘液層中。在這一層之上，腸上皮細胞通過連接復合物彼此緊密相連，形成一個連續(xù)的單層。緊密連接位于細胞的頂端，調(diào)節(jié)小分子和離子的運輸。粘附連接和橋粒提供嚴格的細胞粘附鍵，并有助于維持腸道屏障的完整性。固有層包含來自適應性和先天性免疫系統(tǒng)的免疫細胞(例如，T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)，它們參與腸道屏障的免疫防御。腸道屏障是抵御可能隨食物一起攝入的潛在有害物質(zhì)的第一道防線。這個屏障不斷地處理無害和非無害的食物抗原以及有害的微生物。腸道屏障能夠與腸道微生物群相互作用和/或耐受腸道微生物群，誘導對食物抗原的系統(tǒng)耐受性，并對抗可能的病原體。這些功能的缺失會導致腸道疾病，例如炎癥性腸病和腸易激綜合征、食物過敏或不耐受以及微生物感染，這可能有利于全身炎癥狀態(tài)，這也會影響大腦功能并加速大腦衰老過程。 反過來，血腦屏障是一個用于描述CNS微血管系統(tǒng)的獨特特性的術(shù)語，其特征是半透性和極具選擇性的血管壁，可將血液與腦細胞外液分開。該屏障主要由毛細血管內(nèi)皮細胞(由特殊的緊密連接密封)、星形膠質(zhì)細胞和周細胞以及一些其他成分組成，例如基底膜和其他有助于免疫功能的細胞類型。這些成分通常被稱為神經(jīng)血管單元，可保持健康的血腦屏障以保證適當?shù)腃NS活動。盡管腸道屏障和血腦屏障在非常不同的環(huán)境中提供防御，但它們的作用機制有許多相似之處。在這兩種情況下，都有一個由細胞層形成的物理屏障，它嚴格調(diào)節(jié)兩個組織空間之間離子、分子和細胞的運動。這些屏障與動態(tài)調(diào)節(jié)其功能的不同類型的細胞相互作用，并與評估物理屏障并提供先天性和適應性免疫的不同免疫細胞相互作用。一般的假設(shè)是，影響腸道微生物群復雜生態(tài)系統(tǒng)的衰老特征失衡導致這些屏障的正常功能下降，從而影響屏障的通透性，從而使?jié)撛谟泻ξ镔|(zhì)通過GBA流入大腦組織，進而導致慢性炎癥。事實上，在衰老過程中，已經(jīng)證明胃腸道屏障的完整性和功能減弱對血腦屏障通透性產(chǎn)生負面影響，并加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥和功能下降。 (c)對大腦衰老有影響的代謝衍生物質(zhì)和免疫細胞：消化后在腸道中產(chǎn)生的代謝物在通過腸道屏障后成為循環(huán)代謝物，如果它們也穿過血腦屏障，則可能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這些代謝物調(diào)節(jié)外周免疫細胞的功能，進而可能直接或間接影響大腦功能，例如通過腦淋巴網(wǎng)絡。

丁酸鹽就是這種情況，丁酸鹽是通過膳食纖維在下腸道的微生物發(fā)酵產(chǎn)生的。丁酸鹽通過充當組蛋白脫乙酰酶抑制劑或通過幾種G蛋白偶聯(lián)受體信號傳導發(fā)揮其功能。該分子因其對腸道穩(wěn)態(tài)和能量代謝的有益作用而受到特別關(guān)注。有趣的是，丁酸鹽具有抗炎特性，可增強腸道屏障功能和粘膜免疫。越來越多的證據(jù)強調(diào)了丁酸鹽對GBA的影響，尤其是在炎癥調(diào)節(jié)方面。在這種情況下，消化產(chǎn)生的另一個重要分子是氨基酸色氨酸，它被腸道共生體代謝，產(chǎn)生影響先天免疫細胞功能的化合物。色氨酸還作用于調(diào)節(jié)免疫反應維持的受體，包括淋巴細胞，促進輔助性T細胞17分化和白細胞介素22的產(chǎn)生。此外，一些微生物群衍生的色氨酸代謝物(例如吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛)具有內(nèi)皮直接保護作用，可維持血管內(nèi)皮的完整性和功能，影響血管炎癥表型的發(fā)展。因此，由體內(nèi)免疫細胞和大腦小膠質(zhì)細胞形成的免疫系統(tǒng)在維持組織穩(wěn)態(tài)、對這些分子作出反應以及感染和損傷方面起著至關(guān)重要的作用。在大腦中，小膠質(zhì)細胞是主要的常駐免疫細胞群；它們不斷監(jiān)測微環(huán)境，并產(chǎn)生影響周圍神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞(另一種對神經(jīng)元活動具有重要功能的神經(jīng)膠質(zhì)細胞類型)的因子?？傊c道微生物群產(chǎn)生的代謝物不僅可以調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)和CNS小膠質(zhì)細胞的激活，而且對預防大腦炎癥也很重要。有趣的是，這兩個系統(tǒng)都被強調(diào)為在衰老過程中受損。

這可以解釋為，在大腦中，小膠質(zhì)細胞在調(diào)節(jié)炎癥反應和神經(jīng)元功能方面發(fā)揮著多重作用，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。與此相一致的是，腸道微生物群平衡和炎癥的恢復可以對大腦功能和年齡相關(guān)疾病產(chǎn)生有益影響。一個多世紀以前，Metchnikoff就已經(jīng)指出了這一觀點。目前，一些測序研究，以及那些通過施用抗生素或益生菌或轉(zhuǎn)移微生物群來改變動物模型腸道微生物群組成的研究，不僅支持微生物群在大腦炎癥和疾病中的作用，而且還提供了新的治療視角，旨在通過特定微生物調(diào)節(jié)來減輕衰老或大腦病變，因為據(jù)報道，腸道微生物群的改變不僅對衰老有保護作用，而且對學習、記憶以及神經(jīng)退行性病變(阿爾茨海默病)的衰減也有保護作用。

3 多酚通過腸道微生物群調(diào)節(jié)大腦衰老

衰老過程的開始和發(fā)展可以通過生活方式因素進行調(diào)節(jié)，例如飲食成分在到達大腦之前與腸道微生物群相互作用。與這種相互作用相關(guān)的巨大興趣是因為飲食是一個很容易改變的外在因素。多酚是主要的抗衰老膳食成分之一，是完全由植物合成的天然化合物，具有與酚類物質(zhì)相關(guān)的化學特征。多酚存在于植物性食物中，是很有前景的抗衰老分子，尤其是對大腦，因為它們具有穿過血腦屏障的能力；發(fā)揮抗氧化和抗炎作用；并對單胺能神經(jīng)遞質(zhì)、認知和運動功能和神經(jīng)發(fā)生的保存產(chǎn)生積極影響。所有這些參數(shù)和功能都可以改變大腦的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而促進或預防衰老。當從食物中獲得多酚時，它們通過腸道屏障到達大腦，因此腸道中這些分子的所有相互作用都會影響GBA，影響大腦功能，并最終影響衰老過程的發(fā)展。反過來，所有與年齡相關(guān)的腸道變化，包括病理狀況和炎癥等，對大腦中多酚的吸收、代謝以及到達和有效性有影響。多酚對腸道微生物群的影響已在體外、體內(nèi)和人體研究中得到證實，但多酚調(diào)節(jié)腸道微生物群并影響大腦衰老的機制仍不清楚。圖3描述了多酚、腸道微生物群和GBA之間的主要相互作用，這些相互作用對健康的大腦衰老具有有益影響。

圖3. 多酚對腸道微生物組的直接和間接影響，以及這些變化如何直接影響大腦衰老。

  (a)多酚對腸道微生物群的直接影響：腸道菌群失調(diào)是最常見的與年齡相關(guān)的腸道紊亂之一。在這種情況下，雖然飲食中含有豐富的多酚，但它們的吸收卻不足。多酚對腸道微生物群和GBA的具體影響尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，這些分子對腸道微生物多樣性發(fā)揮選擇性作用，從而防止生態(tài)失調(diào)。具體而言，多酚通過影響細菌的生長和代謝，有利于增加有益細菌并抑制致病菌的增殖，從而直接影響腸道微生物群的組成。這也發(fā)生在其他類型的飲食成分中，例如，碳水化合物攝入的增加有利于Prevotella的存在，Prevotella是腸道微生物群落中的主要細菌，或者蛋白質(zhì)和飽和脂肪的攝入增加了擬桿菌(Bacteroides)的存在。在多酚的情況下，至少在人類中，已經(jīng)證明有一些微生物特別參與多酚的代謝，反過來，這些分子可以增加它們的豐度，例如Flavonifractor plautii、Slackia equolifaciens、Slackia isoflavoniconvertens、Adlercreutzia equolifaciens、Eubacterium ramulus、Eggerthella lenta、Bifidobacterium spp.或Lactobacillus spp.。有趣的是，其中一些細菌，如Bifidobacterium spp.和Lactobacillus spp.，有助于保護腸道屏障并減少與腸道和全身炎癥和氧化應激相關(guān)的因素，例如，通過其代謝物阻斷NF-κB的激活或活性氧(ROS)，產(chǎn)生GBA的抗氧化和抗炎狀態(tài)，這將是防止衰老的重要因素。Faecalibacterium prausnitzii也是如此，它通過阻斷NF-κB激活而發(fā)揮抗炎作用。乳桿菌因其益生菌和高抗氧化活性而顯示出腸道微生物群的神經(jīng)保護作用，同時對有益菌群的影響最小，甚至增加了有益菌群。此外，F(xiàn)aecalibacterium prausnitzii通過阻斷NF-κB激活而具有抗炎作用?？傊?，這些微生物可以防止炎癥過程，這是衰老的關(guān)鍵。有趣的是，已經(jīng)證明多酚對細菌的影響部分是由于細菌壁組成的差異，革蘭氏陽性菌比革蘭氏陰性菌對多酚更敏感。

(b)多酚對腸道微生物群的間接影響：根據(jù)特定多酚的濃度和化學結(jié)構(gòu)，以及它是否以共軛形式或自由形式出現(xiàn)，多酚的消化產(chǎn)生酚類代謝物。這些代謝物對其他微生物群和GBA有影響。體外模型表明，多酚通過血腦屏障的滲透取決于每種多酚或其代謝物的親脂性程度，極性較低的多酚(即O-甲基化衍生物)比極性較高的多酚(即硫酸化衍生物和葡萄糖醛酸化衍生物)更容易被大腦吸收。這些代謝物到達大腦可促進神經(jīng)恢復力。這可以通過多種方式發(fā)生，例如，在人體中使用白藜蘆醇，因為白藜蘆醇衍生的代謝物對病理細菌具有抗菌活性，例如Salmonella enterica、Enterococcus faecalis和Escherichia coli。這些代謝物主要在小腸的II期代謝中被吸收，盡管它們也可以到達結(jié)腸。在其他情況下，多酚有利于Roseburia sp.的生長，它通過在結(jié)腸中發(fā)酵丁酸纖維，產(chǎn)生一種具有組蛋白去乙酰酶抑制劑活性的短鏈脂肪酸，在嚙齒動物模型中具有抗炎和記憶的積極作用。 在一定程度上，衰老過程中認知和運動協(xié)調(diào)能力的惡化是由于氧化應激(主要是ROS)和炎癥狀態(tài)引起的分子在大腦中的積累，從而產(chǎn)生細胞因子和白細胞介素(IL)。這種狀態(tài)伴隨著缺乏足夠的生理反應來抵消它，是多年來神經(jīng)磨損造成的結(jié)果。因此，在這種情況下，多酚的一個重要間接作用是它們通過抑制主要的ROS形成酶來中和ROS，如單胺氧化酶或黃嘌呤氧化酶。此外，多酚及其體內(nèi)代謝物不作為傳統(tǒng)的供氫抗氧化劑，但它們可能通過在蛋白激酶和脂質(zhì)激酶信號通路中的作用在細胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。一項評估45種多酚化合物的研究表明，雖然黃烷醇(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素均未能抑制NADPH氧化酶，但它們相關(guān)的甲基化代謝產(chǎn)物通過一種類似夾竹桃麻素的機制表現(xiàn)出強烈的NADPH氧化酶抑制作用。有趣的是，其他類似夾竹桃麻素的酚類化合物，如阿魏酸、高香草醇、咖啡酸、酪醇和香草酸，也被觀察到抑制NADPH氧化酶活性，因此表明較小的多酚，在結(jié)構(gòu)上與某些結(jié)腸代謝物更相關(guān)，也可能作為神經(jīng)炎癥的新型治療劑。 此外，多酚還作為參與ROS反應的金屬離子(主要是鐵和銅)的螯合物，從而調(diào)節(jié)氧化還原金屬穩(wěn)態(tài)，防止金屬沉積和神經(jīng)毒性，對與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病(如癡呆、阿爾茨海默病或帕金森病)具有重要意義。多酚及其體內(nèi)代謝物激活細胞應激反應通路，導致神經(jīng)保護基因上調(diào)。例如，據(jù)報道，多酚槲皮素通過減少小膠質(zhì)細胞中一氧化氮的產(chǎn)生和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)基因的表達來抑制神經(jīng)炎癥，從而防止炎性細胞因子的產(chǎn)生和神經(jīng)元損傷。多酚還可以激活轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應元件結(jié)合蛋白(CREB)，從而誘導腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，BDNF是神經(jīng)興奮作用的介質(zhì)。最后，多酚還可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，它可以通過減少炎性細胞因子的表達介導適應性細胞應激反應。激活的SIRT1也可能抑制NF-κB，因此可以減少細胞應激反應，共同調(diào)節(jié)編碼抗氧化酶和其他應激反應蛋白的基因。

(c)腸道微生物群對多酚活性的直接影響：腸道微生物群的適當穩(wěn)態(tài)對多酚活性有影響，因為它們的生物利用度依賴于此。如果多酚被很好地消化，其代謝產(chǎn)物到達大腦，就可以發(fā)揮大腦抗衰老作用。腸道微生物群有助于多酚外源代謝和生物活性代謝物的產(chǎn)生，因為腸道菌群衍生的多酚代謝物已被證明有助于膳食多酚的代謝，從而導致新生和潛在生物活性化合物的產(chǎn)生。90%以上的膳食多酚不被小腸吸收而到達大腸；因此，腸道微生物群在將這些多酚轉(zhuǎn)化為生物可利用的產(chǎn)物方面至關(guān)重要。一般來說，腸道微生物群將糖基化的多酚代謝成較低分子量的酚類化合物，例如小酚酸。事實上，這些腸道微生物群衍生的多酚代謝物也是必需的生物可利用多酚酸。多酚已被證明可以通過腸道微生物群進行各種酶促過程，通過這些酶促過程，多酚衍生物以一種能夠被吸收或更具生物活性的形式存在。有趣的是，也有研究表明腸道細菌可以將多酚代謝為神經(jīng)遞質(zhì)和生物活性代謝物，對神經(jīng)元具有促生存和抗炎作用。因此，多酚的保護作用還取決于腸道微生物群如何代謝這些化合物。事實上，基于關(guān)注微生物群衍生的多酚代謝物對免疫代謝影響的體外研究和體內(nèi)研究，已經(jīng)描述了特定的代謝細菌，這取決于需要代謝的多酚的類型，每種代謝物具有不同的免疫調(diào)節(jié)作用。 一旦到達大腦，多酚及其代謝物可以通過抑制有害分子和衰老相關(guān)基因的表達來減輕氧化和炎癥損傷，保持衰老大腦的認知功能。從這個意義上講，血清和腦細胞中抗氧化劑濃度的降低是衰老所固有的，導致神經(jīng)存活能力下降和與年齡相關(guān)的功能惡化，因此有必要補充抗氧化和抗炎補充劑。如前所述，多酚具有抗氧化劑和螯合參與ROS反應的金屬離子的能力，并且是氧化還原金屬穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，可預防癡呆、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。應該注意的是，這些作用伴隨著多酚類物質(zhì)對信號通路以及細胞存活保存和神經(jīng)發(fā)生相關(guān)因子的調(diào)節(jié)，包括SIRT1、NF-κB、Nrf2和Wnt/β-catenin。SIRT1和NF-κB參與氧化應激和炎癥的中和調(diào)節(jié)。在對促炎刺激(例如，腫瘤壞死因子-α(TNFα)或IL-1)的反應中，NF-κB通過Toll樣受體2(TLR2)或細胞因子受體易位至細胞核，激活一系列促炎細胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，從而誘導炎癥反應。值得注意的是，NF-κB調(diào)節(jié)基因表達的激活受到轉(zhuǎn)錄后修飾(如甲基化、磷酸化或乙?；?的調(diào)節(jié)，這些修飾可在刺激后發(fā)生改變。p65/RelA(NF-κB蛋白的一個亞基)的乙酰化引起了人們的特別關(guān)注，因為它可以增強或減弱NF-κB信號傳導，具體取決于特定的乙?；嚢彼釟埢?。具體而言，賴氨酸310的乙酰化對于NF-κB轉(zhuǎn)錄潛能的完全激活至關(guān)重要，它可以被SIRT1去乙酰化，SIRT1可以通過NF-κB蛋白的去乙?；瘉眍A防炎癥。在海馬體和衰老過程中，已觀察到NF-κB乙?；问降脑黾樱砻鱏IRT1缺乏對NF-κB信號傳導的抑制作用。這有助于大腦的炎癥反應和衰老，證明了SIRT1在正常衰老過程中作為認知能力下降的介質(zhì)發(fā)揮了關(guān)鍵作用。從這個意義上說，多酚因其抗氧化和抗炎能力而被描述為調(diào)節(jié)SIRT1和NF-kB的良好候選者，這將有助于防止大腦功能衰退。多酚、白藜蘆醇、水飛薊素、槲皮素、柚皮素、兒茶素和富含多酚的飲食就是如此。在老年大鼠中，研究人員描述多酚可調(diào)節(jié)SIRT1并激活NF-κB信號通路，對工作記憶、情景記憶和運動協(xié)調(diào)能力的恢復具有積極影響。白藜蘆醇還可以恢復海馬體和紋狀體中的單胺水平。據(jù)描述，多酚通過一系列機制展示其有益特性，包括通過降低NF-κB的乙?；瘉碚{(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的神經(jīng)炎癥觸發(fā)的潛力，這反過來可能是由于認知過程的關(guān)鍵區(qū)域(如海馬體)SIRT1水平的升高，如前所述。SIRT1的增加不僅意味著神經(jīng)炎癥的減少，而且還與認知過程功能的調(diào)節(jié)有關(guān)，因為SIRT1調(diào)節(jié)參與突觸形態(tài)和功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性、成人海馬神經(jīng)發(fā)生和認知。此外，已證明白藜蘆醇增強了阿爾茨海默病小鼠前額葉皮層的膽堿能系統(tǒng)和BDNF和CREB信號通路。這也可以提高體力。雖然慢性白藜蘆醇治療后所描述的涉及認知和運動改善的其他影響尚未得到證實，但可以假設(shè)SIRT1和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)將是這種改善的一部分。因此，腸道菌群的改變對這些分子途徑的影響對于觀察前面提到的有益影響是必不可少的。

4 未來的研究方向

盡管多酚的作用已被證實，但還需要進行更多的基礎(chǔ)、臨床和轉(zhuǎn)化研究，特別是關(guān)于口服給藥的研究。第一個需要研究的基本因素是腸道菌群的變化，這取決于多酚飲食的組成，包括成分的類型和劑量。與之前的觀點相關(guān)，另一個問題是多酚如何與大腦相互作用，這取決于人類腸道微生物群的多樣性，因為個體之間的差異取決于遺傳和環(huán)境因素，例如飲食習慣。此外，多酚預防生態(tài)失調(diào)和衰老的確切程度和方式也應該得到解決。所有這些相互作用都會影響代謝組，因此，即使受試者食用相同的飲食，也可以觀察到代謝物濃度的顯著差異。此外，它還影響多酚的潛在有益代謝物到達大腦。這可以在臨床試驗招募的受試者的血清/血漿中進行研究，目的是證明多酚對衰老的影響。應努力設(shè)計臨床試驗來檢驗口服多酚在預防大腦衰老方面的藥代動力學、安全性和有效性。從這個意義上講，有許多與年輕或成年人群相關(guān)的臨床試驗，但在老年人群中仍然很少。一些針對年輕人和成年人的1型糖尿病患者的臨床試驗表明，可可黃烷醇可以改善認知能力和血液動力學反應。在超重和肥胖的健康成年人(年齡40-60歲，n = 101)中，長期(24周)補充富含花青素的野櫻莓提取物(90 mg和150 mg)可提高精神運動速度。在一項針對患有鐮狀細胞病的年輕受試者(n = 90)的雙盲對照試驗中，與安慰劑組相比，綠薄荷提取物(900 mg/d)改善了工作記憶。少數(shù)針對老年人的試驗發(fā)現(xiàn)，輕度認知障礙患者在服用類黃酮后與年齡相關(guān)的情景記憶障礙有所改善(n = 215，年齡：60-70歲，6個月，258 mg/d)。在一項針對老年人(n = 37，12周)的隨機對照試驗中，櫻桃汁的攝入改善了學習任務期間的記憶力和表現(xiàn)。此外，在食用植物乳桿菌(C29發(fā)酵大豆)后，認知能力和注意力得到改善(n = 100，12周，800 mg/d)。當使用Cosmos caudaus補充劑(n = 23，500 mg/d)時也觀察到相同的效果。最后，另一項研究表明，富含多酚的小蓼提取物補充劑(n = 36，6個月，500 mg/d)改善了此類患者的視覺記憶、消極情緒和雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層激活。然而，缺乏針對非病理性衰老情況的試驗。因此，還需要更多的臨床試驗，例如MaPLE試驗，該試驗發(fā)現(xiàn)健康老年人在食用富含多酚的飲食超過8周后血清代謝組發(fā)生變化。 另一方面，動物模型也可以研究口服多酚后大腦中多酚代謝物的數(shù)量，或者這如何影響單胺濃度，因為它們是大腦活動調(diào)節(jié)劑。它們還可用于研究與衰老有關(guān)的分子途徑，包括與炎癥有關(guān)的主要蛋白質(zhì)的表達。此外，還應進一步研究多酚對宏基因組學、腸道多樣性的影響及其與代謝組學的關(guān)系。例如，一些研究表明，至少在人類中，多酚代謝存在高度的個體間差異，人們對腸道中代謝多酚的反應有兩種特征：“生產(chǎn)者”和“非生產(chǎn)者”。最后，如果所描述的多酚在腦細胞分子水平上的作用是由于對SIRT1的間接作用機制或酶的直接作用，如在體外實驗中發(fā)生的那樣，則可以解決這個問題。因此，了解多酚的作用機制將有助于設(shè)計新的藥物和更具體有效的抗衰老療法。    

結(jié)論

腸道菌群和大腦通過GBA雙向交流。這意味著這種交流的變化是大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)喪失或獲得的原因，因此，它們對大腦衰老有影響。一些外在因素(例如飲食)能夠影響這種腸-腦連接。飲食中的天然成分，如多酚，由于其抗氧化和抗炎特性，已被強調(diào)為大腦衰老的調(diào)節(jié)劑，其中一種方式是調(diào)節(jié)腸道微生物群和GBA。大量動物研究和一些人類研究表明，多酚通過腸道微生物組和GBA對大腦衰老有這些有利影響，這表明需要進一步研究以制定基于口服多酚的抗衰老治療策略。這是一個實際且流行的研究方向，重點是防止大腦衰老。

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場。“健康號”系信息發(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

環(huán)境污染對腸道菌群和免疫系統(tǒng)的影響
益生菌能對腸道健康有多大影響？
重磅解讀：不同營養(yǎng)干預對兒童腸道菌群有何影響？
腸道菌群失調(diào)癥
頂刊綜述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): 膽汁酸和腸道微生物群: 代謝相互作用和對疾病的影響
腸道問題是如何影響皮膚健康的？——腸道菌群失調(diào)和腸漏
腸道菌群與健康：探究發(fā)酵食品、飲食方式、益生菌和后生元的影響
益生菌作為“健康”代名詞，究竟對人體腸道多“有益”？
谷物調(diào)節(jié)腸道菌群，促進代謝健康
Nat Commun：節(jié)食或通過影響腸道菌群促進健康

網(wǎng)址: 綜述丨ANTIOXIDANTS: 腸道菌群對大腦衰老的影響: 多酚作為有益調(diào)節(jié)劑 http://www.u1s5d6.cn/newsview357866.html