脂滴（lipid droplets）是重要的細胞器，對維持細胞正常的能量代謝和生理功能至關重要。脂滴與其它細胞器相互作用，響應細胞內外環(huán)境變化，動態(tài)調節(jié)細胞的脂類代謝和能量平衡。當細胞器功能改變時，不僅引起細胞器應激反應，而且導致能量代謝變化。如內質網非折疊蛋白反應（UPRER）和線粒體非折疊蛋白反應（UPRmt），和肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關。 

　　在真核細胞中，細胞核核仁的主要功能是核糖體生物發(fā)生（ribosome biogenesis），包括rDNA的轉錄，rRNA合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過程。當核糖體生物發(fā)生過程受到干擾或者破壞，細胞進入一種狀態(tài)，稱之為核仁應激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁應激會引起抑癌基因p53 的激活，從而抑制細胞周期甚至促進細胞凋亡來適應核仁應激。然而，核糖體的生物發(fā)生是細胞內非常耗能的生物過程，那么，核仁應激是否會影響脂代謝呢？ 

　　模式生物秀麗線蟲被廣泛用于生命科學研究的各個領域。利用秀麗線蟲全基因組遺傳篩選優(yōu)勢，梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲存的基因或者信號通路，發(fā)現rrp-8基因突變后出現脂滴顯著增大、脂肪過多積累。RRP-8主要參與rRNA的前處理加工，其突變后導致核糖體合成受到明顯的抑制。進一步研究發(fā)現，和rrp-8基因突變體表型類似，無論是利用抗霉素D（Actinomycin D）抑制rDNA轉錄，還是pro-2/pro-3 等參與rRNA加工處理的突變體線蟲，都出現脂滴增大和脂肪過多積累，表明核仁應激改變能量代謝、導致脂肪積累。隨后發(fā)現，核仁應激引起的脂肪積累不依賴于已知的轉錄因子P53蛋白，而是作用于另外一個轉錄因子叉頭蛋白FoxA/PHA-4。核仁應激通過核糖體蛋白RPL11/RPL5，上調位于細胞核中的PHA-4表達，轉錄激活脂肪合成基因的表達，促進脂肪合成和積累。有趣的是，核仁應激引起的脂肪積累有利于秀麗線蟲抵抗饑餓。 

　　該研究新發(fā)現了一種細胞器應激和脂代謝相關，即核仁應激激活轉錄因子PHA-4/FoxA，上調脂肪合成，把能量轉為脂肪儲存。相關結果以“FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans”發(fā)表在Nature Communications。中國科學院昆明動物研究所博士生吳杰宇和姜雪為本文的共同第一作者，梁斌研究員和昆明學院的鄒曉菊教授為共同通訊作者。該研究工作得到中科院先導專項(B)、卓越中心、國家自然科學基金委、云南省高端科技人才、云南省中青年學術后備人才等項目資助。 　　

　核仁應激導致脂肪積累分子機制。破壞核糖體發(fā)生過程導致核仁應激，核糖體蛋白RPL11/RPL5響應核仁應激，把信號傳遞給轉錄因子PHA-4/FOXA，增強 PHA-4與脂肪合成基因pod-2（編碼乙酰輔酶A羧化酶acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（編碼脂肪酸合成酶fatty acid synthase，FAS）和dgat-2（編碼二脂酰甘油?；D移酶diglyceride acyltransferase）的結合及轉錄表達，進而促進脂肪合成和積累。增加的脂肪積累有助于線蟲抵抗饑餓

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Nature Communications
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網址: 梁斌課題組在Nature Communications報道核仁應激導致脂肪積累及其機理 http://www.u1s5d6.cn/newsview362157.html