饑餓應(yīng)激在哺乳動(dòng)物新生兒存活、腫瘤微環(huán)境及缺血再灌注等一系列生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用。代謝調(diào)控對于饑餓條件下細(xì)胞及機(jī)體維持能量穩(wěn)態(tài)及存活非常關(guān)鍵。

蛋白激酶RIPK1是細(xì)胞存活與死亡的重要調(diào)控因子。早在1998年就發(fā)現(xiàn)了RIPK1缺失的小鼠會(huì)在出生后1-3天內(nèi)死亡，但分子機(jī)制一直不明確。新生小鼠剛出生后，由于脫離了母體營養(yǎng)的供應(yīng)，處于嚴(yán)重的饑餓狀態(tài)。在正常情況下，新生兒會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞自噬等代謝反應(yīng)以抵御饑餓直到獲取新的營養(yǎng)供給。RIPK1缺失小鼠的出生致死表型提示RIPK1對饑餓應(yīng)激調(diào)控至關(guān)重要。

近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：RIPK1 regulates starvation resistance by modulating aspartate catabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)蛋白激酶RIPK1的一個(gè)新的代謝調(diào)控功能，通過代謝組學(xué)和代謝流分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)RIPK1缺失條件下，代謝物天冬氨酸會(huì)在饑餓的細(xì)胞和組織內(nèi)累積，進(jìn)而抑制了AMPK信號(hào)通路及細(xì)胞自噬，使得細(xì)胞饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙并影響機(jī)體存活。

朱正江團(tuán)隊(duì)運(yùn)用前期發(fā)展的代謝組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)表征了RIPK1缺失條件下，細(xì)胞和組織上的代謝異常變化，發(fā)現(xiàn)天冬氨酸代謝通路和天冬氨酸水平在RIPK1缺失的細(xì)胞及小鼠組織中均顯著上調(diào)。

進(jìn)一步通過代謝流分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在RIPK1缺失細(xì)胞中，上調(diào)的天冬氨酸選擇進(jìn)入三羧酸循環(huán)通路中，并提升三羧酸循環(huán)活性和能量代謝物ATP的生成。細(xì)胞能量代謝分析結(jié)果也顯示，RIPK1缺失及天冬氨酸處理都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化及ATP生成增加，而對糖酵解活性無顯著影響。深入的分子機(jī)制研究表明，RIPK1的缺失使得天冬氨酸水平上升，進(jìn)而降低AMP/ATP比例，抑制AMPK信號(hào)通路和細(xì)胞自噬，從而導(dǎo)致饑餓條件下的饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙。

圖1. 蛋白激酶RIPK1對饑餓應(yīng)激的代謝調(diào)控機(jī)制

為進(jìn)一步揭示RIPK1調(diào)控天冬氨酸代謝的分子機(jī)制，研究者通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了RIPK1缺失顯著下調(diào)了多個(gè)天冬氨酸分解代謝酶。轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測分析結(jié)果顯示SP1是天冬氨酸分解代謝酶的共同調(diào)控因子。

后續(xù)分子機(jī)制研究揭示RIPK1缺失下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SP1的磷酸化，抑制了SP1的核定位，從而導(dǎo)致SP1轉(zhuǎn)錄活性降低。有意思的是，RIPK1 雖然與SP1 有細(xì)胞內(nèi)互作關(guān)系，但是RIPK1對于SP1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控不依賴其激酶活性。

最后，在細(xì)胞饑餓應(yīng)激條件下，抑制天冬氨酸合成代謝或者過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子SP1，都能降低細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸水平，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞在饑餓條件下應(yīng)激調(diào)控，提升細(xì)胞存活度。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了蛋白激酶RIPK1的一個(gè)新的代謝調(diào)控功能，解釋了RIPK1缺失導(dǎo)致的出生致死表型的分子機(jī)制，為RIPK1、自噬及饑餓應(yīng)激異常引起相關(guān)疾病的分子機(jī)制研究和治療提供了新的思路。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員為本文的通訊作者，梅馨予博士、郭遠(yuǎn)博士、謝章丹同學(xué)為論文的共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26423-4

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