轉(zhuǎn)自：BioArtMED     點(diǎn)評(píng)專家｜高紹榮、樂融融   （同濟(jì)大學(xué)，干細(xì)胞專家），李偉、王思騏（中科院動(dòng)物所，干細(xì)胞專家），呂志民（浙江大學(xué)，代謝專家），高平（廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院，代謝專家）    

哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，存在兩個(gè)具有遺傳物質(zhì)的細(xì)胞器：細(xì)胞核與線粒體。這兩者自從大約二十億年前的相遇，開始了相戀相依的進(jìn)化歷程。多能干細(xì)胞獨(dú)特的自我更新能力及分化為多種細(xì)胞類型的能力，使其在再生醫(yī)學(xué)和發(fā)育生物學(xué)研究中受到了極大的關(guān)注。胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell, ESCs)及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)是兩種常見的多能干細(xì)胞。多能干細(xì)胞具有特殊的表觀遺傳修飾狀態(tài)，而許多線粒體代謝產(chǎn)物如：乙酰輔酶A、α-酮戊二酸、NAD+等作為組蛋白修飾酶的輔基直接發(fā)揮重要作用。劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上獨(dú)辟蹊徑，以多能干細(xì)胞模型系統(tǒng)的闡明了線粒體氧離子調(diào)控組蛋白甲基化與DNA甲基化1，2，線粒體代謝產(chǎn)物調(diào)控組蛋白乳酸化、乙?；?，線粒體磷脂調(diào)控組蛋白乙?；盎虮磉_(dá)4-6等一系列通過反向信號(hào)模式調(diào)控細(xì)胞核的全新模式。

三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)作為需氧生物體內(nèi)最普遍存在的代謝途徑，是物質(zhì)代謝與能量代謝的重要樞紐。線粒體TCA循環(huán)酶正常行駛功能是TCA循環(huán)維持的關(guān)鍵。TCA循環(huán)酶在一些惡性腫瘤細(xì)胞中能從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮DNA修復(fù)和表觀遺傳調(diào)控的作用7。然而，TCA循環(huán)酶在多能性獲得與轉(zhuǎn)變中時(shí)空調(diào)控的規(guī)律和作用還完全不清楚。    

2022年 12月2日，Nature子刊 Nature Communications 在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組持續(xù)性工作的最新研究成果“Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation”（線粒體TCA循環(huán)酶入核通過組蛋白乙酰化調(diào)控多能性）8。該研究發(fā)現(xiàn)，多種線粒體TCA循環(huán)酶在多能干細(xì)胞獲得、狀態(tài)轉(zhuǎn)變以及轉(zhuǎn)變?yōu)槿芨杉?xì)胞等過程中均存在從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核的現(xiàn)象，并且核定位TCA循環(huán)酶調(diào)控上述過程。核定位丙酮酸脫氫酶 (Pdha1) 能促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)乙酰CoA從而促進(jìn)組蛋白乙?；揎?，并進(jìn)一步打開多能性相關(guān)基因，促進(jìn)多能性獲得。該研究揭示了線粒體TCA循環(huán)酶入核通過表觀遺傳調(diào)控多能性的重要作用，拓展了線粒體反向信號(hào)調(diào)控干細(xì)胞多能性的新模式。

劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)聚焦多能性的各個(gè)過程，包括：多能干細(xì)胞獲得（iPSCs重編程）、始發(fā)態(tài)-原始態(tài)轉(zhuǎn)變（Primed-Na?ve轉(zhuǎn)變）、轉(zhuǎn)變?yōu)槿芨杉?xì)胞（ESCs-類二細(xì)胞期細(xì)胞（2CLCs）轉(zhuǎn)變）。在以上過程，均發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)TCA循環(huán)酶類包括Pdha1、Pcb、Aco2、Cs、Idh3a、Ogdh、Sdha、Mdh2等存在從線粒體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)的現(xiàn)象。其中，過表達(dá)核定位TCA循環(huán)酶Pdha1、Pcb、Aco2、Cs及Idh3a能促進(jìn)干細(xì)胞多能性的獲得及Primed-Na?ve轉(zhuǎn)變。另外核定位的Pdha1還能促進(jìn)ESCs向2CLCs的轉(zhuǎn)變。Pdha1對(duì)多能干細(xì)胞命運(yùn)的作用依賴于其丙酮酸脫氫酶活性。

體細(xì)胞重編程早期TCA循環(huán)酶入核

劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在多能性獲得過程中，核定位TCA循環(huán)酶Pdha1不改變細(xì)胞的有氧呼吸及糖酵解動(dòng)態(tài)平衡。核定位Pdha1通過促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)乙酰輔酶A的合成為組蛋白乙?；峁┓磻?yīng)底物，促進(jìn)組蛋白H3乙?；? 尤其是H3K9及H3K27兩個(gè)位點(diǎn)的乙?；揎椝?。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，核定位Pdha1能促進(jìn)多能性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)及增強(qiáng)子區(qū)域的H3K9ac及H3K27ac水平。核定位Pdha1能促進(jìn)P300及重編程因子Sox2/Klf4/Oct4對(duì)他們下游靶標(biāo)（多能性基因）的結(jié)合，并促進(jìn)多能性相關(guān)基因染色質(zhì)的重塑，進(jìn)而促進(jìn)多能性的獲得。    

這一工作也為目前新的組蛋白修飾如：組蛋白棕櫚?；投辊；⒍□；揎椀鹊难芯刻峁┝诵碌难芯克悸?，這些修飾也依賴于線粒體產(chǎn)生的代謝物。本研究描述了多個(gè) TCA 循環(huán)酶的轉(zhuǎn)運(yùn)入核。除了Pdha1 外，其他TCA 循環(huán)酶也可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞核中的表觀遺傳學(xué)中發(fā)揮類似作用，提示細(xì)胞核中可能存在類似于線粒體中的復(fù)雜代謝循環(huán)，并調(diào)控多種表觀遺傳途徑。

本研究闡明的Pdha1轉(zhuǎn)運(yùn)入核為組蛋白乙?；峁┚植恳阴］o酶 A，是一種全新的通過活躍的組蛋白乙?；S持染色質(zhì)開放狀態(tài)的新途徑。這一途徑對(duì)于多能性至關(guān)重要，表明在早期發(fā)育中重要的生理意義。另一方面，腫瘤干細(xì)胞同樣表現(xiàn)出開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、過度活躍的組蛋白乙?；蛷难趸姿峄綗o氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換，這一新途徑也可能為腫瘤干細(xì)胞的病理研究提供信息。

細(xì)胞核與線粒體在二十億年相戀相依中，進(jìn)化很多的交流方式，其中線粒體代謝物入核作為表觀遺傳酶的輔基是重要的一種。這就像線粒體與細(xì)胞核隔著細(xì)胞質(zhì)的海洋，“一種思念上蘭舟，二處閑愁寄紅豆”，代謝物就是那舟上相思的“紅豆”。而線粒體TCA循環(huán)酶則另辟蹊徑，作為線粒體的“信物”，到達(dá)細(xì)胞核，更加精準(zhǔn)的對(duì)應(yīng)需求，在細(xì)胞核里局部生根發(fā)芽，就地利用養(yǎng)料（丙酮酸）結(jié)出新鮮茂密的“紅豆”，并使局部的核小體松散。正是：“三羧酸酶知我意，四雙化作核體柔”。  

TCA循環(huán)酶入核調(diào)控多能性獲得、多能性轉(zhuǎn)變及全能性獲得模式圖  

本研究與香港中文大學(xué)合作完成。

專家點(diǎn)評(píng)  

高紹榮、樂融融（同濟(jì)大學(xué)，干細(xì)胞專家）

多能干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，在發(fā)育生物學(xué)及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要的研究?jī)r(jià)值及廣闊的臨床應(yīng)用前景。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）技術(shù)規(guī)避了胚胎干細(xì)胞（ESCs）的免疫排斥及倫理問題，極大地推動(dòng)了多能干細(xì)胞在臨床治療中的應(yīng)用。線粒體對(duì)多能干細(xì)胞的命運(yùn)調(diào)控有重要作用。除了經(jīng)典的能量代謝調(diào)控功能，近年來的研究也揭示了線粒體對(duì)表觀修飾重塑具有重要的影響，然而具體的作用機(jī)制還知之甚少。

2022年 12月，Nature Communications雜志在線報(bào)道了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組的題為Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation的工作，該研究系統(tǒng)地揭示了多能性轉(zhuǎn)變的多條路徑中均存在三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)酶由線粒體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)的現(xiàn)象。研究者進(jìn)一步探索了核定位的三羧酸循環(huán)酶的功能，發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)酶Pdha1、Pcb、Aco2、Cs及Idh3a的核定位能促進(jìn)干細(xì)胞多能性的獲得及Primed to Na?ve多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。此外核定位的Pdha1還能促進(jìn)ESCs向類二細(xì)胞胚胎細(xì)胞（2CLCs）的轉(zhuǎn)變。接下來，研究者解析了Phda1在多能性獲得中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Phda1的入核能促進(jìn)乙酰輔酶A在細(xì)胞核內(nèi)的直接合成，為組蛋白乙?；揎椞峁┓磻?yīng)底物，促進(jìn)了組蛋白H3的乙?；＿M(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，核定位的Pdha1通過提高多能性相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和增強(qiáng)子區(qū)域的H3K9ac和H3K27ac修飾水平，促進(jìn)P300及多能性核心調(diào)控因子Sox2/ Klf4/Oct4在這些區(qū)域的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)多能性基因網(wǎng)絡(luò)的建立。

該研究闡明了線粒體調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的表觀調(diào)控的新機(jī)制，揭示了TCA循環(huán)酶可在細(xì)胞核內(nèi)直接合成表觀修飾酶輔助因子來調(diào)控染色質(zhì)修飾的重塑，拓展了對(duì)細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)協(xié)同調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變模式的理解。同時(shí)，相關(guān)的研究問題也值得進(jìn)一步探索，除了組蛋白乙?；渌木€粒體TCA循環(huán)酶及其它表觀修飾之間是否存在類似的反向信號(hào)模式的調(diào)控機(jī)制？這些TCA循環(huán)酶入核的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是如何發(fā)生的？多能干細(xì)胞線粒體呼吸能力低下，缺乏成熟的結(jié)構(gòu)，并在細(xì)胞核周圍富集，這些有別于終末分化細(xì)胞的特征是否與TCA循環(huán)酶的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。具有相似線粒體特性的其它細(xì)胞，如類全能干細(xì)胞、成體干細(xì)胞或者早期胚胎發(fā)育中是否有相似的機(jī)制。此外，干細(xì)胞的快速自我更新過程中核膜結(jié)構(gòu)的重塑是否與TCA循環(huán)酶的入核相關(guān)？解答這些有趣的問題無疑將幫助我們進(jìn)一步揭開核質(zhì)協(xié)同互作調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的奧秘。

專家點(diǎn)評(píng)  

李偉、王思騏（中科院動(dòng)物所，干細(xì)胞專家）

多能干細(xì)胞具有無限增殖的能力，同時(shí)又保留多向分化潛能，在發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中擁有廣闊的應(yīng)用前景。多能干細(xì)胞的多能性受到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的精密調(diào)控，其中在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)生的DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重構(gòu)等表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮了關(guān)鍵作用。線粒體作為細(xì)胞能量代謝的中心，不僅通過三羧酸循環(huán)（TCA）產(chǎn)生細(xì)胞所必需的能量ATP，同時(shí)產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物還可以作為表觀修飾的底物，通過反向轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核中，參與多種蛋白翻譯后修飾。這些發(fā)現(xiàn)提示線粒體代謝與細(xì)胞核內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控有著緊密聯(lián)系，而這些調(diào)控是否參與干細(xì)胞多能性重編程這一重要表觀重編程事件，目前仍然未知。

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組在Nature Communications上發(fā)表的題為Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation的研究論文，發(fā)現(xiàn)線粒體TCA循環(huán)酶-丙酮氨酸脫氫酶Pdha1可從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，通過影響組蛋白乙酰化修飾調(diào)控細(xì)胞多能性，在iPSC重編程、Primed向Na?ve多能性轉(zhuǎn)變、以及類二細(xì)胞期細(xì)胞轉(zhuǎn)變過程中均發(fā)揮重要作用。Pdha1是線粒體中催化丙酮酸脫羥產(chǎn)生乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）的CTA循環(huán)酶，產(chǎn)生的乙酰輔酶A是乙?；揎椀姆磻?yīng)底物。研究發(fā)現(xiàn)核定位Pdha1顯著增加了細(xì)胞核內(nèi)Acetyl-CoA水平，并上調(diào)了多能性相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的H3K9ac和H3K27ac水平。同時(shí)，核定位Pdha1促進(jìn)P300和重編程因子在多能性相關(guān)靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控多能性的獲取。這一研究非常有意思的發(fā)現(xiàn)在于，在體細(xì)胞誘導(dǎo)重編程這一劇烈的表觀重編程事件中，線粒體TCA循環(huán)酶能夠直接進(jìn)入細(xì)胞核對(duì)參與表觀修飾的CoA進(jìn)行調(diào)控，從而拓展了線粒體調(diào)控細(xì)胞多能性的新模式?？紤]到腫瘤發(fā)生和誘導(dǎo)重編程都是非自然發(fā)生的生物學(xué)事件，這一模式在其他重要的發(fā)育事件中是否發(fā)揮調(diào)控功能，值得未來繼續(xù)探索。

專家點(diǎn)評(píng)  

呂志民（浙江大學(xué)，代謝專家）

新陳代謝是生命的基本特征。作為生命代謝過程的主要參與者，代謝酶除了發(fā)揮其經(jīng)典功能為細(xì)胞提供物質(zhì)與能量外，還能通過一些非經(jīng)典/非代謝功能調(diào)控多種復(fù)雜的細(xì)胞活動(dòng)及疾病的發(fā)生發(fā)展。代謝酶的非經(jīng)典/非代謝功能在基因表達(dá)、DNA損傷、細(xì)胞周期與凋亡、細(xì)胞增殖、存活以及腫瘤微環(huán)境調(diào)控中均發(fā)揮了重要作用。比如，腫瘤發(fā)生過程中，F(xiàn)BP1可以作為蛋白磷酸酶發(fā)揮功能，α-KGDH關(guān)聯(lián)KAT2A調(diào)控組蛋白H3的琥珀?；揎棧@為代謝酶作為新的疾病治療靶點(diǎn)提供了可能性。然而在多能性的獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得過程中，代謝酶是否也能通過非經(jīng)典功能調(diào)控細(xì)胞的多能性或全能性功能仍不得而知。

劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)在多能性獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得等多個(gè)過程中，TCA循環(huán)酶能從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，并且能調(diào)控多能性獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得過程。丙酮酸脫氫酶Pdha1能特異性調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)非經(jīng)典TCA循環(huán)。其中，細(xì)胞核內(nèi)Acetyl-CoA的生成，為組蛋白乙酰化提供了代謝底物，從而調(diào)控組蛋白乙酰化。核Pdha1還能通過P300及經(jīng)典Yamanaka因子(Sox2, Klf4, Oct4)的選擇性而特異性結(jié)合多能性基因，進(jìn)一步打開染色質(zhì), 并促進(jìn)多能性相關(guān)基因染色質(zhì)的重塑。該研究結(jié)果表明，TCA循環(huán)酶通過線粒體-細(xì)胞核反向信號(hào)調(diào)控細(xì)胞多能性的機(jī)制在細(xì)胞多能性獲得，以及對(duì)表觀遺傳的調(diào)控中起著重要作用。該研究結(jié)果豐富了業(yè)界對(duì)TCA循環(huán)酶非經(jīng)典功能的認(rèn)知范圍，對(duì)干細(xì)胞干性的調(diào)控，以及多能性的獲取研究領(lǐng)域具有理論借鑒和指導(dǎo)意義。

專家點(diǎn)評(píng)  

高平（廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院，代謝專家）

細(xì)胞核和線粒體是細(xì)胞內(nèi)的兩類細(xì)胞器，長(zhǎng)期以來，它們各司其職，結(jié)構(gòu)鮮明。細(xì)胞核是真核細(xì)胞最大的細(xì)胞器，是儲(chǔ)存遺傳物質(zhì)并傳遞遺傳信息的主要場(chǎng)所，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)有著極其重要的作用。線粒體是細(xì)胞的能量工廠，是細(xì)胞內(nèi)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)徹底氧化和能量轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所，它通過三羧酸循環(huán)的系列氧化和磷酸化反應(yīng)，將儲(chǔ)存于有機(jī)物中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為ATP，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量。

兩個(gè)細(xì)胞器的功能雖然彼此獨(dú)立，但長(zhǎng)期以來，它們之間也互有往來。一方面，線粒體中的許多酶其實(shí)是核編碼的，在核糖體翻譯成熟以后，再轉(zhuǎn)輸?shù)骄€粒體發(fā)揮作用。而早至上世紀(jì)60年代，人們就發(fā)現(xiàn)在線粒體中也存在DNA，后來又發(fā)現(xiàn)RNA、DNA聚合酶、RNA聚合酶等進(jìn)行DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯的全套設(shè)備，說明線粒體有相對(duì)獨(dú)立的遺傳體系，具有自主性的一面。另一方面，從線粒體產(chǎn)生的ATP被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，為生命的遺傳活動(dòng)提供能量。同時(shí)，來自線粒體的多種三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物（乙酰CoA，α-KG，NAD+，琥珀酰CoA等）被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核，為染色質(zhì)的表觀遺傳學(xué)修飾提供底物。盡管禮尚往來，兩類細(xì)胞器依然各司其職，互不越界，維持著一種默契。

但隨著研究進(jìn)展，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，這種默契在特定情況下是經(jīng)常被打破的。近來的一些研究表明，來自線粒體三羧酸循環(huán)的一些酶進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，直接干預(yù)核內(nèi)的事件。UCLA 的Utpal Banerjee課題組早年的研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育過程中，來自線粒體的一些酶進(jìn)入核內(nèi)，通過影響組蛋白的功能及表觀修飾，調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)（Nagaraj R, et al. Cell 168, 210–223) 。在腫瘤細(xì)胞中，呂志民團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，α-KG脫氫酶復(fù)合體 (α-KGDH complex)進(jìn)入核內(nèi)，在局部催化產(chǎn)生琥珀酰CoA，后者被乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2A作為底物利用，導(dǎo)致組蛋白H3的琥珀?；揎棽⒄{(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，影響腫瘤進(jìn)程 (Wang et al. Nature. 2017;552: 273-277)。有趣的是，劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)的最新結(jié)果表明，在多能性獲得、細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變以及全能干細(xì)胞形成等過程中，存在多種三羧酸循環(huán)酶從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核的現(xiàn)象，其中定位于細(xì)胞核的代謝酶PDHA1 能在核內(nèi)催化乙酰CoA的產(chǎn)生，并通過調(diào)控組蛋白乙?；揎?，促進(jìn)基因表達(dá)和多能性的獲得（Li, W. et al. Nature Communications. 2022）。劉興國(guó)課題組的這一發(fā)現(xiàn)，描述了多能性獲得過程中，三羧酸循環(huán)酶向核內(nèi)“集體搬家”的現(xiàn)象，拓寬了目前有關(guān)線粒體調(diào)控細(xì)胞核功能的認(rèn)知。

劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的代謝酶“集體搬家”的現(xiàn)象非常有趣。這喚醒我今年年初的一些回憶。受北京冬奧會(huì)的影響，南方的許多地方年初也興起滑雪和滑冰了。這雪當(dāng)然不是從南方暖洋洋的天空降下來的，也并非源于美麗的北國(guó)雪鄉(xiāng)。真實(shí)的情況是，如果需要，溫暖的南方也是可以造雪的！這或許只是一個(gè)costly decision, 正如卡塔爾人可以選擇將他們寬敞的露天足球場(chǎng)通過空調(diào)維持在攝氏20度。的確，一些看上去并不合理的事情，在特殊情況下為了特定的目的，是可以發(fā)生的。同樣的，在生命活動(dòng)與疾病發(fā)生過程中，面臨著許多命運(yùn)決定 （Fate decision）的重要時(shí)刻，而細(xì)胞的每一次 “決定” 幾乎都是精致的利己主義行為，一定有其合理性的一面。我們有理由相信，在諸如多能性獲得、胚胎發(fā)育以及腫瘤發(fā)生等重要的關(guān)口，細(xì)胞 “決定” 將能量工廠的全套設(shè)備“集體搬家”，一定有其深刻的內(nèi)涵，值得深入研究。

有一些非常有趣的問題值得進(jìn)一步探討：1）還有誰在搬家，為什么搬家，又是如何搬家的？2）他們搬過來就不走了嗎？相對(duì)于線粒體內(nèi)穩(wěn)定舒適的家，核內(nèi)的新家又在哪里？3）他們會(huì)不會(huì)從老家（核糖體）出發(fā)直奔新家（細(xì)胞核），而無需經(jīng)由工廠（線粒體）轉(zhuǎn)車？

參考文獻(xiàn)

  1. Ying, Z. et al. Transient activation of mitoflashes modulates nanog at the early phase of somatic cell reprogramming. Cell Metabolism 23,  220-226 (2016).   2. Ying, Z. et al. Short-term mitochondrial permeability transition pore opening modulates histone lysine methylation at the early phase of somatic cell reprogramming. Cell Metabolism 28, 935-945 e935 (2018).   3. Li, L. et al. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome-metabolome-epigenome signalling cascade. Nat Metabolism 2, 882-892 (2020).   4. Wu, Y. et al. Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation. Cell Death Differetiation (2022).   5. Keshi et al. Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition. Science Advances 5, eaax7525 (2019).   6. Wu, Y. et al. Srebp-1 Interacts with c-Myc to enhance somatic cell reprogramming. Stem Cells 34, 83-92 (2016).   7. Sutendra, G. et al. A nuclear pyruvate dehydrogenase complex is important for the generation of acetyl-CoA and histone acetylation. Cell 158, 84-97 (2014).   8. Li, W. et al. Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation. Nature Communications Dec 02 2022 online, https://doi.org/10.1038/s41467-022-35199-0   （可上下滑動(dòng)閱覽）      

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