阻擊病毒餓死腫瘤，海洋生物“變身”醫(yī)療器械

　　青島“藍(lán)色藥庫(kù)”再擴(kuò)容，近日由青島海藥院研發(fā)的抗HPV婦科凝膠上市，目前該院已有3款海洋生物醫(yī)療器械上市，還有10余款產(chǎn)品正加快轉(zhuǎn)化中

　　走進(jìn)青島海洋生物醫(yī)藥研究院(簡(jiǎn)稱“海藥院”)的研發(fā)大樓，總能看到眾多科研人員忙碌的身影。這個(gè)占地并不大的院所，集結(jié)了老、中、青三代“向海問藥”人，曾研發(fā)出藻酸雙酯鈉(PSS)等多個(gè)海洋原創(chuàng)藥物，目前正錨定打造中國(guó)的“藍(lán)色藥庫(kù)”目標(biāo)持續(xù)奮進(jìn)。

　　海藥院成為我國(guó)海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新技術(shù)、新產(chǎn)品的創(chuàng)新源頭

　　近日，由海藥院研發(fā)的II類醫(yī)療器械抗HPV婦科凝膠上市，這是山東省首個(gè)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的抗HPV婦科凝膠。該產(chǎn)品的上市，讓人們意識(shí)到，除了免疫抗腫瘤“注射用BG136”等海洋一類新藥之外，海洋生物醫(yī)療器械產(chǎn)品也是“藍(lán)色藥庫(kù)”的重要成員。這些成果頻頻出自青島，一再驗(yàn)證了這片藍(lán)色沃土是我國(guó)海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新技術(shù)、新產(chǎn)品的創(chuàng)新源頭和孵化基地。

　　創(chuàng)新研發(fā)抗HPV婦科凝膠

　　王世欣博士沒有想到，她在中國(guó)海洋大學(xué)讀書期間做的一些海洋多糖研究工作，后來能夠轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品?！?014年，我們課題組針對(duì)海洋多糖開展活性評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)有一種多糖類物質(zhì)具有較強(qiáng)的抗HPV(人乳頭瘤病毒)活性?！蓖跏佬阑貞浾f，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)HPV疫苗還沒有普及，而且疫苗也只是發(fā)揮預(yù)防作用，針對(duì)HPV還缺乏有效治療的手段，“我的導(dǎo)師管華詩(shī)院士后來就提出，能不能進(jìn)一步研究這種多糖類物質(zhì)，開發(fā)抗HPV相關(guān)產(chǎn)品?！?/p>

　　這就是海藥院研發(fā)抗HPV海洋生物醫(yī)療器械的起點(diǎn)。王世欣畢業(yè)后，留在了海藥院，在管華詩(shī)院士和李春霞教授的帶領(lǐng)下開展抗HPV醫(yī)療器械研發(fā)工作?！?016年，我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種多糖類物質(zhì)對(duì)HPV的治療功效確實(shí)很好，能夠阻斷病毒感染，降低局部HPV載量，促進(jìn)致癌基因轉(zhuǎn)陰，發(fā)揮防治HPV感染的作用?！崩畲合冀榻B，以此為基礎(chǔ)，海藥院正式開始研發(fā)抗HPV婦科凝膠。

　　無論是研發(fā)海洋原創(chuàng)新藥，還是研發(fā)海洋生物醫(yī)療器械產(chǎn)品，都離不開對(duì)原料或者產(chǎn)品開展功效評(píng)價(jià)。李春霞仍然記得，由于HPV比較特殊，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)并沒有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀：貌蝗菀捉鉀Q了這個(gè)難題，在動(dòng)物體內(nèi)證明有效后，團(tuán)隊(duì)于2019年底開始在青島大學(xué)附屬醫(yī)院、青島婦女兒童醫(yī)院開展人體臨床試驗(yàn)，卻又遭遇了突然襲來的新冠疫情，導(dǎo)致受試者入院不便。“可以說，開展臨床評(píng)價(jià)的過程并不順利，但不管怎樣，最終還是在2022年完成了臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了產(chǎn)品的安全性和有效性?！崩畲合颊f。

　　李春霞教授(左)帶領(lǐng)學(xué)生開展海洋藥物與生物制品研究工作

　　2022年10月，海藥院開始按照II類醫(yī)療器械分類和管理要求向山東省藥品監(jiān)督管理局申報(bào)注冊(cè)證書。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)行分類管理。所謂II類醫(yī)療器械，是指那些需要對(duì)安全性、有效性加以控制的醫(yī)療器械，它相比I類醫(yī)療器械，例如口罩，管理要求更高;相比III類醫(yī)療器械，例如可植入人體的心臟支架，管理要求要低一些。2023年7月，抗HPV婦科凝膠獲得注冊(cè)證書，意味著可以上市銷售。

　　眼下，海藥院正聯(lián)合青島中騰生物技術(shù)有限公司加快規(guī)?；a(chǎn)抗HPV婦科凝膠，產(chǎn)品已經(jīng)上市銷售。海藥院健康產(chǎn)業(yè)部主管邢嚴(yán)介紹，包括該產(chǎn)品在內(nèi)，海藥院研發(fā)的可用于小面積皮膚創(chuàng)傷、擦傷、切割傷等淺表性創(chuàng)面及周圍皮膚護(hù)理的I類海洋生物醫(yī)療器械“液體敷料”和可用于外傷、潰瘍、燒燙傷、褥瘡等各類傷口創(chuàng)面的II類海洋生物醫(yī)療器械“海藻酸鹽水膠體敷料”等3款產(chǎn)品均已上市，不斷為公眾提供安全、價(jià)廉的醫(yī)療“海洋方案”。

　　海藥院研發(fā)的系列海洋藥物與生物制品

　　構(gòu)建微球產(chǎn)品全流程技術(shù)體系

　　在外地工作幾年后，中國(guó)藥科大學(xué)博士盧乾還是選擇回到青島。在她心里，總覺得“山東人有一種情懷，無論在外面拼搏多久，還是希望回到家鄉(xiāng)做點(diǎn)事”，何況她“在中國(guó)海洋大學(xué)讀書時(shí)，就跟著管華詩(shī)院士學(xué)習(xí)”。2013年以來，管華詩(shī)院士牽頭打造的海藥院加快海洋科技成果熟化開發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化，這為她創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)提供了一個(gè)廣闊舞臺(tái)。

　　來到海藥院之前，盧乾已經(jīng)開展過醫(yī)療器械類項(xiàng)目研究，研發(fā)的產(chǎn)品已經(jīng)上市?！昂髞戆l(fā)現(xiàn)有很多海洋生物材料，特別是多糖類材料，在醫(yī)療器械領(lǐng)域具有巨大開發(fā)潛力，可以解決醫(yī)療器械開發(fā)過程中面臨的原料品質(zhì)差等瓶頸問題。”盧乾回憶說，她把自己的想法向管院士匯報(bào)后，得到了認(rèn)可。因此，她帶著多年來積累的微球(藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系)制備技術(shù)回到青島，“嘗試跟新穎的海洋生物材料開展有機(jī)融合，研發(fā)海洋生物醫(yī)療器械?！?/p>

　　青島是我國(guó)現(xiàn)代海洋藥物研發(fā)的始源地之一。向海問藥，青島已經(jīng)走過半個(gè)多世紀(jì)，建立了海洋藥物與生物制品研發(fā)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，為研發(fā)新穎的海洋生物材料奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，特別是在海洋天然材料結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化技術(shù)和海洋原料制備工藝與質(zhì)量控制技術(shù)方面頗有建樹。前者通過對(duì)海洋天然材料實(shí)施結(jié)構(gòu)修飾，能夠獲得功能性較強(qiáng)的新穎海洋原料;后者通過工藝優(yōu)化，能夠有效去除海洋原料的雜質(zhì)、毒素。盧乾介紹，團(tuán)隊(duì)利用結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化后的新穎海洋生物材料，相對(duì)于傳統(tǒng)聚合物材料，研發(fā)的產(chǎn)品性能顯著提升。

　　目前，盧乾與團(tuán)隊(duì)成員研發(fā)了可用于良性腫瘤如子宮肌瘤、前列腺腫大、惡性腫瘤如肝癌等介入治療的III類醫(yī)療器械“多糖可降解栓塞微球”，該產(chǎn)品的作用機(jī)理是：腫瘤發(fā)生發(fā)展需要血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)支持，通過介入手段以微球封堵腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，阻斷氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，“餓死”腫瘤，從而達(dá)到腫瘤治療的目的。目前，該產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)唯一依托新穎海洋生物材料的完全自主研發(fā)可降解栓塞微球擬上市產(chǎn)品。

　　盧乾補(bǔ)充說，依托相關(guān)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)還布局了一些醫(yī)美和創(chuàng)面修復(fù)產(chǎn)品。在她看來，海洋生物醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)、上市固然重要，但更關(guān)鍵的是通過系列產(chǎn)品研發(fā)，構(gòu)建起從原料到微球產(chǎn)品的全流程技術(shù)體系，持續(xù)孕育更多海洋生物醫(yī)療器械產(chǎn)出。而團(tuán)隊(duì)正在這方面著力，且已經(jīng)初步形成布局。

　　皮膚植片等10余款產(chǎn)品加快轉(zhuǎn)化

　　從浙江大學(xué)博士畢業(yè)后，研究組織修復(fù)與再生醫(yī)用高分子材料的代元坤直接來到海藥院工作，他的理由很簡(jiǎn)單，“海洋領(lǐng)域存在眾多優(yōu)異的生物材料，但很多都還沒有形成產(chǎn)品、實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化?！彼J(rèn)為，在海洋生物醫(yī)療器械研究領(lǐng)域深耕大有可為，而青島又是這一研究領(lǐng)域的高地，因此“要來青島、服務(wù)青島”。

　　來到海藥院后，代元坤依舊從事“組織修復(fù)”方面的工作。實(shí)施組織修復(fù)，材料是前提基礎(chǔ)?！耙虼耍易龅牡谝患戮褪莿?chuàng)新開發(fā)海洋材料?！贝ふf，近年來，他們開發(fā)了海藻酸鹽材料，通過海藻酸鹽與橡膠粘性物混合加工，研發(fā)出國(guó)內(nèi)首款以海藻酸鹽材料制備的水膠體敷料“海藻酸鹽水膠體敷料”，該II類醫(yī)療器械具有良好的自粘和吸收性能，能夠阻止微生物侵入，起到保護(hù)傷口、促進(jìn)傷口愈合的作用。目前已展開小批量的生產(chǎn)銷售。

　　類似的材料不一而足。值得特別關(guān)注的是，代元坤和團(tuán)隊(duì)成員圍繞患者皮膚康復(fù)更高需求不斷增加的趨勢(shì)，攻克魚皮脫細(xì)胞皮膚植片的制備關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)出一種以魚皮為原料的人工皮膚產(chǎn)品，以此為基礎(chǔ)，經(jīng)病毒滅活與脫細(xì)胞等工藝，研發(fā)出III類醫(yī)療器械“魚皮脫細(xì)胞皮膚植片”。

　　“該產(chǎn)品可用于無法自我修復(fù)的皮膚缺損患者，避免移植自體皮會(huì)加重患者痛苦且會(huì)在供皮區(qū)域形成新的創(chuàng)面導(dǎo)致不易愈合等問題?！贝ふf，目前，國(guó)外僅有一家企業(yè)在研發(fā)同款產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)尚屬空白。他們正在與合作企業(yè)推進(jìn)臨床試驗(yàn)，加快轉(zhuǎn)化上市。此外，團(tuán)隊(duì)成員還開發(fā)了組織誘導(dǎo)再生材料，正在尋求合作企業(yè)，共同推進(jìn)海洋生物材料在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展以及高值醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，包括多糖可降解栓塞微球、海藻酸鹽水膠體敷料、魚皮脫細(xì)胞皮膚植片等產(chǎn)品在內(nèi)，目前海藥院共有10余款海洋生物醫(yī)療器械正加快轉(zhuǎn)化，還有一批產(chǎn)品處于臨床前研究階段?？梢哉f，在“藍(lán)色藥庫(kù)”開發(fā)計(jì)劃的引領(lǐng)下，圍繞海洋天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)、海洋活性材料開發(fā)、海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾、海洋科技成果孵化等方面，海藥院不斷夯實(shí)人才隊(duì)伍，已經(jīng)初步建立了中國(guó)特色海洋藥物和生物制品研發(fā)技術(shù)體系，海洋藥物與生物制品研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展期，形成了“聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出”的發(fā)展態(tài)勢(shì)，“向海問藥”的共同夢(mèng)想正在一步步照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

　　海藥院研發(fā)的部分海洋生物醫(yī)療器械

　　I類器械

　　液體敷料：該產(chǎn)品涂于患處后能在創(chuàng)面快速形成一層質(zhì)地柔軟、不易脫落、無毒無刺激的皮膚保護(hù)膜，該膜具有良好的透氣性、覆著性，并且可以阻止外界異物和微生物對(duì)傷口的入侵和感染，具有保護(hù)創(chuàng)面、促進(jìn)傷口愈合的作用。

　　II類器械

　　海藻酸鹽水膠體敷料：該產(chǎn)品既具備優(yōu)良的粘彈性，又有很高的吸收性能，能牢牢粘附于傷口，吸收自身5至15倍重量的液體，可用于外傷、潰瘍、燒燙傷、褥瘡等各類傷口創(chuàng)面。

　　深海魚油傷口護(hù)理軟膏：該產(chǎn)品通過在創(chuàng)面表面形成保護(hù)層，起到物理屏障作用，可用于小創(chuàng)口、擦傷、切割傷等非慢性創(chuàng)面及周圍皮膚的護(hù)理。

　　HPV婦科凝膠：該產(chǎn)品主要開展防治女性生殖系統(tǒng)HPV，可降低局部HPV載量，促進(jìn)致癌基因轉(zhuǎn)陰，預(yù)防宮頸癌變。該產(chǎn)品是山東省首個(gè)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的抗HPV婦科凝膠。

　　硫酸多糖醫(yī)療器械：采用來源自海洋、具有抗皰疹病毒的多糖基原料，基于海洋多糖的抗病毒效果，主要開展祛疣祛斑、輔助治療口腔潰瘍等產(chǎn)品開發(fā)。

　　海藻酸鹽水凝膠止血敷料：該產(chǎn)品以海藻酸鹽為主要原料，制備含水量在80%以上的無定形水凝膠，主要用于手術(shù)和緊急醫(yī)療救護(hù)，具有快速止血功能。

　　III類器械

　　魚皮脫細(xì)胞皮膚植片：針對(duì)目前自身或異體皮來源匱乏、價(jià)格高昂和哺乳動(dòng)物類基質(zhì)存在人畜共患病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)等問題，開發(fā)出的一種以魚皮為原料的人工皮膚產(chǎn)品，避免了移植自體皮會(huì)加重患者痛苦且會(huì)在供皮區(qū)域形成新的創(chuàng)面導(dǎo)致不易愈合等難題。

　　血管介入栓塞微球：以功能性的新穎海洋生物材料為原料，具備多種粒徑規(guī)格，主要適用于良性腫瘤如子宮肌瘤、惡性腫瘤如肝癌的血管介入栓塞治療。具有粒徑均一、彈性佳、生物相容性好、降解后“介入無植入”等特點(diǎn)。

　　外周神經(jīng)修復(fù)導(dǎo)管：該產(chǎn)品能夠輔助缺損的外周神經(jīng)實(shí)現(xiàn)促神經(jīng)再生因子富集，定向引導(dǎo)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，避免周圍組織侵入，減少神經(jīng)瘤和疤痕形成，在外周神經(jīng)缺損修復(fù)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，適用于坐骨神經(jīng)等多處外周神經(jīng)組織的修復(fù)。

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