來(lái)自加利福尼亞大學(xué)的 Yaffe

博士，于 Lancet Neuro

雜志 10

月刊上發(fā)表一篇綜述，旨在討論老年患者（≥55

歲）的睡眠問(wèn)題，如何影響或?qū)е抡J(rèn)知能力的下降與癡呆。具體內(nèi)容如下：

隨著人們年齡的增長(zhǎng)，睡眠模式的改變時(shí)常發(fā)生，包括總睡眠時(shí)長(zhǎng)與效率的降低，睡眠片段化的增加以及入睡困難，快速動(dòng)眼睡眠與慢波睡眠時(shí)長(zhǎng)的降低。盡管其中某些改變可能是衰老的正常表現(xiàn)，但個(gè)別變化將會(huì)導(dǎo)致潛在病理狀態(tài)或神經(jīng)退行性病變過(guò)程。

睡眠清醒周期，通過(guò)腦區(qū)以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)間復(fù)雜的相互作用予以調(diào)節(jié)；而這些神經(jīng)遞質(zhì)大多涉及記憶與認(rèn)知功能。正是這種共享通路（見(jiàn)圖一），可能導(dǎo)致了阿爾茨海默病以及其他類(lèi)型癡呆患者經(jīng)常出現(xiàn)睡眠問(wèn)題。

圖一：調(diào)節(jié)睡眠的腦區(qū)與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

睡眠與清醒由腦干、下丘腦、基底前腦與丘腦調(diào)節(jié)。這些區(qū)域透射到大腦皮層，并且釋放有利于調(diào)節(jié)睡眠 -

清醒循環(huán)的興奮性以及異質(zhì)性神經(jīng)遞質(zhì)。

圖注：（+）興奮 （-）抑制； 表格由上到下依次對(duì)應(yīng)圖片內(nèi)由上至下的信息

區(qū)域

遞質(zhì)

皮層/Cortex

丘腦/Thalamus

γ-氨基丁酸/GABA（-）

基底前腦/Basal   forebrain

乙酰膽堿/Acetylcholine（+）、谷氨酸/glutamate（+）、腺苷/adenosine（-）、一氧化氮/nitric oxide（-）、GABA（-）

丘腦下部/Hypothalamus  

食欲素/Orexin（+）、組胺/histamine（+）、調(diào)節(jié)肽/modulating   peptides（-）、GABA（-）

腦干/Brainstem

乙酰膽堿（+）、血清素/serotonin（+）、去甲腎上腺素/noradrenaline（+）

 阿爾茨海默病患者的報(bào)道中，頻繁出現(xiàn)晝夜節(jié)律障礙與日落綜合征等事件（黃昏時(shí)出現(xiàn)的不安與認(rèn)知功能的改變），通常認(rèn)為由視交叉上核退行性變（有“晝夜節(jié)律生物鐘”之稱(chēng)）以及 Meynert

基底核膽堿能神經(jīng)元的變化所導(dǎo)致。相似的，快速動(dòng)眼期（REM）睡眠行為障礙，通常伴有路易體癡呆，并且可能提示腦干結(jié)構(gòu)的退行性變。下面對(duì)不同類(lèi)型癡呆患者，常出現(xiàn)的睡眠問(wèn)題進(jìn)行歸類(lèi)（表一）。

表一：癡呆患者所出現(xiàn)的睡眠障礙性事件

阿爾茨海默病（AD）

路易體癡呆

血管性癡呆

額顳葉癡呆

1.晝夜節(jié)律障礙：

     a．夜間睡眠片段化；

     b．白天過(guò)度嗜睡；

     c．活動(dòng)節(jié)律的相位延遲

     d．日落綜合癥

2.睡眠結(jié)構(gòu)的改變：

     a．入睡后醒來(lái)

     b．潛伏期到首個(gè)快速動(dòng)眼周期的出現(xiàn)

   c．總睡眠時(shí)間

     d．睡眠效率

     e．快速動(dòng)眼與慢波睡眠

     f．不確定性非快速動(dòng)眼周期睡眠模式

     g．睡眠-呼吸紊亂

a．快速動(dòng)眼行為睡眠障礙

b．嗜睡癥

c．睡眠期周期性肢體運(yùn)動(dòng)

睡眠呼吸紊亂

少有研究報(bào)道額顳葉癡呆患者中的睡眠障礙現(xiàn)象；然而，有證據(jù)提示患者相位前移與白天過(guò)度嗜睡的發(fā)病率增加。

雖然已經(jīng)確定癡呆患者睡眠障礙發(fā)病率的增加，并且認(rèn)為可能由退行性病變所導(dǎo)致，但目前研究焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗哒系K是否同樣能夠增加認(rèn)知障礙以及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。所以本文，對(duì)睡眠障礙與認(rèn)知功能間的關(guān)系進(jìn)行探討，繼而評(píng)估了睡眠改善研究中認(rèn)知功能方面的潛在收益與涉及的生物學(xué)機(jī)制。具體內(nèi)容如下：

睡眠與認(rèn)知的流行病學(xué)研究：

（一）失眠：

失眠主要指 1

個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)入睡困難、睡眠維持與睡眠質(zhì)量降低等慢性問(wèn)題。目前，近 25%

的老年人罹患失眠或失眠綜合癥。在一項(xiàng)納入中年群體（平均 47

歲）的橫斷面研究中，失眠與認(rèn)知功能惡化相關(guān)；然而，少數(shù)評(píng)估失眠能否增加老年群體認(rèn)知能力以及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果并不一致。

一項(xiàng)納入≥65

歲老年群體（意大利）的橫斷面研究顯示：失眠與認(rèn)知障礙或癡呆無(wú)關(guān)。相反的，一項(xiàng)使用內(nèi)科記錄的回顧性隊(duì)列研究顯示，臨床診斷為失眠或長(zhǎng)期服用安眠藥的老年患者，3

年隨訪(fǎng)期內(nèi)發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為沒(méi)有失眠人群的 2

倍。這種相矛盾的結(jié)果還見(jiàn)于兩項(xiàng)回顧性研究中。

這些結(jié)果的差異可能歸因于研究方法與設(shè)計(jì)上的異質(zhì)性，尤其失眠測(cè)定與認(rèn)知預(yù)后判斷方法上存在差別。同時(shí)由于這些研究的性質(zhì)（橫斷面、回顧性或是隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)過(guò)短），目前無(wú)法確定失眠與認(rèn)知能力下降間的具體關(guān)系。

一些結(jié)構(gòu)性腦成像研究也產(chǎn)生矛盾的結(jié)果（部分，并非全部），顯示失眠與腦容量（海馬體積與前額、頂葉灰質(zhì)）的降低相關(guān)。然而，這些研究主要在中年人群中進(jìn)行，所以結(jié)果可能并不適用于老年群體。因此，目前無(wú)法確定，失眠是否為認(rèn)知能力下降以及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素，或者失眠能否作為疾病早期標(biāo)志物。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的前瞻性研究以及確定失眠與認(rèn)知結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，有助于解決這些問(wèn)題。

（二）睡眠質(zhì)量：

老年人常有睡眠質(zhì)量上的抱怨，近一半老年人（≥55

歲）報(bào)告有入睡及睡眠維持困難的問(wèn)題。對(duì)老年患者自我報(bào)告形式的睡眠抱怨問(wèn)題進(jìn)行研究，產(chǎn)生不同結(jié)果，但能夠提示睡眠質(zhì)量的下降與認(rèn)知預(yù)后的惡化間具有關(guān)聯(lián)。

一組社區(qū)內(nèi)老年群體的研究顯示，睡眠質(zhì)量更差（通過(guò)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)檢測(cè) /PSQI）的個(gè)體，工作記憶、注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移以及抽象問(wèn)題的解決能力更差，但處理速度、情節(jié)記憶能力沒(méi)有區(qū)別。另一項(xiàng)橫斷面研究顯示，自我報(bào)告僅入睡眠潛伏期延長(zhǎng)的患者，口頭知識(shí)、長(zhǎng)期記憶、視覺(jué)空間推理能力降低。

使用女性護(hù)士健康研究數(shù)據(jù)的橫截面分析顯示，規(guī)律性入睡或睡眠維持困難的女性，整體認(rèn)知能力得分更糟糕；但縱向分析卻顯示，與沒(méi)有睡眠問(wèn)題的女性相比，入睡困難的女性認(rèn)知能力的得分沒(méi)有差異。

另外兩項(xiàng)橫截面研究結(jié)果，并未提示睡眠質(zhì)量與認(rèn)知檢測(cè)間具有相關(guān)性。四項(xiàng)使用自我報(bào)告形式數(shù)據(jù)的前瞻性研究中，一項(xiàng)結(jié)果顯示睡眠質(zhì)量的降低與認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，而另外三項(xiàng)結(jié)果提示認(rèn)知障礙或癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。這些研究結(jié)果顯示，罹患睡眠障礙的患者發(fā)展為認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有睡眠障礙患者的 2-4

倍。

因此，大多前瞻性研究提示，睡眠質(zhì)量與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。盡管主觀睡眠的檢測(cè)對(duì)睡眠質(zhì)量提供一個(gè)大體評(píng)估方法，但需要使用特異的客觀檢測(cè)方法來(lái)更加清楚的確定老年群體中，睡眠與認(rèn)知預(yù)后間的關(guān)系。

大多使用活動(dòng)記錄儀的研究，提供了睡眠時(shí)長(zhǎng)以及片段化的記錄，支持睡眠質(zhì)量的降低與較差的認(rèn)知結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)納入年長(zhǎng)婦女（≥65

歲）的橫截面研究，使用活動(dòng)記錄儀檢測(cè)睡眠障礙，包括睡眠效率減低，入睡潛伏期延長(zhǎng)、入睡后覺(jué)醒（WASO）時(shí)間以及每天≥2h

的打盹患者，與睡眠正常的群體相比，伴有上述問(wèn)題的患者認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。另外還有若干研究提示相似結(jié)果。

評(píng)估與 AD

風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)標(biāo)志物的研究顯示，睡眠質(zhì)量的降低可能是癡呆病理學(xué)的潛在因素之一。認(rèn)知正常的老年群體中，睡眠片段化的增加與β-

淀粉樣蛋白沉積的增加相關(guān)，且對(duì)攜帶有 APOEε4

等位基因的群體來(lái)說(shuō)，更好的睡眠似乎與 AD、認(rèn)知能力下降、神經(jīng)元纖維纏結(jié)事件的降低相關(guān)。這些研究成果提示，即使輕度睡眠障礙，可能也會(huì)影響老年群體認(rèn)知障礙以及癡呆事件的發(fā)展。

（三）睡眠時(shí)長(zhǎng)：

相比于每天 7-9h

的睡眠時(shí)間，超過(guò) 1/3

的成人報(bào)道有規(guī)律性睡眠時(shí)長(zhǎng)的降低或增加，并且逐漸增多證據(jù)提示睡眠時(shí)長(zhǎng)可能是預(yù)測(cè)老年群體認(rèn)知結(jié)局的因素之一。在一項(xiàng)橫斷面研究中，使用自我評(píng)估睡眠時(shí)長(zhǎng)形式的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長(zhǎng)增加與認(rèn)知能力的降低相關(guān)；其它研究顯示，睡眠時(shí)長(zhǎng)的延長(zhǎng)與縮短均與認(rèn)知能力的降低相關(guān)（與典型 7-8h

的睡眠時(shí)長(zhǎng)相比）。

護(hù)士健康研究發(fā)現(xiàn)，報(bào)道有睡眠時(shí)長(zhǎng)縮短的老年女性，認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。另一項(xiàng)使用活動(dòng)記錄儀的橫斷面研究，檢測(cè)了總睡眠時(shí)長(zhǎng)，顯示睡眠總量與認(rèn)知表現(xiàn)間沒(méi)有關(guān)系。而一項(xiàng)納入自我報(bào)告形式數(shù)據(jù)的研究顯示，認(rèn)知表現(xiàn)與睡眠時(shí)長(zhǎng)的增加相關(guān)；但校正 WASO

后（入睡后覺(jué)醒），自我報(bào)告的長(zhǎng)時(shí)間睡眠與認(rèn)知表現(xiàn)的相關(guān)性降低，提示報(bào)道有睡眠時(shí)間延長(zhǎng)的患者，可能只是由于夜間覺(jué)醒使得感知睡眠的時(shí)長(zhǎng)超過(guò)實(shí)際時(shí)長(zhǎng)。

一些前瞻性研究顯示，在自我報(bào)告有睡眠時(shí)長(zhǎng)增加或縮短，以及有生之年睡眠時(shí)長(zhǎng)改變的患者中，認(rèn)知障礙與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高。例如，在一項(xiàng)納入≥70

歲人群的研究中，睡眠時(shí)長(zhǎng)由 7-8h

增至 9h

及以上，和更高的認(rèn)知障礙患病率相關(guān)。相似的，兩項(xiàng)其它前瞻性研究顯示，自我報(bào)告睡眠時(shí)長(zhǎng)的延長(zhǎng)或縮短，與隨訪(fǎng)期更差的認(rèn)知結(jié)局相關(guān)。

這些結(jié)果提示在認(rèn)知結(jié)局與睡眠時(shí)長(zhǎng)之間存在一種 U

形相關(guān)性，即睡眠時(shí)長(zhǎng)的增加與縮短，均對(duì)應(yīng)認(rèn)知障礙與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加。

（四）白天過(guò)度嗜睡：

白天過(guò)度嗜睡的現(xiàn)象，約影響 20-30%

的老年人群。它們可以由睡眠呼吸紊亂、不良睡眠習(xí)慣、肥胖、心血管疾病、抑郁等原因引起，而這些原因均有可能增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。但仍有一些研究顯示，白天過(guò)度嗜睡與認(rèn)知障礙間獨(dú)立相關(guān)。

一項(xiàng)納入社區(qū)內(nèi)≥60

歲老年人口的橫斷面研究顯示，控制人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、體力活動(dòng)、內(nèi)科治療、睡眠或焦慮藥物的使用、睡眠時(shí)長(zhǎng)、心理健康等因素后，白天過(guò)度嗜睡患者更容易發(fā)生認(rèn)知障礙。一些前瞻性研究也顯示，白天過(guò)度嗜睡與認(rèn)知障礙以及癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。

但這些研究仍具有局限性，包括：睡眠問(wèn)題的評(píng)判僅是來(lái)自患者的自我報(bào)告問(wèn)卷。未來(lái)的前瞻性研究需要應(yīng)用主觀或客觀手段來(lái)檢測(cè)睡眠，從而鑒定白天過(guò)度嗜睡的潛在機(jī)制。

（五）睡眠呼吸紊亂：

睡眠呼吸紊亂是一種睡眠期間出現(xiàn)的，以異常呼吸模式為特征的疾病，典型癥狀包括：呼吸暫停（停止呼吸）與低通氣（淺呼吸或呼吸強(qiáng)度降低）。盡管睡眠呼吸紊亂的發(fā)病率隨患者年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)而改變，但睡眠呼吸紊亂更常見(jiàn)于老年男性群體。近 17%

的老年男性（50-70

歲）以及近 9%

的老年女性（50-70

歲）有中度到重度的睡眠呼吸紊亂癥狀（使用睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) /AHI

測(cè)得），并且近 60%

的群體有輕度睡眠呼吸紊亂癥狀（AHI:5-14）。

一些研究顯示，與沒(méi)有睡眠呼吸紊亂的患者相比，睡眠呼吸紊亂的患者認(rèn)知能力檢測(cè)結(jié)果更差。早期一項(xiàng)納入 25

項(xiàng)研究的薈萃分析，比較了阻塞性睡眠呼吸暫停與健康對(duì)照患者的認(rèn)知表現(xiàn)，結(jié)果提示睡眠呼吸暫?；颊邎?zhí)行能力更差，但是與記憶、視力、運(yùn)動(dòng)技能等方面的相關(guān)性并不一致。

兩項(xiàng)橫截面研究，沒(méi)能發(fā)現(xiàn) AHI

與認(rèn)知功能間具有相關(guān)性。相似的，一項(xiàng)納入健康男性與女性的隊(duì)列研究顯示，AHI

與認(rèn)知功能無(wú)關(guān)；但當(dāng)對(duì)癥狀嚴(yán)重與癥狀較輕的成人進(jìn)行比較時(shí)，顯示有記憶與執(zhí)行能力延遲的趨勢(shì)。

一項(xiàng)納入更年長(zhǎng)女性的觀察性研究顯示，睡眠呼吸紊亂的指標(biāo)（AHI、中樞呼吸暫停指數(shù)與氧飽和），與更差的認(rèn)知功能相關(guān)。這種相關(guān)性在攜帶 APOEε4

基因型的患者中尤為顯著。來(lái)自年長(zhǎng)患者的小規(guī)模研究顯示，只有在 APOEε4

基因攜帶者中，睡眠呼吸紊亂才與言語(yǔ)記憶障礙相關(guān)。

兩項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，研究了老年患者的睡眠呼吸紊亂與認(rèn)知功能間的相關(guān)性。結(jié)果顯示在社區(qū)老年男性中，輕中度睡眠呼吸紊亂與 3

年內(nèi)認(rèn)知能力的下降相關(guān)；而在社區(qū)內(nèi)的老年女性中，睡眠呼吸紊亂與 5

年隨訪(fǎng)期內(nèi)，輕度認(rèn)知障礙以及癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

近期研究顯示，睡眠呼吸紊亂（尤其是睡眠呼吸暫停）與神經(jīng)影像學(xué)結(jié)構(gòu)、功能性標(biāo)志物相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，阻塞性睡眠呼吸暫停的患者與白質(zhì)完整性減少相關(guān)；并且睡眠呼吸暫?；颊哂洃?、執(zhí)行能力相關(guān)區(qū)域的灰質(zhì)容量也受到影響。

大多影像學(xué)研究重點(diǎn)關(guān)注 40-50

歲的成年患者，較少研究≥65

歲的老年群體。然而，在一項(xiàng)納入社區(qū)內(nèi)老年群體（≥60

歲）的研究顯示，中度到重度阻塞性睡眠呼吸暫停與白質(zhì)改變相關(guān)。并且另一項(xiàng)納入超過(guò) 800

名老年患者（年齡平均為 77

歲）的研究顯示，睡眠呼吸暫停與白質(zhì)疾病的縱向改變密切相關(guān)。這些結(jié)果提示，睡眠呼吸紊亂患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制，可能涉及白質(zhì)改變。

（六）晝夜節(jié)律紊亂：

晝夜節(jié)律紊亂是指 24h

生物節(jié)律周期的改變，并能夠調(diào)節(jié)一些生理進(jìn)程，包括睡眠。晝夜節(jié)律紊亂可能通過(guò)依賴(lài)睡眠與不依賴(lài)睡眠的途徑，而潛在影響認(rèn)知功能。晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)病率隨年齡的增加而增加，并常見(jiàn)于神經(jīng)退行性病變患者中（AD）。晝夜節(jié)律紊亂與 AD

嚴(yán)重程度相關(guān)，節(jié)律越差晚期越容易罹患癡呆。而 AD

患者顯示有晝夜節(jié)律時(shí)鐘基因表達(dá)的改變。

只有幾項(xiàng)研究，探討了老年群體中晝夜節(jié)律與認(rèn)知能力下降間的相關(guān)性。例如一項(xiàng)橫截面研究顯示，活動(dòng)記錄儀記錄的老年群體睡眠清醒節(jié)律片段化，與認(rèn)知功能的惡化相關(guān)，包括處理速度、記憶與執(zhí)行能力。總之，這些研究結(jié)果提示，晝夜節(jié)律紊亂與認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。

但是，今后需要開(kāi)展，更多針對(duì)健康老年群體的更長(zhǎng)隨訪(fǎng)周期的前瞻性研究，從而確定晝夜節(jié)律紊亂與認(rèn)知功能降低間的因果關(guān)系，并且確定晝夜節(jié)律紊亂能否作為早期神經(jīng)退行性病變的標(biāo)志物。

連接睡眠與認(rèn)知功能的潛在機(jī)制

如圖所示，一些機(jī)制可能將睡眠質(zhì)量與認(rèn)知障礙連接起來(lái)。

圖二：連接老年群體睡眠障礙與認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制

圖注：Genetics/

遺傳學(xué)； Sleep disturbances/

睡眠障礙； Impaired amyloid-βclrarance/β-

淀粉樣蛋白的清除障礙；  ↑Tau/Tau

蛋白水平升高； ↑inflammation/

炎癥增加；  impaired synaptic plasticity/

突觸可塑性受損； ↑Neurodegeneration/

神經(jīng)退行性變?cè)黾樱?nbsp; Neurotransmitter changes/

神經(jīng)遞質(zhì)的改變；  Hypoxia/

低氧；  Vascular changes/

血管改變； Dementia/

癡呆

睡眠是鞏固記憶與維持大腦正常功能所必須的過(guò)程，并且睡眠障礙可能干擾神經(jīng)通路功能（GABA、cAMP），從而造成突觸可塑性的損傷。來(lái)自流行病學(xué)以及實(shí)驗(yàn)性研究的證據(jù)提示，β-

淀粉樣蛋白與睡眠清醒周期間具有雙向相關(guān)性。睡眠剝除能夠增加β-

淀粉樣蛋白濃度，并且報(bào)道顯示睡眠時(shí)長(zhǎng)的縮短以及睡眠質(zhì)量下降與老年群體內(nèi)β-

淀粉樣蛋白的增加相關(guān)。而反之β-

淀粉樣蛋白累積又可以增加失眠，改變睡眠模式。

較差的睡眠可能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)炎癥因子、干擾神經(jīng)形成（尤其是海馬區(qū)，學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域），而參與神經(jīng)退行性變過(guò)程。乙酰膽堿，有助于維持正常睡眠模式并涉及記憶鞏固過(guò)程，當(dāng)其濃度降低時(shí)可以損傷基底前腦膽堿能神經(jīng)元；這一過(guò)程常發(fā)生在衰老以及 AD

期間，可能通過(guò)干擾睡眠與記憶進(jìn)程而導(dǎo)致認(rèn)知功能的降低。

抑郁是另一種潛在機(jī)制，因?yàn)樗瑯涌赡苓B接失眠與認(rèn)知能力的下降。抑郁癥狀可能至少會(huì)調(diào)節(jié)一些主觀睡眠抱怨與認(rèn)知能力下降間的相關(guān)性。而認(rèn)知儲(chǔ)備可能是一種防止睡眠相關(guān)性認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。針對(duì)社區(qū)內(nèi) >70

歲，入睡以及睡眠維持困難老年群體的研究顯示，認(rèn)知能力的下降程度與受教育程度相關(guān)，提示認(rèn)知儲(chǔ)備水平增高，將能夠更好的應(yīng)對(duì)由于睡眠障礙而導(dǎo)致的認(rèn)知紊亂。

理清這些關(guān)聯(lián)的額外研究，可能有助于找到減輕睡眠障礙與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的新方法。睡眠片段化的增加以及低氧，可能是睡眠呼氣紊亂引起認(rèn)知能力受損過(guò)程中涉及的機(jī)制。動(dòng)物模型中，低氧可能通過(guò)氧化或炎癥途徑，而參與細(xì)胞凋亡、海馬區(qū)萎縮過(guò)程；另外暴露于低氧環(huán)境中，將使腦內(nèi)β-

淀粉樣蛋白的濃度與淀粉樣斑塊、tau

蛋白磷酸化增加，而這些過(guò)程是參與 AD

病理進(jìn)程的關(guān)鍵組分。

在認(rèn)知正常的 APOEε4

陰性個(gè)體中，間歇性低氧與腦脊液中 tau

蛋白磷酸化，總 tau

蛋白含量以及β1–42-

淀粉樣蛋白濃度增加相關(guān)。這些研究提示低氧是連接睡眠呼吸紊亂與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的因素，主要通過(guò)氧減指數(shù)而非睡眠片段化或時(shí)長(zhǎng)。

在呼吸暫停正壓通氣長(zhǎng)期療效研究（APPLES）中，納入超過(guò) 1200

名阻塞性睡眠呼吸暫停患者，結(jié)果提示氧減飽和度指數(shù)與認(rèn)知表現(xiàn)間有微弱相關(guān)性。相似的報(bào)道見(jiàn)于一項(xiàng)納入老年男性的隊(duì)列研究中。然而，一項(xiàng)觀察性研究顯示睡眠呼吸紊亂與認(rèn)知能力的降低有關(guān)，但校正其它混雜因素后，結(jié)果提示白天嗜睡而非低氧血癥，與認(rèn)知功能顯著相關(guān)。

晝夜節(jié)律紊亂可能通過(guò)一些潛在機(jī)制，而導(dǎo)致認(rèn)知能力的下降。晝夜節(jié)律影響不同腦區(qū)活動(dòng)性，包括額葉、丘腦、下丘腦區(qū)域以及腦干藍(lán)斑，而晝夜生物鐘基因可能有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)形成。來(lái)自動(dòng)物研究的成果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠損傷海馬功能以及學(xué)習(xí)、記憶能力。

褪黑素，由松果體分泌的胺類(lèi)激素，與睡眠 -

清醒周期相關(guān)；可能也參與晝夜節(jié)律破壞過(guò)程，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。褪黑素可能具有神經(jīng)保護(hù)成分，并且 AD

患者的褪黑素水平發(fā)生改變。晝夜節(jié)律以及褪黑素濃度的改變，可能早于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此可以作為 AD

與其它類(lèi)型癡呆風(fēng)險(xiǎn)的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。

治療研究

許多治療可以有效的改善老年群體的睡眠情況，但是評(píng)估老年群體中睡眠障礙治療對(duì)認(rèn)知功能改善的研究很少。來(lái)自一項(xiàng)納入老年失眠群體（65-85

歲）的小規(guī)模研究顯示，通過(guò) 8

周認(rèn)知培訓(xùn)計(jì)劃，患者睡眠質(zhì)量（入睡潛伏期以及睡眠效率）以及認(rèn)知表現(xiàn)均取得改善。鍛煉顯示有潛在改善老年患者睡眠的作用，但是需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估對(duì)衰老患者認(rèn)知功能的影響。

一項(xiàng)前景光明的結(jié)果顯示，光療法可以減輕 AD

以及其他類(lèi)型癡呆患者的睡眠與晝夜節(jié)律紊亂，盡管尚未確定認(rèn)知功能方面收益。一些小型研究顯示，在健康成年人與 AD

患者中，乙酰膽堿酯酶抑制劑可以改善睡眠質(zhì)量與認(rèn)知結(jié)局，然而，需要權(quán)衡收益與潛在的副作用。未來(lái)需要開(kāi)展大型前瞻性研究，從而明確患者長(zhǎng)期預(yù)后。

目前臨床開(kāi)展許多褪黑素治療對(duì)癡呆癥狀影響的研究，但補(bǔ)充褪黑素的療效并不一致。納入輕度認(rèn)知患者的兩項(xiàng)研究提示，褪黑素治療可能是有益的，并且可能具有阻止癡呆進(jìn)展的作用；但是兩項(xiàng)其它研究顯示 1-7

周褪黑素治療療程，不能夠改善睡眠或癡呆情況。

一項(xiàng)基于 3

項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)的綜述做出總結(jié)：目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持褪黑素治療可以用于改善認(rèn)知以及癡呆行為學(xué)癥狀。注射褪黑素的 AD

動(dòng)物模型提示，褪黑素療效靶向于癡呆特定階段，主要干擾 tau

與β-

淀粉樣蛋白累積的途徑，但仍需要繼續(xù)開(kāi)展進(jìn)一步研究。

針對(duì)睡眠呼吸紊亂來(lái)治療癡呆可能頗具前景；然而，治療時(shí)機(jī)、時(shí)長(zhǎng)以及受眾群體仍然未知。一項(xiàng)小樣本量的研究納入 AHI≥10

分的 AD

患者，使用持續(xù)性氣道正壓通氣治療（CPAP）6

周，結(jié)果顯示能夠減輕認(rèn)知功能降低；但在睡眠呼吸暫停的群體中，CPAP

療效并不一致。

一項(xiàng)針對(duì) 13

個(gè)治療研究的薈萃分析顯示，CPAP

只對(duì)注意力方面有很小的收益，但是大多研究為短期（8

周）并且沒(méi)有說(shuō)服力（平均樣本量為 54）。一項(xiàng)小規(guī)模睡眠呼吸暫停的患者研究顯示，CPAP

治療可以引起一些區(qū)域認(rèn)知功能的改善，包括相應(yīng)的 3

個(gè)月后，海馬與額葉區(qū)灰質(zhì)容量的增加。

一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，CPAP

治療與注意力改善、精神運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行能力、非語(yǔ)言延遲回憶的改善有關(guān)。來(lái)自大規(guī)模的 APPLES

研究顯示， CPAP

治療嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫?；颊?2

個(gè)月及 6

個(gè)月后，患者執(zhí)行能力顯著改善，但是對(duì)注意力、心理運(yùn)動(dòng)功能或?qū)W習(xí)、記憶能力沒(méi)有影響。

另一項(xiàng)納入 17

名患者的評(píng)估功能性 MRI

改變的研究顯示，2

個(gè)月 CPAP

治療可以改善認(rèn)知功能，但是潛在的逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷功能有限，這可能提示，治療應(yīng)該盡可能在疾病早期開(kāi)展。

未來(lái)要開(kāi)展更有針對(duì)性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注輕度認(rèn)知障礙的患者，并且需要納入大規(guī)模樣本量、持續(xù)更長(zhǎng)的治療時(shí)間。一些藥物例如多奈哌齊和氟替卡松，在治療阻塞性睡眠呼吸暫停上具有前景，并能改善認(rèn)知結(jié)局；但目前沒(méi)有足夠證據(jù)建議藥物治療方案。因此對(duì)于阻塞性睡眠呼吸暫停的患者，需要繼續(xù)開(kāi)展更長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間、更大規(guī)模的研究。

結(jié)論與未來(lái)方向

睡眠障礙，常見(jiàn)于認(rèn)知障礙以及癡呆人群中。觀察性研究提示，睡眠障礙（尤其是睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠片段化以及睡眠呼吸紊亂）可能會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。另外，雖然缺少一致性的證據(jù)，但仍提示認(rèn)知障礙與失眠及晝夜節(jié)律紊亂間有相關(guān)性。

這些成果提示，睡眠清醒周期在腦衰老中起到關(guān)鍵性作用，并指向認(rèn)知功能降低或癡呆的高危人群，潛在改善認(rèn)知問(wèn)題的路徑之一。然而，仍然有一些問(wèn)題需要被闡明。大腦內(nèi)的病理改變可能早于臨床癥狀幾年到幾十年，而睡眠障礙增加能否作為這種病理現(xiàn)象的早期標(biāo)志物，或者何種程度可能增加疾病起始、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。

未來(lái)需要使用結(jié)構(gòu)性 MRI

以及生物學(xué)標(biāo)志物的前瞻性研究，如腦脊液中β-

淀粉樣蛋白濃度以及腦區(qū) PET

掃描，有助于記錄與睡眠障礙相關(guān)的生物學(xué)改變或其它機(jī)制。盡管，睡眠障礙可能通過(guò)許多路徑導(dǎo)致認(rèn)知障礙，包括β-

淀粉樣蛋白的沉積、神經(jīng)炎癥、特殊神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，并且可能由下述因素修飾：性別、APOEε4、抑郁或藥物應(yīng)用；但人們對(duì)其潛在機(jī)制所知甚少，。

在睡眠質(zhì)量以及時(shí)長(zhǎng)的研究中，客觀檢測(cè)睡眠的手段，可能是探討睡眠哪一方面（起始、片段化、時(shí)長(zhǎng)、睡眠不同階段持續(xù)時(shí)間）對(duì)腦衰老異常重要的最佳方法，并有助于闡明主觀、客觀睡眠檢測(cè)手段間的關(guān)系。未來(lái)需要開(kāi)展更多研究，以確定認(rèn)知功能降低與不安腿綜合癥、快動(dòng)眼行為睡眠障礙間的關(guān)系，因?yàn)檫@兩種現(xiàn)象更常見(jiàn)于癡呆患者，尤其是路易體癡呆。

另外，老年群體中，治療睡眠障礙的相關(guān)研究，需要確定睡眠檢測(cè)以及認(rèn)知結(jié)局的評(píng)估手段，從而明確睡眠的改善能否阻止或延緩癡呆的發(fā)作與進(jìn)展。

一些有前景的結(jié)果顯示，短期鍛煉以及一些藥物（褪黑素、乙酰膽堿）可以改善睡眠、認(rèn)知表現(xiàn)；但是改善睡眠對(duì)認(rèn)知的長(zhǎng)期影響未知。由于睡眠障礙以及認(rèn)知障礙在老年群體中發(fā)病率很高，睡眠與認(rèn)知相關(guān)性成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，它有助于篩選認(rèn)知能力下降的高危人群，并且作為一種潛在治療方式改善認(rèn)知健康。

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