GLP-1減重藥物的競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入白熱化。

如今，過(guò)去巨頭們以卷減重幅度來(lái)做出Me better以強(qiáng)化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，但這一方向能帶來(lái)的邊際效應(yīng)正在遞減，11月Viking Therapeutics公布的VK-2735減重幅度數(shù)據(jù)展現(xiàn)出“同類(lèi)最佳”的潛質(zhì)，股價(jià)卻創(chuàng)下了今年三月份以來(lái)的最大單日下跌。

當(dāng)“更大幅度的減重”策略式微，GLP-1巨頭們?nèi)绾未虺霾町惢?“更健康的減重”成為了巨頭們當(dāng)下更核心的迭代策略選擇，減脂增肌無(wú)疑是這個(gè)策略中的“種子選手”。肌肉流失是目前GLP-1藥物最常見(jiàn)的副作用之一，臨床研究表明：接受GLP-1藥物治療的患者，其肌肉流失速度遠(yuǎn)快于通過(guò)飲食或運(yùn)動(dòng)減肥的人群，這導(dǎo)致潛在的骨折風(fēng)險(xiǎn)、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加等各種健康問(wèn)題。

隨著巨頭們調(diào)轉(zhuǎn)槍頭和減脂增肌路線(xiàn)被臨床初步驗(yàn)證，推動(dòng)了近兩年來(lái)減脂增肌靶點(diǎn)管線(xiàn)的水漲船高，包括Scholar Rock在公布其MSTN抗體Apitegromab脊髓性肌萎縮癥三期數(shù)據(jù)后股價(jià)暴漲361.99%、禮來(lái)以19.25億美元收購(gòu)核心管線(xiàn)為Bimagrumab(ActRIIA/ActRIIB抗體)的Versanis公司等。不過(guò)，這個(gè)賽道的“主升浪”遠(yuǎn)遠(yuǎn)未到來(lái)。2025年上半年之前，全球減脂增肌管線(xiàn)將井噴數(shù)個(gè)催化，禮來(lái)的Bimagrumab(以下簡(jiǎn)稱(chēng)：Bima)聯(lián)用司美格魯肽的二期臨床完成，再生元的Trevogrumab(MSTN)和Garetosmab(Activin A抗體)兩款藥物讀出二期數(shù)據(jù)，而Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床也將公布數(shù)據(jù)，一旦出現(xiàn)超預(yù)期數(shù)據(jù)，板塊分子資產(chǎn)價(jià)值將出現(xiàn)極大攀升。

國(guó)內(nèi)Biotech來(lái)凱醫(yī)藥(02105)，有望率先分享減脂增肌這一龐大全球市場(chǎng)的蛋糕。

11月20日，來(lái)凱醫(yī)藥與禮來(lái)簽訂一項(xiàng)臨床合作協(xié)議，在來(lái)凱醫(yī)藥保留LAE102的全球權(quán)利背景下，LAE102在美國(guó)的一期研究將由禮來(lái)負(fù)責(zé)并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用。精明的MNC可不會(huì)有什么無(wú)緣無(wú)故的愛(ài)，禮來(lái)和來(lái)凱醫(yī)藥這一臨床合作有望為首個(gè)國(guó)產(chǎn)減脂增肌藥物出海夯實(shí)穩(wěn)固的基礎(chǔ)。

01為什么LAE102能獲得禮來(lái)青睞?

禮來(lái)作為已經(jīng)收購(gòu)Bima入局減脂增肌賽道并取得全球領(lǐng)先位置的MNC，不可能坐視來(lái)凱醫(yī)藥這款潛在同類(lèi)最佳的LAE102落入其他減肥藥物巨頭的手中。

目前，全球進(jìn)入臨床階段靶向ActRII受體的藥物僅有禮來(lái)的Bima和來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102，其余在研臨床管線(xiàn)均靶向ActRII配體。研究表明，阻斷ActRII通路能抑制肌肉的萎縮，而ActRII的多個(gè)配體包括都被證明是骨骼肌負(fù)調(diào)控因子，阻斷受體的策略比只阻斷單類(lèi)配體的策略在機(jī)理邏輯更加通順，療效大概率更加有效。

針對(duì)阻斷ActRII受體的策略，來(lái)凱醫(yī)藥采取“多線(xiàn)出擊”的策略，除了備受矚目進(jìn)入臨床階段LAE102(ActRIIB抗體)之外，針對(duì)ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抗體LAE123在近日達(dá)到PCC要求，并正式進(jìn)入IND支持性研究階段，加上此前已啟動(dòng)的LAE103(ActRIIB選擇性抗體)的IND支持性研究，這樣公司在確保了領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)和留出試錯(cuò)空間的同時(shí)，能夠?qū)ctRII通路潛在適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)全面覆蓋。

不僅因?yàn)闄C(jī)理上的邏輯通順，靶向ActRII受體藥物的成藥性層面同樣不存在太大問(wèn)題。據(jù)禮來(lái)早前公布Bima的48周二期臨床針對(duì)75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數(shù)據(jù)顯示：相比安慰劑，盡管Bima治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約20.5%脂肪含量的丟失(媲美禮來(lái)Mounjaro的療效)，并且增加3.6%的瘦體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bima治療組患者停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。

盡管擁有強(qiáng)大的減重和增肌效果，Bima并非沒(méi)有缺點(diǎn)，這也給后來(lái)者指引出更多優(yōu)化或迭代的機(jī)會(huì)。諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bima臨床數(shù)據(jù)顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少;另外，上述提到的2型糖尿病合并肥胖患者的二期臨床試驗(yàn)中有5名患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)事件導(dǎo)致研究中止，這也為后續(xù)Bima大樣本臨床增加了更多的不確定性。

為什么來(lái)凱醫(yī)藥LAE102是潛在同類(lèi)最佳的分子?

1)臨床前和早期臨床指標(biāo)支持：LAE102在臨床前就已經(jīng)展現(xiàn)出增加肌肉并減少脂肪的潛力，同時(shí)其與GLP-1受體激動(dòng)劑可以進(jìn)一步減少脂肪并顯著降低GLP-1受體激動(dòng)劑帶來(lái)的肌肉損失。來(lái)凱醫(yī)藥此前公告披露，LAE102在臨床低劑量下就可以觀察到靶點(diǎn)結(jié)合的早期跡象和預(yù)期的PD生物標(biāo)志物變化，這極大增加了LAE102讀出優(yōu)良早期臨床數(shù)據(jù)的可能性。

2)ActRIIA與ActRIIB路線(xiàn)之爭(zhēng)不明確(強(qiáng)A或強(qiáng)B)：眾所周知Bima雖是同時(shí)靶向ActRIIA和ActRIIB的抗體，但其與ActRIIB受體的結(jié)合活性遠(yuǎn)高于ActRIIA。盡管已有研究文獻(xiàn)中，myostatin在年輕肌肉中高表達(dá)并被認(rèn)為在肌肉生長(zhǎng)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，而myostatin對(duì)ActRIIB的親和力高于ActRIIA，不過(guò)阻斷受體A還是阻斷受體B誰(shuí)在減脂增肌中更有效，尚無(wú)定論。

來(lái)凱醫(yī)藥公布的臨床前?DIO模型(飲食誘導(dǎo)肥胖模型)數(shù)據(jù)顯示，LAE102對(duì)瘦體重(Lean mass)增加呈現(xiàn)出了明顯的效果，而公司另一款A(yù)ctRIIB選擇性抗體LAE103亦展出瘦體重增加的療效，且LAE102療效更強(qiáng);在聯(lián)用司美格魯肽的?DIO模型中，LAE102展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的效果。這些數(shù)據(jù)結(jié)果都在扎實(shí)的支撐LAE102一躍成為賽道潛在同類(lèi)最佳分子。

3)皮下注射的便捷性：目前暢銷(xiāo)的GLP-1均為預(yù)充針皮下注射，皮下注射制劑的減重伴侶更便于減重患者聯(lián)合GLP-1使用。LAE02在一期臨床開(kāi)啟了皮下注冊(cè)隊(duì)列，在全球臨床進(jìn)度方面也是FIC的。

另外，LAE102的潛力也可通過(guò)其他層面進(jìn)行印證和初探，一方面來(lái)凱醫(yī)藥創(chuàng)始人呂向陽(yáng)博士是Bima共同發(fā)明人，在ActRII研究領(lǐng)域超過(guò)20年經(jīng)驗(yàn)，有更大概率做出Bima的Better。另一方面，從來(lái)凱醫(yī)藥全力推進(jìn)LAE102進(jìn)度、臨床執(zhí)行迅速等動(dòng)作可看出，公司團(tuán)隊(duì)對(duì)于LAE102有著充分的信心和把握。

02禮來(lái)，大Deal的創(chuàng)造者

對(duì)于來(lái)凱醫(yī)藥而言，禮來(lái)是全球“唯二、最佳適配”的合作伙伴。

縱觀禮來(lái)2023-2024年收購(gòu)布局，以買(mǎi)“早”、買(mǎi)“新”、高溢價(jià)收購(gòu)為主要特點(diǎn)。尤其在代謝領(lǐng)域，2023年7月禮來(lái)以19億美元收購(gòu)VersanisBio，當(dāng)時(shí)核心管線(xiàn)Bima處于2a期臨床完成/2b期入組的階段;2023年6月禮來(lái)以3.096億美元的總對(duì)價(jià)收購(gòu)糖尿病細(xì)胞療法公司Sigilon，溢價(jià)超過(guò)400%，并且收購(gòu)時(shí)Sigilon的核心管線(xiàn)剛剛進(jìn)入臨床;而禮來(lái)最新與KeyBioscience達(dá)成總包14億美元的擴(kuò)大合作，其治療肥胖和骨關(guān)節(jié)炎的核心管線(xiàn)雙淀粉降鈣素受體激動(dòng)劑(DACRA)也剛剛完成臨床一期。如今來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102所處的臨床早期階段，正好在禮來(lái)收購(gòu)戰(zhàn)略的射程之內(nèi)。

禮來(lái)與來(lái)凱醫(yī)藥關(guān)于LAE102的海外臨床合作，很難不讓投資者合理遐想：臨床合作只是“引子”，為了打下基礎(chǔ)，后續(xù)雙方有著進(jìn)一步的潛在合作甚至達(dá)成M&A。

這樣的猜測(cè)并非沒(méi)有依據(jù)，而是在全球MNC、Biopharma與Biotech合作中屢見(jiàn)不鮮。以禮來(lái)為例，其在早在2018年與Sigilon達(dá)成1型糖尿病治療的封裝細(xì)胞療法SIG-002管線(xiàn)開(kāi)發(fā)合作(6300萬(wàn)美元首付款+4.1億美元里程碑付款)，5年之后用約3億美元將其收入囊中;再以Biontech與國(guó)內(nèi)Biotech普米斯合作為例，2023年11月首次達(dá)成關(guān)于PD-L1/VEGF雙抗PM8002的全球權(quán)益合作，一年之后普米斯被Biontech全資收購(gòu)。

不排除來(lái)凱醫(yī)藥和禮來(lái)的合作重走上述發(fā)展路徑，或許一切需要等待LAE102的臨床數(shù)據(jù)兌現(xiàn)。

其次，不少投資者對(duì)禮來(lái)既收購(gòu)Versanis又與來(lái)凱醫(yī)藥LAE102感到疑惑。實(shí)則兩項(xiàng)交易對(duì)于禮來(lái)而言并不沖突，MNC們不會(huì)“將雞蛋放在一個(gè)籃子里”，目前非常明顯的趨勢(shì)是禮來(lái)和諾和諾德都在圍繞GLP-1進(jìn)行迭代和組合布局，旨在加強(qiáng)自身競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，而“減脂增肌”這個(gè)迭代方向及ActRII通路成藥可行性得到驗(yàn)證，所以禮來(lái)的雙布局一是“占位”思維，二是不放過(guò)這個(gè)通路主要研發(fā)路徑，成藥的分子或者FIC分子“一定要在我的體系內(nèi)”。

同理，這種策略也在默沙東全力押注“IO+ADC”的布局中出現(xiàn)，其同時(shí)與第一三共、科倫博泰的ADC管線(xiàn)展開(kāi)合作，力求網(wǎng)羅市面不同的靶點(diǎn)ADC。

從另一個(gè)角度看，對(duì)于來(lái)凱醫(yī)藥而言，禮來(lái)是LAE102全球最好的合作伙伴之一，主要基于三個(gè)層面：1)禮來(lái)作為擁有多款GLP-1藥物上市和在研的MNC，不僅在海外減重代謝類(lèi)藥物臨床設(shè)計(jì)、臨床資源層面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)和儲(chǔ)備。更重要的是，未來(lái)LAE102可以通過(guò)聯(lián)用禮來(lái)已上市GLP-1加速海外臨床開(kāi)發(fā)，實(shí)現(xiàn)加速上市;2)禮來(lái)在減重領(lǐng)域的商業(yè)化能力無(wú)可置疑，LAE102作為“減重伴侶”的角色，與禮來(lái)體系內(nèi)GLP-1管線(xiàn)并非競(jìng)爭(zhēng)而是協(xié)同關(guān)系，有望借GLP-1東風(fēng)快速放量;3)禮來(lái)作為實(shí)力雄厚的MNC，后續(xù)大額引進(jìn)LAE102又或是全資收購(gòu)來(lái)凱，都具備可能性。

作為投資者和觀察者，我們或許只需要等待LAE102即將出爐的國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，和來(lái)凱醫(yī)藥與禮來(lái)更進(jìn)一步的后續(xù)合作。

03主動(dòng)權(quán)握在來(lái)凱手里

值得注意的是，盡管與巨頭禮來(lái)展開(kāi)合作，但來(lái)凱醫(yī)藥是把“話(huà)事權(quán)”牢牢把握在自己手里。

保留全球權(quán)益的海外臨床合作緊接著2.3億港元配售再融資，這一記組合拳，凸顯來(lái)凱醫(yī)藥的“做大做強(qiáng)”這單BD的決心。

據(jù)國(guó)盛醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)的2018年后國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海數(shù)據(jù)顯示，臨床前項(xiàng)目占比34-43%，一期臨床項(xiàng)目占比19-26%，上市后項(xiàng)目占比22%-23%，2/3期臨床和申請(qǐng)上市階段占比均小于10%。一般臨床推進(jìn)到越后期階段，交易首付款金額更大，交易總額也更大。

目前，來(lái)凱醫(yī)藥LAE102在國(guó)內(nèi)處于臨床一期(數(shù)據(jù)尚未讀出)，在美國(guó)亦處于剛進(jìn)入臨床的階段。

而選擇臨床合作的方式等同于“借船加速發(fā)展”，一方面來(lái)凱醫(yī)藥借助禮來(lái)的資源實(shí)現(xiàn)LAE102在海外的臨床加速，并讓MNC自己做臨床驗(yàn)證管線(xiàn)核心質(zhì)地，另一方面來(lái)凱醫(yī)藥能夠通過(guò)臨床合作這種方式以“時(shí)間換空間”，最大限度的平衡授權(quán)價(jià)值風(fēng)險(xiǎn)的配比，力求將管線(xiàn)賣(mài)出一個(gè)最優(yōu)的價(jià)格。

不少投資者對(duì)此次配售的時(shí)機(jī)有所質(zhì)疑，實(shí)質(zhì)上這是最佳再融資的時(shí)間窗口之一。盡管來(lái)凱醫(yī)藥在再融資之前至少有2年現(xiàn)金流管道，但繼續(xù)增加現(xiàn)金儲(chǔ)備一來(lái)能夠給予公司更大的臨床戰(zhàn)略選擇余地(License Out或者繼續(xù)選擇推進(jìn)國(guó)內(nèi)臨床)，更重要的是現(xiàn)金儲(chǔ)備不足將不再成為潛在海外大買(mǎi)家壓價(jià)公司要價(jià)的核心理由，這也為來(lái)凱醫(yī)藥日后成交大額交易增添了更多的談判籌碼。

同時(shí)，投資者可以發(fā)散的LAE102潛在交易對(duì)象不應(yīng)局限于禮來(lái)，諾和諾德、羅氏、阿斯利康等MNC體內(nèi)均有GLP-1產(chǎn)品管線(xiàn)，這些巨頭對(duì)減重伴侶、減脂增肌創(chuàng)新分子的興趣同樣不弱。

曾有外媒消息爆料，去年最先和Versanis(Bima)談判深入的買(mǎi)家并不是禮來(lái)，而是另有其人，隨后被禮來(lái)高價(jià)截胡。

所以，未來(lái)LAE102將以什么樣的價(jià)格BD、選擇授權(quán)給哪家MNC的主動(dòng)權(quán)，還牢牢把握在來(lái)凱醫(yī)藥的手里，這為公司未來(lái)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，增添了更多不同的可能性。

從潛在交易類(lèi)型可能性分析，除了BD管線(xiàn)之外，來(lái)凱醫(yī)藥像被Versanis一樣整體收購(gòu)并非無(wú)可能，MNC酷愛(ài)收購(gòu)平臺(tái)型Biotech，來(lái)凱醫(yī)藥圍繞ActRII受體阻斷策略，布局了包括LAE102、LAE103和LAE123一系列的“管線(xiàn)縱隊(duì)”，隨著未來(lái)LAE102早期數(shù)據(jù)兌現(xiàn)和LAE123的臨床前數(shù)據(jù)公布，來(lái)凱醫(yī)藥在Activin信號(hào)通路的平臺(tái)屬性或?qū)⒈粡?qiáng)驗(yàn)證，這無(wú)疑彰顯公司的“平臺(tái)性”和巨大的收購(gòu)價(jià)值。

結(jié)語(yǔ)：隨著GLP-1藥物愈加廣泛的使用，可以預(yù)見(jiàn)患者減脂增肌的需求長(zhǎng)線(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)幾乎是確定的。來(lái)凱醫(yī)藥與禮來(lái)的臨床合作，相信只是中國(guó)Biotech分享全球減肥市場(chǎng)蛋糕的一個(gè)典型合作的縮影，不過(guò)其蘊(yùn)含的遠(yuǎn)期可能性，亦可能變成一個(gè)未來(lái)巨額的BD交易案例，又或是首個(gè)港股18A Biotech被收購(gòu)的里程碑事件。

本文轉(zhuǎn)載自“瞪羚社”公眾號(hào)，智通財(cái)經(jīng)編輯：蔣遠(yuǎn)華。

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