近日，國(guó)家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心（掛靠“國(guó)家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心“）會(huì)同有關(guān)單位制定了《兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)指南（2022年版 試行）》?，F(xiàn)予以發(fā)布，自發(fā)布之日起實(shí)施。 

全文鏈接：《兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)指南（2022年版 試行）》

專(zhuān)家解讀

王曉玲 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任，主任藥師

近日，《兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)指南（2022 年版 試行）》由國(guó)家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心 （掛靠“國(guó)家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心”）牽頭發(fā)布，該指南是結(jié)合我國(guó)現(xiàn)階段臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上形成的兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)基本規(guī)范和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為系統(tǒng)集成臨床用藥證據(jù)、強(qiáng)化兒童用藥保障提供了行業(yè)指引。為便于相關(guān)人員理解指南內(nèi)容，做好兒童用藥臨床綜合評(píng)價(jià)工作，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容解讀如下。

一、起草背景

兒童健康事關(guān)家庭幸福和民族未來(lái)，加強(qiáng)兒童用藥保障是推進(jìn)兒童健康服務(wù)的優(yōu)先供給的重要內(nèi)容。2014年，國(guó)家有關(guān)部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，提出啟動(dòng)兒童用藥臨床綜合評(píng)價(jià)工作要求。經(jīng)過(guò)國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心及區(qū)域兒科診療機(jī)構(gòu)持續(xù)試點(diǎn)驗(yàn)證完善，逐步形成了適宜我國(guó)臨床使用的兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和方法工具。

按照《關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》（國(guó)衛(wèi)藥政函〔2019〕80號(hào)）《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于規(guī)范開(kāi)展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》（國(guó)衛(wèi)辦藥政發(fā)〔2021〕16號(hào)）等文件要求，在國(guó)家衛(wèi)生健康委藥政司全程指導(dǎo)下，國(guó)家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估中心聯(lián)合國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心等有關(guān)單位及專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)在試點(diǎn)工作基礎(chǔ)上，圍繞兒童基本用藥需求構(gòu)建基于臨床價(jià)值的綜合評(píng)價(jià)體系，充分汲取兒童白血病、川崎病、哮喘、退熱、抗菌、抗過(guò)敏等多個(gè)用藥領(lǐng)域試點(diǎn)評(píng)價(jià)研究成果，制定形成《兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)指南（2022 年版 試行）》。期間歷經(jīng)數(shù)輪修訂，廣泛征求業(yè)內(nèi)專(zhuān)家意見(jiàn)，最終形成該指南。

二、主要內(nèi)容

指南共有四個(gè)章節(jié)，分別對(duì)評(píng)價(jià)內(nèi)容與維度、評(píng)價(jià)方案設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)方法和結(jié)果應(yīng)用轉(zhuǎn)化給予具體指導(dǎo)，并附標(biāo)準(zhǔn)形式報(bào)告供研究者參考使用。

1.評(píng)價(jià)內(nèi)容與維度

安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等六個(gè)維度是藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的基本維度。指南結(jié)合兒童常見(jiàn)多發(fā)疾病和復(fù)雜疑難疾病用藥保障問(wèn)題，圍繞六個(gè)維度提出了兒童用藥評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)選擇與測(cè)量的建議。安全有效是兒童臨床用藥的基本要求，因此在開(kāi)展兒童用藥臨床綜合評(píng)價(jià)具體工作中，均建議提供安全性和有效性方面的評(píng)價(jià)證據(jù)。其他評(píng)價(jià)維度可根據(jù)研究目的、藥品特點(diǎn)、兒童疾病別特征、評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的可獲得性等進(jìn)行選擇和應(yīng)用，但最終綜合評(píng)價(jià)結(jié)果應(yīng)能夠解決臨床決策需求。

安全性評(píng)估主要涉及藥品質(zhì)量和上市后用藥風(fēng)險(xiǎn)兩方面。有效性評(píng)估以生存時(shí)長(zhǎng)和生命質(zhì)量相關(guān)終點(diǎn)為首選指標(biāo)。如果由于決策的時(shí)效性要求導(dǎo)致無(wú)法通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間隨訪獲取終點(diǎn)指標(biāo)，且在中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)具有強(qiáng)相關(guān)性的情況下，可采用合理的替代性中間指標(biāo)開(kāi)展評(píng)價(jià)?？紤]到兒童發(fā)育特點(diǎn)，安全性和有效性評(píng)估建議分年齡段開(kāi)展。以小兒貧血為例，不同年齡的血紅蛋白計(jì)數(shù)參考區(qū)間不同，建議分年齡段評(píng)估貧血事件是否發(fā)生及嚴(yán)重程度。

經(jīng)濟(jì)性評(píng)估綜合判斷成本與健康產(chǎn)出的關(guān)系，需要根據(jù)研究目的進(jìn)行指標(biāo)選擇與測(cè)量，并根據(jù)健康產(chǎn)出類(lèi)別選擇適合的分析方法。例如兒童白血病的治療周期較長(zhǎng)，為了反映全病程療效，綜合評(píng)價(jià)宜采用基于模型的成本效用分析法，通過(guò)效用值計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年作為健康產(chǎn)出指標(biāo)。

當(dāng)前兒童用藥的整體品種數(shù)較少，不同年齡段兒童的適宜劑型缺乏，因此創(chuàng)新性、適宜性和可及性是兒童用藥重要的評(píng)價(jià)維度。創(chuàng)新性評(píng)估需要關(guān)注藥品的全周期是否以兒童用藥需求為導(dǎo)向，比如是否有兒童人群劑型和規(guī)格等，以進(jìn)一步推進(jìn)兒童用藥的研發(fā)轉(zhuǎn)化與生產(chǎn)。適宜性評(píng)估需要關(guān)注兒童用藥依從性的改善，比如給藥途徑、適口性、用藥周期等，尤其是低齡兒童人群。可及性評(píng)估主要考慮用藥的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性，可以通過(guò)市場(chǎng)調(diào)研梳理當(dāng)前疾病治療領(lǐng)域上市藥品種類(lèi)/數(shù)量、企業(yè)生產(chǎn)/配送能力、醫(yī)療機(jī)構(gòu)/藥品零售端的分布及配備等信息，通過(guò)具體分析所在地區(qū)城鄉(xiāng)居民實(shí)際治療費(fèi)用及收入情況進(jìn)行可及性的綜合判斷。

2.評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)

科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬和幤放R床綜合評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)包括評(píng)價(jià)背景、評(píng)價(jià)目的、評(píng)價(jià)角度、目標(biāo)人群、待評(píng)價(jià)藥品和對(duì)照藥品、評(píng)價(jià)角度及指標(biāo)選擇、研究方法選擇。其中，明確、細(xì)化研究目的至關(guān)重要。評(píng)價(jià)要以問(wèn)題為導(dǎo)向，圍繞臨床上或政策上存在的主要問(wèn)題提出評(píng)價(jià)目的。此外，對(duì)照藥品應(yīng)盡可能采用具有相同適應(yīng)證或藥理機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（如指南推薦或臨床常規(guī)使用）推薦的藥品，盡量避免選擇安慰劑對(duì)照，整個(gè)過(guò)程應(yīng)充分征求權(quán)威臨床專(zhuān)家意見(jiàn)。比如指南中采用的示例即第二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼臨床綜合評(píng)價(jià)，經(jīng)過(guò)專(zhuān)家咨詢與臨床常規(guī)用藥現(xiàn)狀分析，對(duì)照藥物選擇的是同類(lèi)第一代藥品伊馬替尼。在實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)決策需求選擇合適評(píng)價(jià)維度，采用定性與定量結(jié)合的方法，廣泛收集相關(guān)證據(jù)進(jìn)行分析?？紤]到時(shí)效性等因素，一般首選系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述方式進(jìn)行證據(jù)收集與整合。但由于兒童用藥循證證據(jù)普遍不足或質(zhì)量較低，此種情況下應(yīng)該增加臨床研究等真實(shí)世界研究證據(jù)的收集與使用。一般首選基于醫(yī)療數(shù)據(jù)的回顧性研究，指南中提供了兩項(xiàng)示例作為參考。當(dāng)單家醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療數(shù)據(jù)代表性不足時(shí)，可以根據(jù)評(píng)價(jià)需求啟動(dòng)多中心真實(shí)世界研究補(bǔ)充證據(jù)。目前，已啟動(dòng)兒童白血病和哮喘用藥多中心臨床綜合評(píng)價(jià)試點(diǎn)項(xiàng)目，對(duì)多中心合作機(jī)制與模式進(jìn)行更多新的探索與實(shí)踐。

3.評(píng)價(jià)方法

評(píng)價(jià)方法的選擇應(yīng)該與研究目的和研究設(shè)計(jì)相匹配，可以對(duì)不同的評(píng)估維度選擇不同的評(píng)價(jià)方法，建議首先對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，即開(kāi)展二次文獻(xiàn)研究工作。

從兒童白血病和兒童哮喘用藥臨床綜合評(píng)價(jià)的試點(diǎn)研究經(jīng)驗(yàn)看，首選系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述方法進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)估。采用指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程，依據(jù)PICOS原則，明確研究問(wèn)題，制定文獻(xiàn)檢索策略。除了常見(jiàn)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)之外，還建議檢索疾病領(lǐng)域相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記平臺(tái)等，獲得兒童人群中的二次文獻(xiàn)證據(jù)。但是，臨床試驗(yàn)中納入兒童人群樣本量少、已發(fā)表兒童人群研究的數(shù)量較少、質(zhì)量層次不齊，需要補(bǔ)充真實(shí)世界證據(jù)。實(shí)證研究中，首選醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子病例數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究。由于醫(yī)院信息系統(tǒng)大多是以記錄診療信息為目的進(jìn)行設(shè)計(jì)，因此數(shù)據(jù)治理問(wèn)題是開(kāi)展回顧性研究時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。需要組建臨床、藥學(xué)、信息、統(tǒng)計(jì)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，預(yù)先設(shè)計(jì)科學(xué)的真實(shí)世界研究方法，確定數(shù)據(jù)提取字段與標(biāo)準(zhǔn)，從信息龐大的信息系統(tǒng)中獲得所需要的數(shù)據(jù)，同時(shí)做好醫(yī)療信息數(shù)據(jù)的保密與脫敏工作。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型和預(yù)算影響分析模型主要用于補(bǔ)充經(jīng)濟(jì)性維度的證據(jù)，該部分的研究需要由有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)背景的研究者開(kāi)展研究。以兒童白血病用藥的成本效用分析模型為例，模型構(gòu)建參考了國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的該疾病領(lǐng)域的研究模型，并通過(guò)臨床專(zhuān)家咨詢進(jìn)一步調(diào)整，使其能更好地模擬疾病進(jìn)展。

4.基于多準(zhǔn)則決策分析的藥品綜合價(jià)值判斷

評(píng)價(jià)工作是以臨床需求為導(dǎo)向，因此研究結(jié)果需要助力解決臨床實(shí)際問(wèn)題。通過(guò)多準(zhǔn)則決策分析，對(duì)兒童用藥臨床綜合評(píng)價(jià)的多維度證據(jù)進(jìn)行綜合，依據(jù)專(zhuān)家組打分進(jìn)行指標(biāo)賦分和分值計(jì)算，最終形成推薦意見(jiàn)。

兒童用藥臨床綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)家組成員應(yīng)從專(zhuān)家?guī)熘须S機(jī)抽取，其構(gòu)成需突出多學(xué)科特點(diǎn)，臨床和藥學(xué)的專(zhuān)家需要在疾病治療領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)。由于結(jié)果受到專(zhuān)家打分的影響，因此研究者應(yīng)基于評(píng)價(jià)結(jié)果，簡(jiǎn)要、明確地介紹相關(guān)信息，以便不同學(xué)科專(zhuān)家理解評(píng)價(jià)實(shí)施的全過(guò)程。評(píng)價(jià)維度和指標(biāo)應(yīng)考量?jī)和攸c(diǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的專(zhuān)家論證進(jìn)行審閱與賦權(quán)，分值計(jì)算需要有明確的賦分標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法處理評(píng)分結(jié)果，并且需要注意做好質(zhì)控。綜合評(píng)判需要考慮兒童疾病別的不同特征，從疾病診療現(xiàn)狀、臨床用藥情況等角度有側(cè)重性和針對(duì)性地進(jìn)行證據(jù)整合，最終參考《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年版 試行）》內(nèi)容分為A、B、C、D四個(gè)級(jí)別的推薦意見(jiàn)。

三、未來(lái)影響

兒童用藥的特殊性對(duì)開(kāi)展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作提出更高和更復(fù)雜的要求。該指南遵循國(guó)家管理指南的原則，突出兒童用藥供應(yīng)保障決策的需求，旨在提高衛(wèi)生行業(yè)開(kāi)展兒童藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的科學(xué)性和規(guī)范性。各單位可參考該指南開(kāi)展相關(guān)評(píng)價(jià)工作，并在實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，向指南編寫(xiě)組適時(shí)反饋，以促進(jìn)指南不斷完善。

該指南的發(fā)布對(duì)我國(guó)持續(xù)優(yōu)化兒童健康服務(wù)供給、強(qiáng)化兒童用藥保障體系具有重大意義，為臨床合理選用兒童藥品及不斷提升兒童藥學(xué)管理水平提供了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為持續(xù)完善兒童用藥管理機(jī)制及相關(guān)政策提供有效工具，全面助力我國(guó)兒童醫(yī)藥資源優(yōu)化配置、兒童醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)及臨床兒科合理用藥。

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