這類(lèi)藥能降糖，能減重，全球賣(mài)斷貨，坐擁千億市場(chǎng)，位列 Science 2023 年度十大科學(xué)突破榜首……

而就在上月，Nature 首頁(yè)的一篇最新評(píng)論文章，卻呈現(xiàn)了明星藥的另一面——有人買(mǎi)不到，有人用上了卻早早停了藥。

遭遇超高停藥率，究竟是藥有問(wèn)題，還是誰(shuí)的鍋？

超高停藥率，83% 堅(jiān)持不到 1 年？

司美格魯肽，利拉魯肽，替爾泊肽……近幾年，GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，開(kāi)始成為世界上最受歡迎的明星藥。

以司美格魯肽為例，2023 年收入就達(dá) 212 億美元，其中減重版 Wegovy 暴漲 407% 達(dá)到 46 億美元。

正是 GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物的出現(xiàn)，徹底改變了減肥市場(chǎng)——只需吃藥，就能實(shí)現(xiàn)接近減肥手術(shù)級(jí)別的減重效果。去年，摩根大通就提高了銷(xiāo)售預(yù)期：預(yù)計(jì)到 2030 年，GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物的年銷(xiāo)售額將超 1000 億美元。

然而，在這些藥物熱銷(xiāo)的同時(shí)，也有許多人在使用一段時(shí)間后就選擇停藥。

雖然沒(méi)有戒斷反應(yīng)，但隨意停用這類(lèi)藥，依然有嚴(yán)重的后果，首先就是體重的反彈。

有臨床研究顯示，停藥一年后，許多人減掉的體重會(huì)回復(fù)大約三分之二。

例如，2021 年發(fā)表于 JAMA 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)大約 800 名受試者每周給藥一次，在 20 周時(shí)間里，他們的體重平均下降了 10.6%。

隨后，研究者將 1/3 受試者的藥換成安慰劑，用了 48 周。結(jié)果顯示，在用藥+改變生活方式 68 周時(shí)間里，受試者平均體重減輕了 17.3%，而那些停藥近一年的參與者，減掉的體重恢復(fù)了約三分之二。

另外，體重也并不是唯一反彈的健康風(fēng)險(xiǎn)因素。上面兩項(xiàng)研究顯示，停藥的人腰圍（腹部脂肪），甚至血壓、血糖和膽固醇水平，也會(huì)反彈。

停藥很可能前功盡棄，為什么還有那么多人要停藥呢？

最近，Obesity 刊出了一篇論文，關(guān)注在醫(yī)生指導(dǎo)下使用司美格魯肽、利拉魯肽、芬特明-托吡酯、納曲酮-安非他酮、奧利司他的肥胖患者。使用司美格魯肽的患者三個(gè)月、六個(gè)月和一年后仍在用藥的比例，分別為 63%、56% 和 40%，利拉魯肽則為 52%、37%、17%。

各類(lèi)藥物停藥率對(duì)比

雖然相比其他減重藥物，停藥率已有所下降，但能堅(jiān)持使用司美格魯肽一年的人，仍不足一半，而每天 1 次的利拉魯肽更只有 17%。

即便減肥效果比其他類(lèi)別的藥物好得不像在一個(gè)次元，即便只要每周 1 次，為什么患者還是堅(jiān)持不下去呢？

Nature 在文章中指出，提前停藥最常見(jiàn)原因之一，就是之前明顯往下掉的體重不降了，患者就認(rèn)為藥物沒(méi)用了、「耐受了」。但實(shí)際上，這只是平臺(tái)期，在醫(yī)生指導(dǎo)下加大劑量一般是可行的。

當(dāng)然，加大劑量也可能會(huì)增加副作用風(fēng)險(xiǎn)，這也是患者停藥的另一大原因——在臨床試驗(yàn)中，近 74.2% 用藥后有胃腸道不適，盡管大多數(shù)情況是輕度至中度的，并不嚴(yán)重，但還是有大約 4.5% 因此退出試驗(yàn)。

胃腸道事件發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間

目前，最常見(jiàn)的副作用是胃腸道不良事件、肌肉質(zhì)量下降等輕度不良反應(yīng)，都可以通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)等改善，但許多患者并不了解。

當(dāng)然，目前副作用研究結(jié)論都是在 2 型糖尿病或肥胖患者中得出，那些本來(lái)體重沒(méi)有超標(biāo)，還想更瘦的人，副作用很可能更為復(fù)雜。

另一大因素，就是錢(qián)。GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)相對(duì)傳統(tǒng)減重藥物而言，并不便宜。

在美國(guó)，司美格魯肽降糖版每月治療費(fèi)用 970 美元，減重版 1350 美元。全球絕大多數(shù)國(guó)家，減重用這類(lèi)藥是無(wú)法醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的，能報(bào)銷(xiāo)的也只報(bào) 2 年（如英國(guó)），商業(yè)保險(xiǎn)更是常常直接給這類(lèi)患者漲價(jià)。

這鍋，不能都讓藥來(lái)背

Nature 報(bào)道中提到，為了能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定減重降糖，目前研究人員和臨床醫(yī)師通常將 GLP-1 受體激動(dòng)劑視為一種長(zhǎng)期甚至終身治療 [1]。但實(shí)際上研究也已證實(shí)，突然停用這類(lèi)藥并沒(méi)有生物學(xué)上的危害，它不會(huì)像有些藥物那樣停藥后出現(xiàn)戒斷反應(yīng)。

也就是說(shuō)，Nature 提出這類(lèi)藥物需要逐漸停藥，理由與其他藥物不同。臨床研究顯示，有些人在停藥后感覺(jué)比用藥前有更強(qiáng)的饑餓感。

那如果真要停藥怎么辦呢？Nature 給出了這樣的「停藥指南」：

1、逐漸減量，關(guān)注食欲和體重變化。如果出現(xiàn)反彈，應(yīng)從低劑量再開(kāi)始使用，而不是等體重都長(zhǎng)回來(lái)了再想辦法。

2、嘗試其他減肥藥，或考慮減重手術(shù)。

3、繼續(xù)保持用藥期間已養(yǎng)成的飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。

而這最后一條，其實(shí)是順利停藥的必備條件。如果停藥后保持多動(dòng)少吃，能夠持續(xù)保持體型，如果恢復(fù)之前的放縱，反彈幾乎板上釘釘。

但這對(duì)于肥胖患者而言，本就是很有挑戰(zhàn)的事情。華北某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生王萍就表示，減肥比治療一般的疾病更難：「不少患者來(lái)了就會(huì)說(shuō)，我要一年減下 20 斤、30 斤，然后瘋狂努力，毅力讓我都佩服。但是，一旦達(dá)到目標(biāo)體重，他們就會(huì)不由自主地泄氣、停下來(lái)。因?yàn)檫_(dá)標(biāo)讓他覺(jué)得做到了、完成了、可以松一口氣了。」

與此同時(shí)，不僅患者認(rèn)知亟待提高，有的國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)都不科學(xué)。

英國(guó)阿爾斯特大學(xué)研究員 Alex Miras 認(rèn)為，像英國(guó)一樣規(guī)定肥胖患者只能報(bào)銷(xiāo) 2 年，只是出于醫(yī)保成本考慮定的時(shí)間，在臨床上是沒(méi)有道理的。

為了自家產(chǎn)品「不背鍋」，藥企積極推動(dòng)觀念變革的動(dòng)力，也不亞于臨床醫(yī)生。

擁有利拉魯肽和司美格魯肽的諾和諾德，為此，諾和諾德設(shè)計(jì)了以患者為中心的策略：對(duì)患者宣教，動(dòng)員更多肥胖人群尋求治療；對(duì)醫(yī)護(hù)人員宣傳藥物，推動(dòng)他們了解和參與；對(duì)支付方宣揚(yáng)價(jià)值主張，使各方認(rèn)識(shí)到肥胖是慢性疾病，需要藥物治療和生活方式的長(zhǎng)期管理。

諾和諾德肥胖領(lǐng)域戰(zhàn)略

同時(shí)，GLP-1 受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物的原理，不是針對(duì)肥胖病因。因此即便火爆如此，似乎依然不是各大藥企眼中肥胖治療的究極武器。

2023 年 7 月，禮來(lái)以 19.25 億美元的價(jià)格收購(gòu) Versanis。該公司擁有一款單抗藥，在減重的同時(shí)還可以增肌，就可能直接針對(duì)肥胖的病因。

從目前公開(kāi)信息來(lái)看，「預(yù)防肥胖的藥物」想要真正問(wèn)世，還長(zhǎng)路漫漫。但諾和諾德首席執(zhí)行官 Lars Fruergaard Jorgensen 認(rèn)為，只有預(yù)防性方法，能解決當(dāng)前任何減肥療法都面臨的反彈問(wèn)題。

上工治未病的風(fēng)，還是吹回了肥胖。各大藥企在逐夢(mèng)紅海的同時(shí)，似乎也在悄悄綢繆新局。

隨著觀念的改變，治療肥胖這種「慢病」，或許將有新的天地。

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