首頁資訊 “肥”常憂傷？這些新型減肥藥已在路上

“肥”常憂傷？這些新型減肥藥已在路上

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月11日 20:11

▎藥明康德內(nèi)容團隊報道

俗話說，“成年人的世界里，沒有什么事是容易的。如果非要說一件容易的事，那大概就是長胖”。身材管理，已經(jīng)成為很多人的苦惱。尤其是春節(jié)期間，一邊是肚子上日益隆起的肥肉，一邊是到嘴邊的肥肉，吃還是不吃，這是個問題……

每個人對體態(tài)的欣賞各有不同，但肥胖癥作為一種慢性疾病，會增加多種代謝疾病的風(fēng)險卻是共識。事實上，肥胖已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生難題，也是中國正在面臨的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。根據(jù)《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》于2021年5月發(fā)表的文章數(shù)據(jù)顯示，中國18歲及以上的成人超重和肥胖患病率首次超過50%。這意味著至少每兩個成年人中就有一人超重或肥胖。

過去，科學(xué)界和藥物研發(fā)界科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了多款藥物，來幫助肥胖癥患者減肥。而在過去一年，這一領(lǐng)域的進展還在繼續(xù)。本文中，我們一起來看看減肥藥開發(fā)進展，以及臨床上備受關(guān)注的在研新型減肥藥。

圖片來源：123RF

人體內(nèi)的“能量調(diào)節(jié)大師”

同樣是“管住嘴、邁開腿”，為何你卻胖了三斤？說到減肥，這或許是最令人困惑的問題之一了。那么肥胖癥到底是如何形成的呢？到底是強大的基因決定的，還是生活方式?jīng)Q定的？這就需要從人體控制食欲和能量利用的分子機制說起。

研究發(fā)現(xiàn)，人體食欲和能量利用由大腦中的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所控制。其中，位于下丘腦的黑皮素能神經(jīng)系統(tǒng)是這一機制的關(guān)鍵樞紐，包括NPY/AgRP和POMC/CART兩大神經(jīng)通路。前者的激活可導(dǎo)致AgRP蛋白的分泌，進而阻斷黑皮素4受體（MC4R）來刺激食物攝入，而后者激活導(dǎo)致α-黑素細胞刺激素（α-MSH）的分泌，激活MC4R以抑制食物攝入。

在外周神經(jīng)系統(tǒng)，由胃腸道、肝臟、胰腺或脂肪組織等分泌的一些激素，也可以通過穿透血腦屏障而作用于大腦中樞，從而調(diào)節(jié)人們的食欲和能量利用。這些激素包括了胰島素、胰高血糖素，以及胃饑餓素、瘦素、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、胰淀素等等。

▲人體食欲和能量利用由大腦中復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所控制（圖片來源：參考資料[3]）

根據(jù)文獻報道，目前已發(fā)現(xiàn)約100多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變異與肥胖易感性相關(guān)。肥胖還涉及到與胰島素分泌與作用、能量代謝、脂質(zhì)生物學(xué)、脂肪形成有關(guān)的其他基因和通路。在遺傳因素的基礎(chǔ)上，能量過剩、飲食結(jié)構(gòu)不均衡、睡眠不足、久坐不動等不良生活方式，會導(dǎo)致多個信號通路的改變，進而影響人體對能量的代謝和利用，它們共同促進了肥胖癥的發(fā)生?？偟膩碚f，肥胖癥具有高度的異質(zhì)性，是遺傳、生活方式等多種因素綜合導(dǎo)致的結(jié)果。

減重藥物開發(fā)挑戰(zhàn)重重

歷史上，減重藥物的開發(fā)可謂充滿了坎坷與波折。據(jù)文獻報道，早在上世紀30年代就有藥品獲批用于減肥，然而大多數(shù)都因為嚴重的毒副作用而撤市。已獲批的減重藥物能實現(xiàn)的體重減輕幅度也很少超過10%，科學(xué)家們對這樣的減重效果并不滿意。直到2018年，仍然有文獻將開發(fā)“實現(xiàn)體重正常化、耐受性和安全性良好、可長期使用的減重藥物”視為“無法克服的挑戰(zhàn)”。

根據(jù)《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2021年11月發(fā)表的一篇綜述總結(jié)，減重藥物開發(fā)之所以困難重重，主要是因為四個方面的挑戰(zhàn)：

首先如上述所言，肥胖癥存在高度的異質(zhì)性，導(dǎo)致新藥靶點研究困難；

其次是神經(jīng)內(nèi)分泌因素。大腦中的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是一個嚴格控制并精準(zhǔn)運行的系統(tǒng)，這是人體對能量不足和營養(yǎng)不良的抵御機制，同時也限制了大幅度減重；

其三，動物與人類的藥理學(xué)差異。研究表明，一些減重藥物在臨床前研究中，可以使小鼠體重大幅度下降，但卻無法在人體試驗中觀察到同樣的效果，科學(xué)家們猜測這是由于嚙齒類動物如小鼠比人類有更高質(zhì)量比的能量消耗；

此外還是安全性問題。由于缺乏可靠預(yù)測人類心血管安全性的臨床前模型，多個擬開發(fā)為減重藥的產(chǎn)品，最終都因心血管安全性不足而最終“折戟”于臨床開發(fā)。另外肥胖癥患者本身就合并心血管疾病等并發(fā)癥，這使得藥物安全性評價更加復(fù)雜。

2010年左右，來自諾和諾德（Novo Nordisk）公司的科學(xué)家們在對一款降糖藥物利拉魯肽開發(fā)的過程中發(fā)現(xiàn)，該藥能夠明顯減輕糖尿病患者的體重。之后他們開始在普通肥胖癥患者中展開臨床試驗。根據(jù)2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究數(shù)據(jù)，在一項納入3731名超重或肥胖受試者的臨床試驗中，利拉魯肽組使大約33.3%（對照組為11%）的受試者體重降低超過10%。此前利拉魯肽已作為降糖藥物獲批上市，它在臨床試驗中已經(jīng)被證明可以改善2型糖尿病患者的心血管結(jié)局，尤其是降低心血管死亡率。

2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了利拉魯肽注射液用于BMI≥27且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，或BMI≥30的肥胖癥成人長期體重管理。公開資料顯示，這是FDA批準(zhǔn)的首個治療肥胖癥的GLP-1受體激動劑療法。2020年，該藥又被FDA批準(zhǔn)治療12~17歲肥胖癥青少年患者。作為減重藥物，盡管利拉魯肽的減重幅度還仍然比不上減重手術(shù)，但卻讓科學(xué)家看到了更安全有效的減重藥物開發(fā)方向。

值得一提的是，利拉魯肽之外，諾和諾德還開發(fā)了一款GLP-1受體激動劑司美格魯肽，該藥于2021年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于超重或肥胖癥患者的長期體重控制。這是FDA自2014年以來批準(zhǔn)的又一款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。據(jù)了解，這款產(chǎn)品在開發(fā)時，對人GLP-1多肽鏈進行一些創(chuàng)新性優(yōu)化，使其腎清除率降低和保護其不被代謝降解，從而延長半衰期、提高穩(wěn)定性。根據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的3期臨床試驗數(shù)據(jù)，在一項接近2000人參加的臨床試驗中，司美格魯肽平均將患者的體重降低約15%，顯著超過對照組的2.4%，這是歷史上獲批減肥藥物沒有達到過的水平。

盡管諸多挑戰(zhàn)仍然存在，且司美格魯肽顯著的減肥效果背后的作用機制仍有待挖掘，但Nature Reviews Drug Discovery的綜述認為，GLP-1受體激動劑的成功開發(fā)，標(biāo)志著新一代減重療法的到來。這些先進療法的開發(fā)，正在促使人們相信，突破性的、基于藥物的肥胖管理是可能的。

圖片來源：123RF

新一代減重藥物的到來

隨著科學(xué)家們對人體控制食欲和能量利用的分子機制更為了解，開發(fā)更好的減重藥物也成為可能。目前多款新一代減重藥新藥已經(jīng)在針對“超重或肥胖癥”進行臨床試驗，主要包括GLP-1受體激動劑、GIP/GLP-1雙重受體激動劑、GCG類似物、胰淀素類似物等。以下將對其中一部分處于臨床試驗階段的在研新藥作盤點介紹。

GLP-1受體激動劑：

GLP-1受體激動劑目前已經(jīng)是臨床上治療糖尿病的主要藥物之一，也是下一代減重藥物開發(fā)的主要方向。研究表明，GLP-1作為腸道細胞分泌的一種激素，其可以通過多種機制調(diào)節(jié)體重。除了刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌從而促進血糖代謝，其還可以直接作用于胃腸道GLP-1R，抑制腸胃蠕動、減緩營養(yǎng)物質(zhì)的吸收而減少攝食量。此外，該激素還能作用于大腦中樞GLP-1R，起到抑制食欲的作用。

除了司美格魯肽注射液劑型，諾和諾德也正在開發(fā)口服司美格魯肽用于超重或肥胖。2021年4月，諾和諾德宣布啟動關(guān)鍵性3a期臨床試驗，在約1000名肥胖或超重并伴有合并癥的患者中檢驗口服司美格魯肽的療效和安全性。

目前，臨床上還有多款GLP-1受體激動劑被開發(fā)用于肥胖癥治療。如鴻運華寧的候選藥物GMA105，正在中國和海外同時進行針對肥胖癥的2/3期臨床研究；先為達生物的一款每周一次皮下給藥的GLP-1類似物藥物XW003，用于治療肥胖癥的2b期臨床試驗已啟動患者給藥。

GIP/GLP-1雙重受體激動劑：

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種由小腸黏膜上皮K細胞合成并分泌的腸促胰島素，其可減少人體食物攝入量并增加能量消耗，從而導(dǎo)致體重減輕。目前的研究表明，GIP/GLP-1雙重受體激動劑可能通過多種機制達到降低肥胖癥患者體重的效果，包括降低食欲、提高能量消耗，以及改善分泌胰島素的β細胞功能等等。

禮來（Eli Lilly and Company）公司的tirzepatide是一種在研GIP/GLP-1雙重受體激動劑，目前已經(jīng)向FDA提交針對2型糖尿病的新藥申請（NDA）。根據(jù)禮來公司近期在投資者活動會議上的介紹，該產(chǎn)品已經(jīng)在肥胖癥患者中開展4項3期臨床試驗，首批數(shù)據(jù)有望在2022年獲得。此外，禮來在研管線中還包括了其他多款治療肥胖癥的候選藥，如GIP、GLP-1和胰高血糖素受體三重激動劑已經(jīng)在治療2型糖尿病患者的臨床研究中獲得概念驗證，在用藥12周后將患者體重降低9公斤。

GLP-1/GCG雙重受體激動劑：

胰高血糖素（GCG）能夠增加能量消耗，并且促進身體中儲存能量的白色脂肪，轉(zhuǎn)化為消耗能量的褐色脂肪，它能與GLP-1產(chǎn)生協(xié)同作用，促進比GLP-1受體激動劑單藥更有效的體重減輕。

信達生物在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG雙重受體激動劑，由信達生物和禮來共同推進該藥在中國的開發(fā)和商業(yè)化。作為一種與哺乳動物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長效合成肽，IBI362利用脂肪?；鶄?cè)鏈延長作用時間，允許每周給藥一次。根據(jù)發(fā)表在《柳葉刀》子刊EClinicalMedicine上的1期臨床試驗數(shù)據(jù)，除了顯著的減重療效外，IBI362還能帶來血壓、血脂、肝酶和血尿酸等多重代謝特征獲益。

胰淀素類似物：

胰淀素（amylin）是一種與胰島素共同分泌的多肽，它通過調(diào)節(jié)飽腹感的信號通路降低食物攝入。此外其還被證明會減少進食獎賞的神經(jīng)通路，進而減少食物攝入。

諾和諾德的候選藥物cagrilintide是一種長效胰淀素類似物。此前，該藥與司美格魯肽聯(lián)用，在治療肥胖癥患者的1期臨床試驗中表現(xiàn)出比司美格魯肽單藥更好的效果，在治療20周時將患者體重降低17.1%。2021年11月，該藥已經(jīng)在中國啟動臨床，以研究該產(chǎn)品如何在正常體重、超重或肥胖的中國人群中發(fā)揮作用。

除了上述產(chǎn)品，還有其他一系列擬治療肥胖癥的產(chǎn)品在進行臨床開發(fā)，此外還有其他生物醫(yī)藥公司在探索具有全新靶點的減重藥物開發(fā)。本文不再一一介紹。希望這些產(chǎn)品后續(xù)臨床研究順利，早日為超重和肥胖癥患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

[1] Xiong-Fei Pan et al. (2021)Epidemiology and determinants of obesity in China.The Lancet.doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00045-0

[2]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.et al.（2021）基于臨床的肥胖癥多學(xué)科診療共識（2021年版）.《中華消化外科雜志》doi：10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422

[4]FDA approves Saxenda for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17.Retrieved Dec，5，2020 . from https://www.novonordisk-us.com/content/nncorp/us/en_us/media/news-archive/news-details.html?id=39225

[5]各公司官網(wǎng)及官方新聞稿

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