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高效減重！「減肥神藥」未來可期，但先要回答這些問題

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月04日 23:09

轉(zhuǎn)自：醫(yī)藥觀瀾

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

肥胖癥是一項全球性的公共衛(wèi)生問題，近年來，隨著新藥的開發(fā)和對肥胖生物學(xué)基礎(chǔ)的深入理解，研究人員和臨床醫(yī)生越來越看好減肥藥改善肥胖患者生活和相關(guān)健康狀況的潛力。日前，《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，探討了減肥藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，以及與其使用相關(guān)的擔(dān)憂和挑戰(zhàn)。

近年來減肥療法的成功浪潮

減肥藥是一種旨在幫助人們減肥和改善健康的藥物。隨著肥胖的發(fā)生率居高不下，減肥藥已成為應(yīng)對這一公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)日益重要的工具。雖然健康飲食和鍛煉等生活方式的改變?nèi)匀皇欠逝种委煹幕?，但減肥藥可以為僅通過這些方法難以減重的人提供額外的選擇。近年來，新型減肥藥的開發(fā)取得了重大進(jìn)展，在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。這些藥物有可能改善數(shù)百萬肥胖和相關(guān)健康狀況患者的生活。

近年來，減肥藥領(lǐng)域進(jìn)展頻頻。最令人矚目的進(jìn)展之一便是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的問世。GLP-1是一種肽類激素，主要由3個組織分泌產(chǎn)生：腸道L細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)我們進(jìn)食后血糖水平開始上升，GLP-1便會刺激身體產(chǎn)生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機(jī)體的血糖水平——這對于糖尿病的治療和管理十分關(guān)鍵。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動、增加飽腹感、減少食欲，從而達(dá)到減肥的目的。

圖片來源：123RF

天然GLP-1分子的半衰期非常短，大約只有幾分鐘，幾乎不具有成藥性。為了讓GLP-1能在臨床上發(fā)揮治療作用，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內(nèi)模擬GLP-1的作用（如GLP-1受體激動劑）。這些分子的半衰期更長、化學(xué)結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，成藥性更高。GLP-1受體激動劑已被證明在促進(jìn)肥胖人群減肥和改善代謝健康方面非常有效，其中，司美格魯肽的獲批上市是一個里程碑式的進(jìn)展。在3期臨床試驗中，司美格魯肽將肥胖患者的體重降低了約15%，大幅度高于對照組的2.4%。

現(xiàn)在，具有多重機(jī)制的減肥藥物正在研發(fā)中。比如禮來旗下的tirzepatide，它可以同時模擬兩種與進(jìn)食相關(guān)的激素的作用——GIP（葡萄糖依賴性胰島素多肽）和GLP-1。此后，禮來又推出了一種三靶點藥物retatrutide，可以同時激活人體內(nèi)的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。這些藥物都在臨床試驗中產(chǎn)生了驚人的減重效果。

這些新一代減肥藥物尚未被批準(zhǔn)用于治療肥胖問題，但控制肥胖蔓延的緊迫性比以往任何時候都更高——肥胖率在過去的50年里增加了兩倍，這會增加罹患其他并發(fā)癥的風(fēng)險，同時也會影響生活質(zhì)量。隨著新藥物的涌現(xiàn)，研究人員面臨著一系列新的問題。

減肥藥物如何發(fā)揮作用，它們是否真的安全？

目前已上市或仍處于臨床研究階段的一些減肥藥物，主要通過模擬與營養(yǎng)攝入相關(guān)的激素作用來發(fā)揮減重效果，每一種都有自己的作用機(jī)制和潛在的副作用。

GLP-1模擬物

這類藥物主要包括艾塞那肽、司美格魯肽和利拉魯肽。GLP-1模擬物最初是為治療2型糖尿病而開發(fā)的，可以控制血糖水平。但在臨床試驗過程中，研究人員注意到一個令人驚訝的副作用——受試者的食欲下降。

GLP-1的受體不僅存在于腸道中，也存在于與食欲調(diào)節(jié)和獎勵相關(guān)的大腦區(qū)域。由于這種人工合成的GLP-1受體激動劑在體內(nèi)的半衰期比天然激素長，這可能會誘導(dǎo)飽腹感，減緩胃的排空，并減少進(jìn)食。另有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑可以與大腦中神經(jīng)元上的受體結(jié)合，尤其可以影響多巴胺信號通路，而多巴胺信號通路與大腦的“獎賞回路（reward pathway）”相關(guān)，這一回路通常會讓我們對高糖和高脂食物產(chǎn)生強(qiáng)烈的渴望。因為“獎賞回路”的異常與多種成癮行為相關(guān)，在一些情況下，服用司美格魯肽甚至?xí)屓藢凭⑽鼰熀唾€博的渴望降低，改善成癮問題。

但這種作用機(jī)制并非沒有隱患，一些研究人員表示，如果GLP-1受體激動劑可以全面減少或消除人類的各種欲望，這或許會增加使用者的抑郁或自殺風(fēng)險。事實上，冰島藥品管理局曾報告了3起患者在使用利拉魯肽或司美格魯肽后產(chǎn)生了自殺念頭的事件，目前尚不清楚是否是這些藥物直接導(dǎo)致了這些事件的發(fā)生，但在使用GLP-1受體激動劑時，也需要警惕這類潛在的風(fēng)險。

GLP-1/GIP受體激動劑

過去，科學(xué)家們認(rèn)為應(yīng)該阻斷GIP受體來誘導(dǎo)體重減輕，但現(xiàn)在他們發(fā)現(xiàn)激活GIP可能和GLP-1一樣在減重的過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，僅僅激活GIP受體就能幫助人們減輕體重。

研究人員一直致力于開發(fā)可模擬GLP-1和GIP作用的藥物，以觀察激活這兩種激素的受體是否能幫助進(jìn)一步減輕體重。其中的一個例子是禮來公司的tirzepatide（商品名：Mounjaro），最近發(fā)布的3期臨床試驗結(jié)果顯示，肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的體重相關(guān)共?。┰趶?qiáng)化生活方式干預(yù)并接續(xù)使用tirzepatide治療后，平均體重下降達(dá)26.6%。

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激活大腦GIP受體的藥物除了減重作用之外，它們似乎還抑制了GLP-1模擬物的一些胃腸道效應(yīng)，包括惡心和嘔吐。

GIP受體抑制劑

然而，一些在研療法反其道而行，通過抑制GIP受體來實現(xiàn)減重。許多遺傳流行病學(xué)研究顯示，不同種族背景人群的體重指數(shù)（BMI）的下降皆與GIP受體表達(dá)量低有關(guān)。安進(jìn)開發(fā)的一種抗體多肽偶聯(lián)藥物在激活GLP-1受體的同時阻斷了GIP受體的作用。在早期臨床試驗中，肥胖患者在經(jīng)過12周低或高劑量AMG133的治療后，體重與基線相較，分別減少了7.2%與14.5%，且病患在停止治療后，減肥效果仍然在很大程度上得到了維持。

研究人員指出，這種藥物成分是抗體多肽偶聯(lián)藥物，比其他激素模擬物分子要大得多。這種藥物穿透大腦的能力尚未得到研究證實，研究人員推測它可能無法到達(dá)大腦，只是停留在腸道中發(fā)揮作用。他們指出，通過周圍神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的信號可能也有助于抑制食欲，因此沒有必要讓藥物分子直接進(jìn)入大腦，以規(guī)避對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在不良影響。

圖片來源：123RF

胰高血糖素受體激動劑

與作用于GLP-1和GIP受體的藥劑不同，激活胰高血糖素受體通過向肝臟發(fā)出產(chǎn)生葡萄糖的信號來提高血糖。但同時，激活肝臟的胰高血糖素受體也會啟動分解器官中脂肪的過程，并且增加能量消耗，研究人員認(rèn)為這可能是通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而驅(qū)動“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)（Fight-or-flight response）”來實現(xiàn)的。

當(dāng)前，禮來的在研GLP-1、GIP和胰高血糖素受體激動劑retatrutide已進(jìn)入2期臨床研究階段，以治療2型糖尿病與肥胖患者。臨床試驗結(jié)果顯示，有83%使用12 mg劑量的肥胖或超重成人患者在經(jīng)過24周的治療后，達(dá)成至少15%的體重下降。

安全性方面，接受retatrutide治療患者中最常見的不良事件為胃腸道不良事件。這些事件與劑量相關(guān)，嚴(yán)重程度大多為輕度至中度。

但是，研究人員也發(fā)出了警告，所有激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物也容易增加心率和血壓。在retatrutide試驗中，許多受試者的心率在六個月左右達(dá)到峰值，然后隨著時間的推移而下降。這表明像retatrutide這樣的藥物或許更適合健康狀況良好的人群。

最后，研究人員表示，雖然僅僅模擬單一激素的作用也可以減肥，但是同時激活多種激素的作用，可以讓它們協(xié)同工作并且保持相互遏制，這可能會減少治療帶來的不良反應(yīng)——例如，GIP激活可以抑制GLP-1激活的副作用，這兩種激素的模擬物都可以刺激胰島素分泌，以防止胰高血糖素激動劑使血糖過高。

減肥藥物已進(jìn)入市場，我們應(yīng)該了解哪些注意事項？

減肥藥物在臨床試驗中展示出了令人驚嘆的減重效果，但它們并不是對每個人都有效的。影響其有效性的因素包括遺傳、環(huán)境因素、性別和起始體重，以及是否存在2型糖尿病。

此外，雖然許多研究人員認(rèn)為減肥藥物看起來是安全的，但在長期使用的情況下，或當(dāng)大量人群使用這些藥物時，它的潛在風(fēng)險可能會變得更為突出。

首先，這些藥物在青少年群體中的使用狀況尤其令人擔(dān)憂。青春期是一個對生長發(fā)育至關(guān)重要的時間段，有必要確保這些藥物不會妨礙青少年獲得正常生長所需的營養(yǎng)和蛋白質(zhì)。特別是有一些研究報道稱，人們在服用減肥藥物后，所減去的體成分不僅包括脂肪，還包括大量肌肉和骨骼。在一項針對司美格魯肽的臨床試驗中，研究人員評估了受試者的體成分，發(fā)現(xiàn)肌肉和骨骼成分占他們減掉體重的近40%。

雖然存在一定的安全風(fēng)險，但許多研究人員對于這些藥物的長期安全性持有信心。自2005年首款GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市以來，在那些長期使用艾塞那肽等藥物進(jìn)行慢性治療的患者中沒有觀察到不良事件風(fēng)險增加的跡象。當(dāng)然，目前我們對這類藥物的臨床應(yīng)用的了解仍不夠充分，因此需要對患者，尤其是青少年患者開展仔細(xì)的監(jiān)測。

結(jié)語

總之，減肥藥的研發(fā)大有可為，新一代減肥藥物和聯(lián)合療法在促進(jìn)減肥和改善代謝健康方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，我們同時也必須重視減肥藥的潛在副作用，需要不斷地開展研究和監(jiān)測來充分了解這些新療法的利弊。隨著研究的深入，減肥藥有望顯著改善數(shù)百萬遭受肥胖困擾的患者的生活，助力解決肥胖及其相關(guān)健康風(fēng)險日益加劇的公共衛(wèi)生危機(jī)。

此外，新一代減肥藥的進(jìn)展也引發(fā)了關(guān)于肥胖如何被視為一種醫(yī)學(xué)狀況的新討論。多年來，肥胖常被誤解為缺乏意志力或個人責(zé)任感的體現(xiàn)，肥胖者常遭受污名化和指責(zé)。然而，對肥胖生物學(xué)基礎(chǔ)的深入理解和有效減肥藥的出現(xiàn)正在挑戰(zhàn)這些陳舊觀念，我們需采用一種更具同理心和循證的治療方法。隨著該領(lǐng)域的不斷進(jìn)展，我們期待新療法能改變肥胖的社會認(rèn)知，促進(jìn)對患有這一復(fù)雜而富有挑戰(zhàn)性病癥的人群予以更深入的理解和支持。

參考資料：

[1] Four key questions on the new wave of anti-obesity drugs，Retrieved August 3, from https://www.nature.com/articles/d41586-023-02445-4#ref-CR10

[2] Wang, Xue-Feng et al. “Endogenous Glucagon-like Peptide-1 Suppresses High-Fat Food Intake by Reducing Synaptic Drive onto Mesolimbic Dopamine Neurons.” Cell reports vol. 12,5 (2015): 726-33. doi:10.1016/j.celrep.2015.06.062

[3] Wilding, John P H et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” The New England journal of medicine vol. 384,11 (2021): 989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

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