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生酮飲食登上Nature：楊浩君等人發(fā)現(xiàn)，生酮飲食能夠餓死癌細胞，助力抗癌藥物清除腫瘤

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月12日 02:04

原創(chuàng) 生物世界生物世界

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

數(shù)千年來，從古希臘哲學家希波克拉底和柏拉圖開始，禁食（Fasting）就一直被認為具有健康益處。通過將身體的能量來源從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體，禁食可以通過代謝重塑實現(xiàn)這些健康益處。

間歇性禁食和生酮飲食可以帶來廣泛的健康益處，包括減輕體重、減少炎癥、增強大腦功能和預防癌癥等。由禁食、高脂肪低碳水飲食或運動誘導的生酮作用（ketogenesis）被證明可以激活多種細胞信號通路。

盡管已進行了幾十年的研究，但目前仍未充分闡明禁食信號如何在蛋白質(zhì)組水平引起基因表達的變化，從而建立生酮作用的代謝程序。

2024年8月14日，加州大學舊金山分校 Davide Ruggero 團隊（博士后楊浩君為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4E在禁食或生酮飲食期間改變身體的新陳代謝，讓身體燃燒脂肪供能，而一種名為eFT508的處于臨床試驗階段新型抗癌藥物，可以阻斷eIF4E和酮體生成途徑，阻止身體代謝脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，將eFT508與生酮飲食結(jié)合，能夠阻斷胰腺癌細胞的唯一能量來源（脂肪代謝），從而餓死癌細胞。

該研究打開了癌癥的一個脆弱點，證實了飲食療法可與現(xiàn)有的癌癥療法聯(lián)合，從而精確地消除腫瘤。

眾所周知，人類可以在沒有食物的情況下存活數(shù)周之久，部分原因是身體會燃燒儲存在體內(nèi)的脂肪。

在禁食期間，肝臟將脂肪轉(zhuǎn)化為酮體來代替葡萄糖，而葡萄糖是人體正常的能量來源。該研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中的真核翻譯起始因子eIF4E在禁食期間變得更加活躍，即使肝臟停止了其他代謝活動，這表明eIF4E參與了生酮作用（ketogenesis）。

通過追蹤不同的代謝途徑在禁食期間的變化，研究團隊發(fā)現(xiàn)，eIF4E被游離脂肪酸激活，這些脂肪酸在禁食早期由脂肪細胞釋放，讓身體有東西可以消耗。

論文第一作者楊浩君博士

論文第一作者楊浩君博士表示，成百上千年以來，禁食一直是各種文化和宗教習俗的一部分，人們通常認為禁食可以促進健康，而這項研究發(fā)現(xiàn)，禁食重塑基因表達為這些健康益處提供了潛在的生物學解釋。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，當小鼠被給予主要由脂肪組成的生酮飲食時，肝臟也發(fā)生了同樣的變化——燃燒脂肪產(chǎn)生酮體，同時eIF4E活性上升。

生酮飲食（ketogenic diet）是一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質(zhì)的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導致游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，為生命活動提供燃料。迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出治療效果，包括癲癇、內(nèi)分泌和代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、COVID-19以及癌癥。

具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在禁食時被誘導磷酸化（P-eIF4E），P-eIF4E負責控制與脂質(zhì)分解代謝和酮體產(chǎn)生相關的基因的翻譯。抑制P-eIF4E可損害對禁食和生酮飲食做出反應的酮體生成。P-eIF4E通過其5'非翻譯區(qū)（5' UTR）中特定的翻譯調(diào)控元件來調(diào)控這些mRNA。該研究還揭示了脂肪酸在其中發(fā)揮了重要作用，在禁食或生酮飲食期間，游離脂肪酸作為信號分子，結(jié)合并誘導AMPK激酶活性，進而增強MNK激酶的磷酸化，而MNK激酶可磷酸化eIF4E。因此，AMPK-MNK-eIF4E信號軸控制著酮體生成，揭示了一條新的脂質(zhì)介導的激酶信號通路，將酮體生成與翻譯控制聯(lián)系起來。

上述發(fā)現(xiàn)為治療干預提供了機會。接下來，研究團隊使用一種處于臨床試驗階段的名為eFT508（也叫做tomivosertib）的抗癌藥物治療胰腺癌，該藥物可使eIF4E失活，從而阻止胰腺腫瘤生長。然而，胰腺腫瘤在葡萄糖和碳水化合物等其他能量來源的支持下繼續(xù)生長。

由于胰腺腫瘤可以在脂肪的作用下生長，而且eIF4E在脂肪燃燒時更活躍，因此，研究團隊讓這些小鼠進行生酮飲食，迫使腫瘤只消耗脂肪，然后給它們服用抗癌藥物eFT508。在這種情況下，eFT508切斷了胰腺癌細胞的唯一能量來源（脂肪代謝），腫瘤也縮小了。

藥物靶向P-eIF4E結(jié)合生酮飲食，可限制胰腺腫瘤生長

論文通訊作者 Davide Ruggero 等人在2010年代開發(fā)了eFT508，并在臨床試驗中顯示出了一些希望。而現(xiàn)在，該團隊找到了一種使其發(fā)揮更強大抗癌作用的方式——與生酮飲食聯(lián)合使用。

最后，Davide Ruggero 教授表示，研究人員一直在努力將飲食與癌癥和癌癥治療緊密聯(lián)系在一起。但要真正有效地將它們聯(lián)系起來，就需要了解其中的機制。不同的飲食-藥物組合有望治療更多類型的癌癥，我們認為大多數(shù)癌癥都有著其他弱點，這是通過飲食和個性化療法來治療癌癥的新方法的基礎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7

原標題：《生酮飲食登上Nature：楊浩君等人發(fā)現(xiàn)，生酮飲食能夠餓死癌細胞，助力抗癌藥物清除腫瘤》

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