2019-05-17荷葉生物堿成分及其調(diào)脂機(jī)制研究進(jìn)展

摘 要：荷葉Nelumbo nucifera是《本草綱目》記載具有調(diào)脂減肥功效的藥材。荷葉生物堿是從荷葉中提取的生物堿類活性物質(zhì)，具有抑菌、調(diào)脂、止痙等多種功效。近年來(lái)因肥胖引發(fā)的健康問(wèn)題受到高度重視，因此荷葉生物堿的調(diào)脂減肥功效成為研究熱點(diǎn)。對(duì)荷葉生物堿的成分、調(diào)脂機(jī)制及其在藥品開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為荷葉生物堿調(diào)脂產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及調(diào)脂機(jī)制的深入研究提供參考。

荷葉是蓮科蓮屬水生植物蓮藕Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥葉，主產(chǎn)于湖北、江蘇、浙江等地[1]，2002年被衛(wèi)生部列為藥食同源食品。中醫(yī)認(rèn)為荷葉性辛涼，味苦、微咸，具有升發(fā)清陽(yáng)、止血利水、清暑利濕、清心去熱等作用[2]?！侗静菥V目》記載：“荷葉服之，令人瘦劣，單服可消陽(yáng)氣浮腫之氣”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，荷葉中具有生物活性的物質(zhì)主要是黃酮類和生物堿類，其中荷葉生物堿具有抗衰老、抗氧化、抑菌、調(diào)脂減肥、清除自由基等多種活性[3-6]。

肥胖與高血脂糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心腦血管疾病密切相關(guān)。荷葉作為具有悠久歷史的調(diào)脂佳品，被廣泛應(yīng)用于藥品和輔助調(diào)血脂保健品中。不少學(xué)者對(duì)荷葉生物堿的調(diào)脂功效進(jìn)行了一些探索，但對(duì)其調(diào)脂機(jī)制尚無(wú)系統(tǒng)研究。因此本文對(duì)荷葉生物堿成分和可能的調(diào)脂機(jī)制及其在藥品開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為荷葉生物堿調(diào)脂產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及調(diào)脂機(jī)制的深入研究提供參考。

1  荷葉生物堿成分及其分類

荷葉生物堿自20世紀(jì)中后期起陸續(xù)從荷葉中被發(fā)現(xiàn)。1961年，荷葉堿（nuciferine）、蓮堿（roemerine）、O-去甲基荷葉堿（O-nornuciferine，也被稱為N-甲基巴婆堿[7]）3個(gè)單體成分在荷葉中首次被發(fā)現(xiàn)[8]。截至目前，從干燥荷葉和荷葉汁液中發(fā)現(xiàn)的生物堿單體共27種，按照生源途徑結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分類，可將它們歸為苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿中的異喹啉類，根據(jù)異喹啉或四氫異喹啉母核上連接基團(tuán)的不同，又可將其細(xì)分為原阿樸啡類、阿樸啡類、氧化阿樸啡類、去氫阿樸啡類、單芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類和其他類，典型結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，名稱及取代基見(jiàn)表1，主要還有荷花堿; 甲基蓮心堿；蓮心堿；異蓮心堿；蓮心季銨堿；N-甲基荷葉堿等等。荷葉生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性使得其具有廣泛的生物活性，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行總結(jié)分類有利于探索新的活性，為該類化合物在人工合成和臨床應(yīng)用等方面的研究提供理論依據(jù)。

2  荷葉生物堿的調(diào)脂機(jī)制

荷葉是古籍明確記載具有調(diào)脂功效的藥材?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，荷葉中的生物堿是降低高脂血癥大鼠血脂和體質(zhì)量的主要有效成分[22-25]。用荷葉總生物堿連續(xù)ig給予高脂血癥大鼠40 d，以陽(yáng)性藥物辛伐他汀為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)大鼠血脂及體脂水平、Lee’s指數(shù)都出現(xiàn)不同程度的下降，接近對(duì)照組水平[26]。荷葉生物堿鹽對(duì)高脂血癥大鼠也有顯著調(diào)脂效果[27]。Jong等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，荷葉生物堿類物質(zhì)能顯著抑制脂肪細(xì)胞分化和胰脂肪酶活性，其中抑制作用最強(qiáng)的是芐基異喹啉生物堿，既能抑制脂肪積累，也能減少脂肪吸收?？梢?jiàn)荷葉生物堿能從多個(gè)方面發(fā)揮調(diào)脂功效，包括抑制脂類合成和吸收、抑制細(xì)胞增殖和分化、與蛋白質(zhì)相互作用等，見(jiàn)圖2。

2.1  與脂類相互作用

袁洋[29]通過(guò)SD大鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型研究發(fā)現(xiàn)荷葉生物堿能通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝紊亂及機(jī)體脂質(zhì)代謝，緩解脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和氧化應(yīng)激，從而抑制大鼠炎癥反應(yīng)、肝臟脂肪性病變和膠原沉積，對(duì)大鼠NAFLD有一定治療作用。荷葉生物堿可以在人體腸壁上密集排布，形成一層脂肪隔離膜，防止脂肪堆積和吸收，使人體對(duì)油膩食物產(chǎn)生反感，主動(dòng)減少攝入[30]。芐基異喹啉類生物堿可以抑制脂肪積累和吸收，其他類生物堿則是側(cè)重于抑制脂肪吸收[28,31]。韓曉等[32]通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)探究荷葉堿（1）的調(diào)脂機(jī)制，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)降低膽固醇酯酶的活性、抑制膽固醇合成及增加低密度脂蛋白受體來(lái)發(fā)揮調(diào)脂作用。

2.2  與細(xì)胞相互作用

劉曉琴[33]研究發(fā)現(xiàn)荷葉生物堿提取物可將前脂肪細(xì)胞3T3-L1分裂期阻滯在G0/G1期，使細(xì)胞推遲進(jìn)入S期，能有效抑制3T3-L1細(xì)胞增殖和分化，減少細(xì)胞中脂肪滴的積累。其中O-去甲基荷葉堿（7）可將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，荷葉堿和N-去甲基荷葉堿（8）可將細(xì)胞阻滯于S期，巴婆堿（4）可將細(xì)胞阻滯于G2/M期[34]。荷葉生物堿對(duì)3T3-L1細(xì)胞增殖的抑制作用具有濃度和時(shí)間依賴性，隨著質(zhì)量濃度的增加和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其抑制率也呈上升趨勢(shì)[9]。4種生物堿單體促進(jìn)細(xì)胞凋亡的活性為8＞4＞7＞1[34]。番荔枝堿（2）和鵝掌楸堿（13）也能明顯抑制3T3-L1細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞，原因可能是其具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)[28]。此外，原荷葉堿（26）和O-去甲基荷葉堿（7）能顯著增加3T3-L1細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞時(shí)的葡萄糖消耗，這可能利于血糖平衡和調(diào)脂[35]。而在肝癌HepG2細(xì)胞中，荷葉堿能調(diào)節(jié)PAS結(jié)構(gòu)域絲/蘇氨酸激酶（PASK）與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平，可有效減少脂肪積累，提示荷葉堿有治療NAFLD的潛能，且該過(guò)程與PASK相關(guān)基因的表達(dá)水平密切相關(guān)[36]。另外，荷葉堿可以通過(guò)關(guān)閉鉀ATP酶（K-ATP）通道刺激胰島和大鼠胰島素瘤INS-1E細(xì)胞分泌胰島素[37]，從而增加能量消耗。

2.3  與蛋白相互作用

胰脂肪酶的本質(zhì)是一種酸性蛋白分子，在空間上存在折疊結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)易形成縫隙和小空穴，使得荷葉生物堿中的小分子可能進(jìn)入并與胰脂肪酶結(jié)合，造成胰脂肪酶結(jié)構(gòu)及其所處微環(huán)境的改變，從而加速能量消耗和脂質(zhì)代謝、抑制碳水化合物和脂質(zhì)的吸收，最終顯著降低高脂血大鼠的體質(zhì)量和血清中三酰甘油、總膽固醇的含量[38-39]。胰脂肪酶卵黃抗體可與胰脂肪酶特異性結(jié)合而抑制其活性，牛夢(mèng)憲等[39]研究發(fā)現(xiàn)，荷葉生物堿提取物能增強(qiáng)胰脂肪酶卵黃抗體對(duì)胰脂肪酶的抑制作用，且效果呈濃度依賴性。有研究表明，荷葉生物堿能通過(guò)活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路，改善成熟脂肪細(xì)胞中的糖脂代謝，這可能是荷葉生物堿發(fā)揮調(diào)脂減肥作用的生物學(xué)基礎(chǔ)[35,40]。用荷葉堿和原荷葉堿（26）處理胰島素抵抗性成熟脂肪細(xì)胞后，AMPK磷酸化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT4）表達(dá)水平均顯著增強(qiáng)，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加、脂質(zhì)積累減少，說(shuō)明AMPK信號(hào)通路可能參與了阿樸啡類生物堿抑制脂肪生成的過(guò)程[41]。有研究表明，在一定范圍內(nèi)，5-羥色胺（5-HT）受體的活性越高，越容易產(chǎn)生厭食感和飽腹感[42]，Munusamy等[43]實(shí)驗(yàn)證明荷葉堿和蓮堿（3）能活化選擇性5-HT2A受體，其中蓮堿對(duì)5-HT2A受體的選擇性優(yōu)于5-HT1A、D1和D2受體，這是因?yàn)樯弶A與5-HT2A受體結(jié)合位點(diǎn)的幾個(gè)關(guān)鍵殘基之間存在更強(qiáng)的氫鍵和偶極-偶極相互作用，提示荷葉堿和蓮堿能通過(guò)活化5-HT受體而降低食欲、減少攝食，從而達(dá)到調(diào)脂目的。Zhang等[44]認(rèn)為荷葉堿能通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（PPAR）/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子1α（PGC1α）通路，改善高脂飼料聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)分布，從而降低肝臟的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂肪滴數(shù)量，減少肝脂肪變性。

3  荷葉生物堿調(diào)脂功能的應(yīng)用

荷葉生物堿的調(diào)脂功能可輔助治療多種心血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等，已被用于多種復(fù)方制劑。通脈降脂片是收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》的用于治療高脂血癥的中成藥，熊登科等[45]用反相高效液相色譜法測(cè)得其荷葉堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.42 mg/g。降脂寧顆粒主要用于調(diào)血脂、軟化血管，范成太等[46]用高效液相色譜法測(cè)得其荷葉堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.41 mg/g。荷丹顆粒是由荷葉、丹參等5味中藥組成的用于治療痰濁夾瘀引起的高脂血癥的中成藥，朱良輝等[47]用高效液相色譜法測(cè)得其荷葉堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.23 mg/g。護(hù)肝清脂顆粒是由荷葉、澤瀉等5味藥材組成的中藥復(fù)方制劑，具有活血調(diào)脂的功效，可用于治療高脂血癥和非酒精性脂肪肝，研究發(fā)現(xiàn)其能顯著降低血脂水平，預(yù)防和改善炎癥損傷及脂肪變性，有效抑制肝臟脂質(zhì)沉積以及調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂[48]，用薄層色譜法測(cè)得其荷葉堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.15 mg/g[49]。糖脂清是由桑葉、荷葉等多種中藥材組成的方劑，具有化瘀消痞、升清降濁的功效，可用于治療糖尿病前期糖脂代謝紊亂[50]。糖脂清復(fù)方在臨床上表現(xiàn)出良好的調(diào)脂、降血糖效果[51]，在高效液相色譜條件下，Li等[52]采用色譜指紋圖譜法測(cè)定糖脂清復(fù)方中荷葉堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.75 mg/g。脂脈康膠囊是《中國(guó)藥典》2015年版收錄的以荷葉為主要成分之一的中成藥，有調(diào)血脂、通血脈、益氣血等功效，臨床上用于治療高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥等疾病。

4  結(jié)語(yǔ)

大多數(shù)化學(xué)合成的調(diào)脂藥物（如利拉魯肽）都作用于神經(jīng)系統(tǒng)，使機(jī)體產(chǎn)生飽腹感或厭食感而達(dá)到調(diào)脂減肥效果。所以在藥物發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)頭暈頭痛、焦慮不安、惡心嘔吐等多種副作用，甚至對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害（如阿米雷司）。而同樣具有調(diào)脂作用的荷葉生物堿目前未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，它具有天然綠色、來(lái)源廣泛、成本低廉、無(wú)毒副作用等諸多優(yōu)勢(shì)，是更為優(yōu)良的減肥藥來(lái)源。

荷葉作為我國(guó)一種藥食兩用的植物，不僅價(jià)格低廉、資源豐富，而且具有廣泛的生物活性。大量研究表明，荷葉中生物堿的提取分離技術(shù)正日趨成熟，但提取率較低、成本高昂、不適用于工業(yè)化生產(chǎn)等問(wèn)題亟待解決。荷葉中生物堿類物質(zhì)的其他生理活性未得到有效利用，如抑菌、抗免疫缺陷病毒（HIV）等，產(chǎn)品加工方式也非常粗淺單一，大多被制成茶葉或以粉末入藥。究其根本原因還是荷葉中生物堿的含量較低，純品價(jià)格昂貴，給開(kāi)發(fā)利用造成阻礙。所以應(yīng)致力于荷葉生物堿合成，通過(guò)基因工程改良遺傳性狀或是通過(guò)人工合成擴(kuò)大來(lái)源，提高荷葉生物堿的產(chǎn)量，以用于深度研發(fā)荷葉調(diào)脂產(chǎn)品，使更多高脂人群受益。

參考文獻(xiàn)（略） 

來(lái)  源：程婷婷，原新博，惠小涵，柯衛(wèi)東，郭宏波. 荷葉生物堿成分及其調(diào)脂機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2019, 50(8):1998-2003.

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