摘要：合成生物學(xué)技術(shù)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的各個(gè)方面都展現(xiàn)了重要作用和巨大的未來(lái)前景，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然面臨諸多瓶頸和挑戰(zhàn)。在技術(shù)研發(fā)方面，合成生物學(xué)的底盤(pán)設(shè)計(jì)改造仍然以微生物為主，但在人類(lèi)健康問(wèn)題方面需求最大的還是哺乳動(dòng)物系統(tǒng)，因此，需要進(jìn)一步推動(dòng)哺乳動(dòng)物系統(tǒng)底盤(pán)的研究與開(kāi)發(fā)以應(yīng)用于臨床。在臨床實(shí)踐方面，當(dāng)前的細(xì)胞與基因治療研發(fā)以罕見(jiàn)病、遺傳性疾病為適應(yīng)癥的居多，主要原因是其他技術(shù)手段難以攻克此類(lèi)疾病，而被用于基因治療的也是不會(huì)進(jìn)入子代遺傳的成體干細(xì)胞。此外，從頭合成或改造醫(yī)用產(chǎn)品常常面臨監(jiān)管審批方面的挑戰(zhàn)，這樣一類(lèi)“新產(chǎn)品”未來(lái)可能需要針對(duì)不同的醫(yī)療應(yīng)用場(chǎng)景開(kāi)展更系統(tǒng)的非臨床研究與評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括供體材料的來(lái)源、類(lèi)型、性質(zhì)、功能等，這些都有可能影響穩(wěn)定性、免疫原性、生殖毒性、成瘤性和致瘤性等，為開(kāi)展相應(yīng)臨床試驗(yàn)提供支持，也為更新或制定相應(yīng)的管理審批標(biāo)準(zhǔn)提供支撐。

導(dǎo) 讀

自21世紀(jì)初以來(lái)，高通量DNA測(cè)序、大規(guī)模DNA合成與組裝、高效率基因組編輯等技術(shù)不斷取得突破，推動(dòng)合成生物學(xué)“讀- 編- 寫(xiě)”進(jìn)入高通量、自動(dòng)化的時(shí)代，已經(jīng)開(kāi)始影響或應(yīng)用于生物醫(yī)藥、材料化工、農(nóng)業(yè)、食品、能源、環(huán)境保護(hù)等多個(gè)領(lǐng)域。在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域，合成生物學(xué)研究成果和技術(shù)創(chuàng)新可以在認(rèn)識(shí)生命規(guī)律的基礎(chǔ)上，解析疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、尋找藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)、干預(yù)自然的生理代謝過(guò)程與機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制、實(shí)現(xiàn)對(duì)人體生理狀態(tài)的監(jiān)測(cè)以及對(duì)疾病的診斷與治療，從而深刻影響醫(yī)療模式、診療體系和生命健康產(chǎn)業(yè)。該文對(duì)2023 年合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的規(guī)劃布局、研發(fā)進(jìn)展和產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)行了系統(tǒng)性的梳理，并展望了該領(lǐng)域未來(lái)更廣泛的應(yīng)用前景。

2023年合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

自21世紀(jì)初以工程科學(xué)理念重新界定“合成生物學(xué)”以來(lái)，高通量DNA 測(cè)序、大規(guī)模DNA合成與組裝、高效率基因組編輯等技術(shù)不斷取得突破，推動(dòng)該學(xué)科使能技術(shù)的核心，即對(duì)于基因組的“讀- 寫(xiě)- 編” 開(kāi)始邁向高通量和自動(dòng)化的新層次。同時(shí)，合成生物學(xué)在元件工程、線(xiàn)路工程、代謝工程、基因組工程和細(xì)胞工程等方面的突破，也促進(jìn)了生物技術(shù)與生物工程產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展和進(jìn)步；合成生物學(xué)研究及其技術(shù)創(chuàng)新的成果已經(jīng)開(kāi)始影響或應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、材料化工、農(nóng)業(yè)、食品、能源、環(huán)境保護(hù)等多個(gè)領(lǐng)域。

生物醫(yī)藥與人類(lèi)健康領(lǐng)域，特別在疾病診療和藥物研發(fā)等方面，是合成生物學(xué)研究成果和技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域之一；其“賦能”影響力，已經(jīng)涉及疫苗、天然藥物、基因藥物、細(xì)胞藥物等產(chǎn)品。本文重點(diǎn)梳理了2023年全球合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略規(guī)劃、科技布局、研發(fā)進(jìn)展、產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面的成果，展望了未來(lái)該領(lǐng)域在技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)應(yīng)用等方面的發(fā)展前景。

1.戰(zhàn)略規(guī)劃與科技布局

當(dāng)前，合成生物學(xué)領(lǐng)域呈現(xiàn)出科技與產(chǎn)業(yè)并駕齊驅(qū)，迅猛發(fā)展的新局面。合成生物學(xué)技術(shù)在健康和醫(yī)藥領(lǐng)域的研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用受到各國(guó)政府、科技界和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

1.1明確合成生物學(xué)健康與醫(yī)藥應(yīng)用的目標(biāo)與重點(diǎn)方向

美國(guó)白宮科技政策辦公室(OSTP) 為響應(yīng)總統(tǒng)拜登2022年的《關(guān)于推進(jìn)生物技術(shù)和生物制造創(chuàng)新以實(shí)現(xiàn)可持續(xù)、安全和可靠的美國(guó)生物經(jīng)濟(jì)的行政命令》，聯(lián)合衛(wèi)生與公共服務(wù)部(HHS)、能源部(DOE)、農(nóng)業(yè)部(USDA)、商務(wù)部(DOC) 和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(NSF) 于2023年3月發(fā)布《生物技術(shù)與生物制造宏大目標(biāo)》(Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing)，提出了未來(lái)5~20年內(nèi)利用生物技術(shù)和生物制造實(shí)現(xiàn)相關(guān)社會(huì)目標(biāo) 。其中，HHS負(fù)責(zé)的“促進(jìn)人類(lèi)健康”的目標(biāo)，包含5個(gè)主題共10個(gè)具體的量化目標(biāo)( 表1)，涵蓋了推進(jìn)人類(lèi)健康整體發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)，從疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)測(cè)，到更有效藥物的制造，再到治療以及最終實(shí)現(xiàn)健康生活。英國(guó)政府在2023年12月發(fā)布了最新的《工程生物學(xué)國(guó)際愿景》(National Vision for Engineering Biology)，提出了一項(xiàng)投資20億英鎊的計(jì)劃，旨在支持包括新的醫(yī)學(xué)療法在內(nèi)的多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。我國(guó)在《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》中也明確將合成生物學(xué)列為重點(diǎn)發(fā)展方向，在原創(chuàng)性研究方面，瞄準(zhǔn)合成生物學(xué)、新發(fā)突發(fā)傳染病防控和生物安全等前沿領(lǐng)域，實(shí)施國(guó)家重大科技項(xiàng)目和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃；在前沿技術(shù)創(chuàng)新方面，重點(diǎn)推動(dòng)合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，有序推動(dòng)其在新藥開(kāi)發(fā)、疾病治療等領(lǐng)域應(yīng)用，發(fā)展基因診療、干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療等新技術(shù)。

1.2支持合成生物學(xué)健康與醫(yī)藥應(yīng)用研究，推動(dòng)醫(yī)學(xué)應(yīng)用創(chuàng)新

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH) 下屬的國(guó)家生物醫(yī)學(xué)成像與生物工程研究所(NIBIB) 從2017年就開(kāi)始發(fā)布資助公告，征求關(guān)于合成生物學(xué)創(chuàng)新工具和技術(shù)開(kāi)發(fā)，以及它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)研究和人類(lèi)健康領(lǐng)域的應(yīng)用研究。截至到2021年初，NIH通過(guò)該公告資助了近1000萬(wàn)美元的研究。2019年，NIH的1 個(gè)研究所/ 中心和NIH 主任辦公室聯(lián)合成立了NIH合成生物學(xué)聯(lián)盟(NIH Synthetic Biology Consortium, SBC)，定期發(fā)布合成生物學(xué)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的特別關(guān)注通知(NOSI)。2023年5月新發(fā)布的特別關(guān)注通知，有8個(gè)研究所和中心參與資助該領(lǐng)域，分別是NIBIB、國(guó)家癌癥研究所(NCI)、國(guó)家心肺和血液研究所(NHLBI)、國(guó)家老齡化研究所(NIA)、國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)、國(guó)家兒童健康與人類(lèi)發(fā)育研究所(NICHD)、國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS) 以及國(guó)家補(bǔ)充和綜合健康中心(NCCIH) ；特別關(guān)注通知的總體目標(biāo)包括開(kāi)發(fā)控制和重新編程生物系統(tǒng)的工具和技術(shù)、應(yīng)用合成生物學(xué)方法開(kāi)發(fā)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)、增加對(duì)與人類(lèi)健康相關(guān)的合成生物學(xué)基本概念的理解，以及通過(guò)合成生物學(xué)方法的應(yīng)用獲得基礎(chǔ)生物學(xué)知識(shí)。

英國(guó)早在2015 年就支持成立了愛(ài)丁堡哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)中心，目標(biāo)是建立哺乳動(dòng)物系統(tǒng)合成生物學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，用于制藥與藥品檢測(cè)行業(yè)，用于診斷的生物傳感細(xì)胞系、創(chuàng)新療法、蛋白質(zhì)類(lèi)藥物( 如抗體) 的生產(chǎn)，以及編程干細(xì)胞的開(kāi)發(fā)。2022年，在愛(ài)丁堡大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心(SynthSys) 與哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)中心的基礎(chǔ)上，成立工程生物學(xué)中心。其中，哺乳動(dòng)物工程生物學(xué)成為其重要研究方向之一，主要研究?jī)?nèi)容包括基于基因工具開(kāi)發(fā)新療法以治療視覺(jué)疾病，將全細(xì)胞建模、細(xì)胞工程、DNA組裝和高通量篩選工具等應(yīng)用于哺乳動(dòng)物系統(tǒng)。

我國(guó)政府部門(mén)和科技界也高度重視合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的研究，2018—2021年期間，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)共支持了114項(xiàng)研究項(xiàng)目，其中33項(xiàng)涉及其在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。同時(shí)，我國(guó)一些高校和研究院所也非常重視該領(lǐng)域的布局，華東師范大學(xué)成立醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)研究中心，主要聚焦哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)和醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)方向，利用合成生物學(xué)的理念和方法對(duì)細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)改造和重編程，重新設(shè)計(jì)、構(gòu)建智能基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)用于疾病的精準(zhǔn)治療。

2.重要研發(fā)進(jìn)展

合成生物學(xué)通過(guò)先進(jìn)策略和設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)了諸如工程智能細(xì)胞、活益生菌療法、新型診斷技術(shù)、生物材料以及人工疫苗等，這些新技術(shù)新方法將豐富臨床治療方案，縮短藥物開(kāi)發(fā)周期，降低藥品價(jià)格等，極大地促進(jìn)了醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域的進(jìn)展。

2.1合成生物學(xué)使能技術(shù)突破加速其在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

細(xì)胞療法應(yīng)用于實(shí)體瘤治療的主要挑戰(zhàn)在于基于T細(xì)胞的篩選方法會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，因此需要開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞基因修飾技術(shù)。耶魯大學(xué)開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于CRISPR的高效、高通量基因敲入平臺(tái)—— 密集平行基因敲入(CLASH)，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模長(zhǎng)鏈基因片段的精準(zhǔn)敲入。CLASH技術(shù)的毒性更低、通量更低、靈活性更高，可以應(yīng)用于人類(lèi)T細(xì)胞和其他類(lèi)型細(xì)胞，加速細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)。在酵母細(xì)胞中，有一個(gè)控制細(xì)胞死亡命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄切換開(kāi)關(guān)，用于控制細(xì)胞死于核仁衰老，或者死于線(xiàn)粒體衰老。加州大學(xué)圣地亞哥分校利用這個(gè)內(nèi)源性開(kāi)關(guān)設(shè)計(jì)了一個(gè)自主振蕩的基因線(xiàn)路來(lái)延緩細(xì)胞衰老，該研究在基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞壽命之間建立了聯(lián)系，為理性設(shè)計(jì)基因線(xiàn)路來(lái)延緩衰老提供了思路。北京大學(xué)開(kāi)發(fā)了一種新型線(xiàn)粒體DNA 堿基編輯器mitoBE，它包括具有定位功能的可編程轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)(TALE) 結(jié)合蛋白、切口酶以及脫氨酶，可以用于線(xiàn)粒體DNA 中的精確堿基編輯。人類(lèi)的許多線(xiàn)粒體疾病是由點(diǎn)突變引起的，這些點(diǎn)突變可以通過(guò)堿基編輯器進(jìn)行糾正，但目前很難將CRISPR gRNA遞送到線(xiàn)粒體中，而mitoBE提供了一種精確、高效的DNA編輯工具，為線(xiàn)粒體遺傳疾病的治療提供了新思路。

2.2開(kāi)發(fā)醫(yī)療應(yīng)用的工程細(xì)菌細(xì)胞與工程哺乳動(dòng)物細(xì)胞

隨著合成生物學(xué)的進(jìn)步，研究人員可以利用從現(xiàn)有信號(hào)網(wǎng)絡(luò)合理設(shè)計(jì)的活細(xì)胞底盤(pán)創(chuàng)造各種新療法。哥倫比亞大學(xué)開(kāi)發(fā)了一個(gè)益生菌引導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞平臺(tái)ProCAR，其中腫瘤定植益生菌釋放合成靶標(biāo)，標(biāo)記腫瘤組織以進(jìn)行CAR介導(dǎo)的原位裂解，該系統(tǒng)證明了CAR-T細(xì)胞可以被引導(dǎo)至實(shí)體瘤，在乳腺癌和結(jié)腸癌模型中進(jìn)行的初步實(shí)驗(yàn)顯示這一新方法安全地減少了腫瘤體積。加州大學(xué)圣地亞哥分校與南澳大利亞州健康和醫(yī)學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)合作設(shè)計(jì)的新型工程細(xì)菌，可以檢測(cè)消化道內(nèi)腫瘤附近脫落的無(wú)細(xì)胞DNA，可能成為檢測(cè)結(jié)直腸癌和腸道癌的新工具。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院利用光遺傳學(xué)，在工程細(xì)菌中開(kāi)發(fā)了一種基因線(xiàn)路，可以利用近紅外光(NIR) 動(dòng)態(tài)操縱細(xì)菌生活方式( 浮游生物、生物膜和裂解)，以精確控制細(xì)菌黏附、定植和藥物釋放的過(guò)程，為實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤治療藥物的可控釋放提供了新思路。為解決人工定制細(xì)胞“開(kāi)”緩慢的問(wèn)題，華東師范大學(xué)醫(yī)學(xué)合成生物學(xué)研究中心的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)重編程蛋白質(zhì)分泌途徑，開(kāi)發(fā)了一個(gè)精準(zhǔn)可控的蛋白質(zhì)快速釋放技術(shù)平臺(tái)PASS系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了蛋白藥物分鐘級(jí)別的可控釋放。

2.3利用合成生物學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新促進(jìn)藥物成分與治療材料的發(fā)現(xiàn)與生產(chǎn)

近年來(lái)，合成生物學(xué)在醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用備受矚目。通過(guò)設(shè)計(jì)和構(gòu)建特定的生物線(xiàn)路或底盤(pán)，能夠以更具經(jīng)濟(jì)效益的方式生產(chǎn)高附加值的藥物產(chǎn)品或中間體，可以更具可持續(xù)性并減少對(duì)自然資源的依賴(lài)。曼徹斯特大學(xué)報(bào)告了一種酶級(jí)聯(lián)一體化的生物催化方法，可在一步操作中有效地生產(chǎn)寡核苷酸；與傳統(tǒng)合成相比，該生物催化方法的資源需求和廢物密集度可能更低。Amyris公司開(kāi)發(fā)了一種半生物合成疫苗級(jí)角鯊烯的方法，并且可以進(jìn)行公斤級(jí)GMP合成，該產(chǎn)物符合當(dāng)前歐盟藥典標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)證明這種半生物合成的角鯊烯在疫苗佐劑配方中使用時(shí)具有物理穩(wěn)定性和生物活性，這種半合成角鯊烯有望在乳化疫苗佐劑中替代鯊魚(yú)角鯊烯。Integrated Biosciences 公司利用其開(kāi)發(fā)的圖形神經(jīng)網(wǎng)成功篩選出有活性的衰老細(xì)胞清除劑senolytics，并且通過(guò)衰老模型試驗(yàn)證明了其效果。研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素有望成為新型的支氣管擴(kuò)張劑，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心首次在工程釀酒酵母中構(gòu)建了完整的蛇床子素生物合成途徑，引入了6種不同來(lái)源的10個(gè)外源基因，并通過(guò)菌株工程和補(bǔ)料分批發(fā)酵，將蛇床子素的產(chǎn)量提高520倍，達(dá)255.1 mg/L，為蛇床子素的大規(guī)模生產(chǎn)提供了藍(lán)圖。

生物材料可以借助合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行構(gòu)建和工程化，擴(kuò)展其在現(xiàn)代疾病治療中的應(yīng)用場(chǎng)景。天津大學(xué)針對(duì)工程微生物皮膚修復(fù)應(yīng)用中難以長(zhǎng)期維持生物功能的難題，設(shè)計(jì)了一種水凝膠包裹的光自養(yǎng)工程微生物菌群“生物活藥”。該菌群中包含光自養(yǎng)的工程聚球藻PCC7942和異養(yǎng)的工程乳酸乳球菌，兩種工程微生物構(gòu)成了一種共生的工程菌群，可以在表皮持久發(fā)揮治療功能，為工程微生物作為“生命活性材料”在皮膚修復(fù)中穩(wěn)定發(fā)揮功能提供了一種新策略。

2.4無(wú)細(xì)胞合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用中展現(xiàn)出潛力

由于對(duì)生命運(yùn)作的了解有限，以及生物本身的復(fù)雜特性，使得合成生物學(xué)在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究和應(yīng)用一直存在挑戰(zhàn)，因此，制備無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)使其可以在不含活細(xì)胞的體外發(fā)揮相關(guān)的生物活性，這被認(rèn)為是具有前景的解決方案。馬克斯· 普朗克陸地微生物研究所建立了無(wú)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成(CFPS) 管線(xiàn)，用于直接DNA模板快速、廉價(jià)地生產(chǎn)抗菌肽(AMP)。研究將深度學(xué)習(xí)和CFPS 相結(jié)合并進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)，在24h內(nèi)快速生產(chǎn)和小規(guī)模篩選AMP，每個(gè)單獨(dú)AMP生產(chǎn)檢測(cè)成本低于10 美元( 不包含DNA片段的成本)。該工作證明了無(wú)細(xì)胞合成生物學(xué)與人工智能的結(jié)合在高通量、低成本生產(chǎn)和生物活性肽測(cè)試方面的潛力。

3.產(chǎn)業(yè)發(fā)展格局

在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)遭遇寒冬之際，世界主要國(guó)家和地區(qū)依然持續(xù)投資合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)，其中合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域一直是最受關(guān)注的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用方向。

3.1健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的合成生物學(xué)初創(chuàng)企業(yè)

通過(guò)對(duì)165家健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的合成生物學(xué)企業(yè)的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)初創(chuàng)企業(yè)成立于2010年之后，企業(yè)主要的研發(fā)方向包括基礎(chǔ)層與應(yīng)用層，這也與整體合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的趨勢(shì)相似。其中，基礎(chǔ)層企業(yè)多數(shù)屬于平臺(tái)型企業(yè)，主要是開(kāi)發(fā)支撐藥物發(fā)現(xiàn)、新療法改進(jìn)、藥物活性成分生產(chǎn)等的技術(shù)與平臺(tái)；應(yīng)用層企業(yè)主要包括了細(xì)胞療法和基因療法、工程菌療法、蛋白質(zhì)療法等一些新型療法的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)，新藥研發(fā)與藥物活性成分的開(kāi)發(fā)，以及其他用于疾病診斷、監(jiān)測(cè)等的手段和方法的開(kāi)發(fā)等( 圖1)。

3.2健康與醫(yī)藥領(lǐng)域仍然是資本青睞的主要領(lǐng)域

經(jīng)歷2020年和2021年兩個(gè)投融資高峰后，合成生物學(xué)領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)投資在2022年大幅下降，但健康與醫(yī)藥領(lǐng)域仍然是2022年獲得投融資最多的領(lǐng)域。2023年5月，合成生物學(xué)創(chuàng)新平臺(tái)SynBioBeta對(duì)該行業(yè)2023年第一季度的投融資分析顯示，該領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)投資以應(yīng)用領(lǐng)域的投資最多，達(dá)到17.985億美元；其中仍然以健康與醫(yī)藥領(lǐng)域?yàn)橹鲗?dǎo)，材料領(lǐng)域排在第二位。根據(jù)2023年4月EB Insights發(fā)布的數(shù)據(jù)，健康與醫(yī)藥、科研、工業(yè)化工產(chǎn)品是2021年合成生物學(xué)下游應(yīng)用領(lǐng)域的三大行業(yè)；波士頓咨詢(xún)(Boston Consulting Group, BCG) 預(yù)計(jì)：到2026年，上述三大應(yīng)用方向?qū)⒗^續(xù)領(lǐng)跑，三大應(yīng)用方向的全球市場(chǎng)規(guī)模都將超過(guò)60億美元。表2例舉了2023年在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域獲得融資的合成生物學(xué)企業(yè)。

3.3部分產(chǎn)品獲批或上市

2023年，有多家合成生物學(xué)企業(yè)在新藥研發(fā)或新療法上取得突破。2023年3月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)了Intelllia Therapeutics公司用于治療遺傳性血管性水腫(HAE) 的體內(nèi)基因編輯療法NTLA-2002的研究型新藥(IND) 申請(qǐng)，這是首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)用于人體臨床試驗(yàn)的脂質(zhì)納米顆粒(LNP) 遞送的體內(nèi)CRISPR 基因編輯療法。2023年底，英國(guó)藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局(MHRA) 與美國(guó)FDA 先后批準(zhǔn)了由Vertex Pharmaceuticals 和CRISPR Therapeutics 研發(fā)制造的CRISPR/Cas9 基因編輯療法Casgevy 的上市，用于治療鐮狀細(xì)胞病(SCD)，這在基因治療應(yīng)用方面具有里程碑意義。

在藥物、疫苗佐劑以及相關(guān)活性成分的生產(chǎn)制造方面，專(zhuān)注于皂苷佐劑的公司SaponiQx推出了符合動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP) 標(biāo)準(zhǔn)的STIMULON ?，這是一種植物細(xì)胞培養(yǎng)的皂苷佐劑QS-21，可以替代樹(shù)皮提取的原料。它在AS01和Matrix-M兩款佐劑中均有運(yùn)用，前者被用于葛蘭素史克Shingrix疫苗( 帶狀皰疹疫苗) 和Arexvy疫苗( 呼吸道合胞病毒疫苗)。Antheia主要通過(guò)高度工程化的微生物進(jìn)行藥物成分的發(fā)酵生產(chǎn)，2023年8月，該公司完成了首個(gè)116000升商業(yè)規(guī)模的發(fā)酵生產(chǎn)運(yùn)行。如果藥物成分都能進(jìn)入大規(guī)模的高度工程化生產(chǎn)，未來(lái)或?qū)⑼耆淖儸F(xiàn)有的藥物供應(yīng)鏈。川寧生物目前已有多個(gè)合成生物學(xué)項(xiàng)目進(jìn)入中試階段，其首個(gè)合成生物學(xué)項(xiàng)目紅沒(méi)藥醇已經(jīng)進(jìn)入銷(xiāo)售階段。2023年10月，柏垠生物“重組貽貝黏蛋白溶液原材料”完成在我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心醫(yī)療器械原材料的主文檔登記，成為我國(guó)首家完成“重組貽貝黏蛋白”醫(yī)療器械原材料主文檔登記的企業(yè)，將有助于促進(jìn)以重組貽貝黏蛋白作為核心原料的醫(yī)療器械產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和注冊(cè)。

在疫苗研發(fā)方面，Primordial Genetics推出了專(zhuān)有的RNA聚合酶(Prima RNApolsTM)，可以使mRNA產(chǎn)量更高、目標(biāo)RNA純度更高并使dsRNA水平顯著降低，這將有利于安全、可行的mRNA疫苗和療法，為制藥行業(yè)提供了新的mRNA 制造選擇。2023年9月，深信生物研發(fā)的帶狀皰疹mRNA疫苗IN001 獲得FDA的IND 許可，IN001采用自主設(shè)計(jì)和優(yōu)化的mRNA序列及自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)納米顆粒(LNP) 遞送系統(tǒng)，是繼Moderna和Pfizer/BioNTech之后全球第三款在同樣mRNA技術(shù)路線(xiàn)獲得FDA臨床試驗(yàn)許可的帶狀皰疹疫苗產(chǎn)品。

4.展望

合成生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，應(yīng)用于疾病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段，包括但不限于疾病預(yù)防、診斷和治療等過(guò)程。例如，將異源途徑整合到設(shè)計(jì)改造的細(xì)胞中用于高效生產(chǎn)醫(yī)療制劑，將培養(yǎng)基中天然產(chǎn)物的產(chǎn)量提高到等于或高于植物或真菌提取物的產(chǎn)量，構(gòu)建靶向腫瘤的新型基因線(xiàn)路，可控地釋放治療劑并響應(yīng)特定生物標(biāo)志物以對(duì)抗多種慢性疾病等。此外，還開(kāi)發(fā)了新的策略來(lái)治療傳統(tǒng)醫(yī)療手段難以治愈的復(fù)雜免疫疾病、傳染病和代謝紊亂等。

4.1個(gè)性化工程醫(yī)學(xué)或是未來(lái)重要的治療策略

基于基因編碼線(xiàn)路智能療法的研究，設(shè)計(jì)改造的基因線(xiàn)路能夠?qū)h(huán)境信號(hào)轉(zhuǎn)化為治療反應(yīng)，使得治療細(xì)胞能夠根據(jù)診斷輸入自動(dòng)調(diào)節(jié)其活動(dòng)。這種智能療法可以為個(gè)體提供定制化的治療方案，提高治療效果并減少副作用。目前，雖然多項(xiàng)CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但其他大多數(shù)智能細(xì)胞仍處于研發(fā)階段。此外，工程噬菌體也顯示出治療與微生物組相關(guān)疾病的潛力，并入選了世界經(jīng)濟(jì)論壇(WEF) 評(píng)選的“2023年十大前沿技術(shù)”。經(jīng)過(guò)改造的噬菌體可以編碼切割導(dǎo)致溶血性尿毒癥(HUS) 的大腸桿菌基因，這些工程噬菌體顯著減少了微生物組中導(dǎo)致HUS的大腸桿菌菌株并減輕了HUS的癥狀。未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，有望看到更多的基因治療和智能療法應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為患者提供更有效、精確、個(gè)性化的治療方案。

4.2人工智能與合成生物學(xué)深度融合有望加速健康

與醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)步人工智能(AI) 技術(shù)基于海量數(shù)據(jù)的持續(xù)學(xué)習(xí)能力和在未知空間的智能探索能力，有效地契合了當(dāng)前合成生物學(xué)工程化試錯(cuò)平臺(tái)的需求。AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在Science雜志評(píng)選的2021年十大科學(xué)突破中排名第一。2023年10月，AlphaFold-latest最新一代模型發(fā)布，該模型預(yù)測(cè)范圍超越蛋白質(zhì)折疊，實(shí)現(xiàn)了對(duì)世界蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中幾乎所有分子結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，包括配體( 小分子)、蛋白質(zhì)、核酸，以及含有翻譯后修飾的生物分子等，并能夠達(dá)到原子精度，為加深對(duì)生物學(xué)的理解和加速藥物研發(fā)提供快速、準(zhǔn)確的新工具。在制藥應(yīng)用中，人工智能和生物信息學(xué)大數(shù)據(jù)應(yīng)用于篩選有效藥物，這種方法通過(guò)在疾病模型中測(cè)試候選化學(xué)品和模擬治療過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了高通量篩選，從而節(jié)省了大量人力。此外，深度人工智能學(xué)習(xí)模型也被用于研究基因組的重構(gòu)或修飾，開(kāi)發(fā)新藥和合成用于藥物發(fā)現(xiàn)的新型化合物。未來(lái)，AI有望進(jìn)一步促進(jìn)合成生物學(xué)的醫(yī)藥應(yīng)用，根據(jù)實(shí)際需求設(shè)計(jì)更復(fù)雜的系統(tǒng)，例如工程細(xì)胞或組織，從而大大減少研究人員的工作量。

4.3合成生物學(xué)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用面臨諸多挑戰(zhàn)

合成生物學(xué)技術(shù)在健康與醫(yī)藥領(lǐng)域的各個(gè)方面都展現(xiàn)了重要作用和巨大的未來(lái)前景，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然面臨諸多瓶頸和挑戰(zhàn)。在技術(shù)研發(fā)方面，合成生物學(xué)的底盤(pán)設(shè)計(jì)改造仍然以微生物為主，但在人類(lèi)健康問(wèn)題方面需求最大的還是哺乳動(dòng)物系統(tǒng)，因此，需要進(jìn)一步推動(dòng)哺乳動(dòng)物系統(tǒng)底盤(pán)的研究與開(kāi)發(fā)以應(yīng)用于臨床。在臨床實(shí)踐方面，當(dāng)前的細(xì)胞與基因治療研發(fā)以罕見(jiàn)病、遺傳性疾病為適應(yīng)癥的居多，主要原因是其他技術(shù)手段難以攻克此類(lèi)疾病，而被用于基因治療的也是不會(huì)進(jìn)入子代遺傳的成體干細(xì)胞。此外，從頭合成或改造醫(yī)用產(chǎn)品常常面臨監(jiān)管審批方面的挑戰(zhàn)，這樣一類(lèi)“新產(chǎn)品”未來(lái)可能需要針對(duì)不同的醫(yī)療應(yīng)用場(chǎng)景開(kāi)展更系統(tǒng)的非臨床研究與評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括供體材料的來(lái)源、類(lèi)型、性質(zhì)、功能等，這些都有可能影響穩(wěn)定性、免疫原性、生殖毒性、成瘤性和致瘤性等，為開(kāi)展相應(yīng)臨床試驗(yàn)提供支持，也為更新或制定相應(yīng)的管理審批標(biāo)準(zhǔn)提供支撐。

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