原創(chuàng) 張力 細(xì)胞世界 收錄于合集 #神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué) 46個(gè)

生活經(jīng)驗(yàn)告訴我們：不管是心情低落，還是因?qū)W習(xí)工作感到困乏，去健身房或運(yùn)動(dòng)場盡情揮灑一番，總會(huì)變得神清氣爽，甚至連記性和注意力都明顯改善了！研究證實(shí)，有規(guī)律的體育鍛煉對青少年提升學(xué)業(yè)表現(xiàn)大有益處，運(yùn)動(dòng)會(huì)影響大腦的功能。但你知道嗎？要將運(yùn)動(dòng)的積極信號能傳遞給大腦，需要不同器官來配合，比如肝臟，它所扮演的角色就很重要。

01 運(yùn)動(dòng)如何改善腦健康

圖片來自網(wǎng)絡(luò)

運(yùn)動(dòng)除了可有效防治糖尿病、心血管疾病、腫瘤等慢性非傳染性疾病外，對于精神疾病和神經(jīng)退行性病變（如帕金森病、阿爾茲海默病等）也有較好的早期干預(yù)效果。一項(xiàng)涵蓋了120萬人的5年橫斷面研究顯示，不同種類的運(yùn)動(dòng)均能有效降低中長期精神疾病風(fēng)險(xiǎn)[1]。通過對運(yùn)動(dòng)改善腦健康的機(jī)制研究，可以為我們制訂“運(yùn)動(dòng)處方”[注1]、開展個(gè)性化干預(yù)提供重要證據(jù)。

研究顯示，慢性有氧運(yùn)動(dòng)可有效增加嚙齒類動(dòng)物海馬成體神經(jīng)發(fā)生[注2]，進(jìn)而增強(qiáng)這一關(guān)鍵性腦區(qū)的神經(jīng)可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶功能，有效對抗阿爾茲海默病等認(rèn)知減退障礙。值得注意的是，運(yùn)動(dòng)和聲音、光照、電刺激等單一模態(tài)的感覺輸入不同：后者可以通過較為明確的外周感受器——腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路作用于特定核團(tuán)并影響腦功能，而運(yùn)動(dòng)是一種結(jié)合了多維度環(huán)境感覺刺激和物理牽拉的干預(yù)手段，能系統(tǒng)性地改變身體多個(gè)臟器的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對機(jī)體的代謝、免疫等網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生持續(xù)性的影響。

因此，當(dāng)我們研究運(yùn)動(dòng)改善腦健康的機(jī)理時(shí)，必然要考慮到外周器官和大腦的交互作用。

針對運(yùn)動(dòng)改善腦健康的“外周——中樞”互作機(jī)制，學(xué)術(shù)界借用了“運(yùn)動(dòng)因子（Exerkines）”這一概念。運(yùn)動(dòng)因子原本指的是通過體育運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)、自不同器官分泌的產(chǎn)物，可以作用于局部或是遠(yuǎn)端的靶器官，發(fā)揮功能改善效應(yīng)的一類分子。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已發(fā)現(xiàn)有超過20種不同的內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子或代謝產(chǎn)物可以直接、間接地對腦內(nèi)突觸功能產(chǎn)生調(diào)控效果[2]。

圖1：“運(yùn)動(dòng)因子”改善腦健康的可能機(jī)制。圖片來自作者課題組

02 腦功能的健康，肝臟來守護(hù)

在運(yùn)動(dòng)影響的諸多外周臟器中，肝臟作為人體最大最重要的代謝器官，其作用不可忽視。已有研究顯示，運(yùn)動(dòng)可以顯著改變肝臟組織的糖脂代謝[3]，有效緩解非酒精性脂肪肝等代謝疾病[4]。那么，肝臟對于腦功能也會(huì)產(chǎn)生影響嗎？答案是肯定的。

筆者課題組在2019年報(bào)道——早期肝性腦病（MHE）小鼠模型中存在的外周炎癥因子，造成運(yùn)動(dòng)皮層樹突棘形成障礙，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)缺陷的機(jī)制[5]。這些證據(jù)顯示，肝臟的代謝穩(wěn)態(tài)對腦功能健康至關(guān)重要。

近年來的一些研究也揭示出肝臟和“運(yùn)動(dòng)因子”的關(guān)聯(lián)性：例如，由肌肉或脂肪組織分泌的代謝激素-鳶尾素（irisin）可以作用于肝臟組織中，以調(diào)節(jié)肝臟的代謝活動(dòng)或是局部組織的炎癥、自噬等細(xì)胞過程，從而影響腦認(rèn)知功能[6]。而肝臟自身的代謝穩(wěn)態(tài)改變，如晝夜節(jié)律下的酮體分解等，均可能對大腦功能造成影響；針對具體肝臟代謝因子的研究也不斷取得進(jìn)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Gpld1這一由肝臟分泌的代謝酶可以響應(yīng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，進(jìn)而緩解腦衰老和認(rèn)知減退[7]。

筆者課題組在運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的肝-腦軸調(diào)控情感認(rèn)知功能領(lǐng)域也有一些發(fā)現(xiàn)，如通過對運(yùn)動(dòng)后小鼠進(jìn)行的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)氨基酸衍生分子“S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）”在血清中的水平快速增加。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SAM合成通路的關(guān)鍵限速酶Mat1a主要高表達(dá)在肝臟組織中。將小鼠的肝臟中SAM合成下調(diào)，則發(fā)現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)抗焦慮的效果被明顯抑制[8]。這就說明，SAM可能是一個(gè)運(yùn)動(dòng)抗焦慮的關(guān)鍵“運(yùn)動(dòng)因子”。

筆者課題組繼續(xù)推進(jìn)肝-腦軸在運(yùn)動(dòng)中的機(jī)制研究。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究提示：環(huán)境壓力應(yīng)激可以通過特定的腦干下行通路，誘導(dǎo)肝臟組織分泌系列促炎癥因子，通過血液循環(huán)進(jìn)入腦內(nèi)，作用于前額葉皮質(zhì)、海馬等敏感區(qū)域，影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)性，造成焦慮樣行為發(fā)生；而同期進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練則可以顯著改善這一“腦干-肝臟-皮層”回路，從而提高動(dòng)物對于環(huán)境應(yīng)激的抗性（圖2）。更為重要的是，小樣本的人群研究發(fā)現(xiàn)了這些促炎癥因子在抑郁焦慮障礙病人血液中皆存在顯著升高，且對于標(biāo)準(zhǔn)的抗焦慮藥物較為敏感。

這些結(jié)果告訴我們：運(yùn)動(dòng)可能通過影響肝臟中的代謝、免疫穩(wěn)態(tài)等過程，改變大腦中的神經(jīng)環(huán)路，改善情感認(rèn)知等功能。

圖2：肝臟-腦的交互作用和情緒的環(huán)境適應(yīng)性（壓力應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)等）。圖片來自筆者課題組

筆者課題組的另一項(xiàng)未發(fā)表研究，則發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)后脂肪組織分泌的凝集素（Clusterin）的抗炎癥效果。具體而言，Clusterin通過血液循環(huán)進(jìn)入腦內(nèi)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，改善相關(guān)認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙。與此同時(shí)，基于這一分子對肝臟中糖脂代謝的影響[9]，我們可以期待其同樣能通過一條“脂肪-肝臟-腦”的通路，調(diào)控腦網(wǎng)絡(luò)活性和腦功能（圖3）。

圖3：肝臟、骨骼肌、脂肪等組織和大腦的交互作用模式。圖片改編自[10]

結(jié)語

綜上所述，肝-腦軸的交互作用，在解讀運(yùn)動(dòng)改善腦健康的機(jī)制中可能發(fā)揮了重要角色。未來，我們可以更多從器官間通訊的整體角度出發(fā)，在動(dòng)物模型和人體樣本兩個(gè)層面解析肝-腦軸相關(guān)的“運(yùn)動(dòng)因子”。以上述分子篩選為基礎(chǔ)，則可以開發(fā)一些潛在的運(yùn)動(dòng)增效或替代藥物，進(jìn)一步探討如何利用這些分子來預(yù)測評估運(yùn)動(dòng)療效的可行性，從而實(shí)現(xiàn)本文開篇所談到的科學(xué)化“運(yùn)動(dòng)處方”的目標(biāo)。

毫無疑問，對我們每個(gè)人來說，運(yùn)動(dòng)都是一個(gè)低成本、高安全性的身心健康策略。現(xiàn)在，就動(dòng)起來吧！

[注1：運(yùn)動(dòng)處方]是指針對個(gè)人的身體狀況，采用處方的形式規(guī)定健身者鍛煉的內(nèi)容和運(yùn)動(dòng)量的方法。這一概念最早于20世紀(jì)50年代，由美國生理學(xué)家卡波維奇提出，并在1969年得到WHO確認(rèn)。

[注2：成體神經(jīng)發(fā)生] 不同于胚胎發(fā)育期的神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化，成體神經(jīng)發(fā)生指的是在成年階段腦內(nèi)存留的神經(jīng)干細(xì)胞再次增殖分化，產(chǎn)生成熟神經(jīng)元的過程。

作者簡介

張 力 研究員 暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院，中樞神經(jīng)再生教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，主要研究運(yùn)動(dòng)改善腦功能的外周-中樞機(jī)制

參考文獻(xiàn)（可滑動(dòng)查看） ：

1. Association between physical exercise and mental health in 1·2 million individuals in the USA between 2011 and 2015: a cross-sectional study. Lancet Psychiatry, 2018. 5(9): p. 739-746.

2. Exerkines and long-term synaptic potentiation: Mechanisms of exercise-induced neuroplasticity. Frontiers in Neuroendocrinology, 2022. 66: 100993.

3. Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis. Cell Metabolism, 2022. 34(2): 329-345.

4. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. Journal of Hepatology, 2017. 66(1): 142-152.

5. Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy. Brain， Behavior and Immunity, 2019. 82: 178-187.

6. Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism, 2021. 3(8): 1058-1070.

7. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science, 2020. 369(6500): 167-173.

8. Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation. Advanced Science, 2022. 9(24): e2105731.

9. Deficiency of clusterin exacerbates high-fat diet-induced insulin resistance in male mice. Endocrinology, 2014. 155(6): 2089-2101.

10. Exerkines in health, resilience and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2022. 18: 273-289.

特別鳴謝：

中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)進(jìn)行科普審稿

原標(biāo)題：《【科學(xué)普及】運(yùn)動(dòng)如何重塑大腦？或許肝臟可以幫忙》

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