新神經技術是指干預大腦本身的經顱腦刺激、深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)、腦機接口以及神經干細胞治療這四種技術。DBS技術采用圖像引導立體定向技術，將電極陣列植入大腦深皮層下的神經核團，通過手持控制器調整刺激參數，達到控制癥狀，甚至治療疾病的目的[1]。1997年美國食品藥品管理局批準特發(fā)性震顫的DBS技術治療，療效較為確切，震顫控制可達70%~90%。2002年又批準DBS技術用于治療晚期帕金森病，2003年允許DBS技術治療肌張力障礙患者，對口服藥物和注射肉毒素療效不佳的全身性肌張力障礙患者的有效率達80%[2]。DBS技術是近年最有前景的功能神經外科治療手段，已廣泛用于治療包括藥物難治性晚期帕金森病、肌張力障礙、特發(fā)性震顫、妥瑞綜合征等運動障礙性疾病。對于無法采用藥物和手術方式治療的某些難治性精神障礙患者，DBS技術也成為首選療法，如慢性頑固性疼痛[3]。對于多種藥物、心理和電休克治療效果均差的慢性抑郁患者，DBS技術可使1/3的患者緩解癥狀。DBS技術對肥胖者的減肥成功率也很高[4]。
當疾病或傷害嚴重影響大腦功能時，我們有充足理由干預大腦，但在沒有充分證據顯示干預措施的安全性和有效性時，則有理由停止干預。這種可干預與不可干預的張力以及在能提供治療與保持謹慎之間需維持平衡，是建構DBS技術倫理框架的基礎。鑒于法律和倫理限制，國外尚未開展DBS治療藥物成癮的臨床研究。即使DBS作用機制有待深入闡明，其微損傷、可調節(jié)和可恢復的優(yōu)點，作為有效、可靠神經外科手術在很大程度上取代了原先的藥物治療和腦切除手術。
1優(yōu)缺點及研發(fā)概況
1.1優(yōu)點
與手術和藥物治療比較，DBS技術能更有效地治療精神障礙性疾病[5]。DBS技術的優(yōu)點主要是副作用小，接受DBS手術的患者不良反應主要是手術過程中引起的疼痛或刺激參數改變時引起的紅斑、短暫性的焦慮或緊張，這些副作用通常較短暫且可消除[6]。DBS技術還具有可控性及可逆性的特點，其刺激靶點、電流強度、脈沖幅度以及頻率可隨時調整從而改善治療效果，一旦患者在治療過程中出現不良反應，即可通過降低電流強度或停止刺激進行控制[7]。鑒于晚期帕金森病的藥物治療低效和腦白質切除術帶來更大風險，DBS技術更易被患者接受，但符合適應證患者有助于提高DBS技術療效，年輕人改善率更高。
DBS技術能夠讓那些受疾病影響較大的患者提升運動功能，多發(fā)性抽動癥患兒抽動嚴重程度顯著改善[8]。DBS技術治療后的帕金森病患者運動功能評分(關狀態(tài))平均改善率為45.6%，術后疼痛和失眠等非運動癥狀有所下降[9]，也較少產生異動癥風險[10]；妥瑞綜合征患者綜合抽動嚴重程度量表綜合評分改善率為43.2%，強迫癥狀明顯減輕[9]。丘腦腹側中間核DBS技術使79%的震顫患者主觀上獲得了50%~100%的癥狀改善，31%的原發(fā)性震顫患者在治療1年后得到了完全控制[11]。DBS技術改善患者的生活質量，丘腦底核DBS技術使患者的運動功能提高52%，活動及日常生活改善50%[12]。一些藥物、行為療法對強迫癥患者效果不佳，DBS技術是目前治療強迫癥的唯一方法。
1.2缺點
DBS技術很復雜且要求較高，常見并發(fā)癥和副作用包括與儀器關聯的感染、出血，導線破損、轉移和脈沖故障[1]。進行DBS技術治療后，患者也會產生大腦潛在性無意識的生理性與功能性變化，帶來認知障礙、行為異常、精神障礙、情緒變化等一系列副作用[3]。DBS技術的靶點是大腦中一個很小的結構，為達到治療目的，需要精細的植入技術和經驗豐富的神經外科醫(yī)生，這限制了手術的推廣(如在重癥帕金森病患者中只有1.6%~4.5%的應用)[13]；由于不同患者的個體差異，想要確定理想的刺激參數需要經過不斷的調整和大量的回訪，這給患者帶來一定的負擔，且隨著刺激時間的增加，患者會對刺激表現出一定的適應性，使療效降低甚至無效，因此需要根據患者實際情況采取合適的刺激方案。DBS迄今無法刺激特定神經細胞亞型而帶來副作用，由于電極被神經膠質細胞形成的瘢痕絕緣，其療效僅能維持幾個月到幾年。
1.3研發(fā)現狀
DBS技術幾乎被國際大公司壟斷，2010年美國圣猶達公司的DBS儀器獲美國食品藥品管理局批準，臨床隊列研究驗證了Neuropace公司的閉環(huán)智能癲癇刺激器的有效性，2013年牛津大學進一步證實閉環(huán)刺激優(yōu)于傳統刺激。2012年，美敦力推出了Activa系列DBS系統，使用感測技術和可調節(jié)的刺激算法，在提供腦深部治療的同時，可測量和記錄大腦關鍵區(qū)的電信號。清華大學研發(fā)的清華可充電腦起搏器獲原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，2015年12月在其附屬長庚醫(yī)院使用[14]。植入式神經調控儀器市場年增長率約11%，2019年規(guī)模將達94億美元。全球已植入12萬多個DBS儀器，美國約8%的帕金森病患者植入DBS儀器，我國僅0.125%。我國神經調控產業(yè)增速最快，年增速達17%，且有大量需植入DBS儀器的患者[15]。
1.4研發(fā)限制因素
經濟因素限制DBS技術的發(fā)展，研發(fā)過程的復雜性和巨額經費帶來的經濟風險令研發(fā)者望而卻步；其發(fā)展易跌入“死亡之谷”，將研究轉化成產品并商業(yè)化的長期過程需大量資金支持；再者DBS技術的開發(fā)或許會產生投資回報，但無法最大程度地滿足患者對產品安全性和有效性的需求?？梢姡瑥娬{經濟啟動DBS技術研發(fā)的同時，也要注意其倫理的監(jiān)管，以研發(fā)符合患者需求的安全有效產品。
1.5研發(fā)趨勢
DBS技術是目前植入人腦內部、探測和調控神經核團功能的唯一途徑，急需大量機制研究和技術研發(fā)以推動其發(fā)展[16]。2013年1月歐盟委員會宣布的“人腦工程”將從基因活性到細胞相互作用等基礎層面對人腦做精細模擬。2013年4月前美國總統奧巴馬設立的“通過推動創(chuàng)新型神經技術開展大腦研究”項目(BRAIN)，將極大地拓展植入式大腦設備的臨床試驗，但同時也增加了由這些設備所帶來的倫理和現實問題的緊迫感。我國也在《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》中將“腦科學與認知”作為基礎研究八大科學前沿問題之一。
我國開展神經倫理學研究并不晚，但每年發(fā)表研究論文數量變化不大。很少有研究人員和臨床醫(yī)生參與神經倫理的研討，與社會科學工作者共同發(fā)表神經倫理論文更少。DBS未來研究方向包括闡明其作用機制、尋找更多的刺激靶點、拓寬適應證、改善刺激參數、改進技術（無線、靈活、耐用）、減少術后并發(fā)癥和降低成本，使其向微功耗、微型化、長壽命、智能化、信息化、個體化發(fā)展，讓更多患者受益[1]。治療范圍由運動障礙性疾病延伸至更多的退行性神經系統疾病、精神疾病及自主神經系統疾病。DBS還結合影像學以更精確的定位刺激靶點，縮短手術時間，從而減少患者遭受的痛苦。利用影像學技術以實時監(jiān)測DBS時腦的結構、功能以及代謝的變化，便于調整和改進治療方案，改善患者的治療效果。
2倫理挑戰(zhàn)
新神經技術是切入神經倫理學研究的關鍵點。鑒于DBS技術極其復雜且難度很高，需為患者提供個體化刺激方案，帶來感染、出血、電極破損轉移和脈沖故障等諸多并發(fā)癥。術后引發(fā)大腦潛在性無意識的生理性與功能性改變，產生認知和精神障礙、情緒變化等一系列副作用，影響患者自主性及其知情同意。且DBS技術的風險大小和發(fā)生率難以確定，無法準確計算風險受益比。其作用機制尚未完全闡明，也無法針對性刺激特定神經細胞亞型，神經膠質細胞形成瘢痕絕緣了電極，無法維持其長期療效。因此，DBS技術的研究和應用需倫理規(guī)范以規(guī)避不良后果。英國納菲爾德生命倫理學理事會撰寫的《新穎神經技術：對大腦的干預》[17]提出了安全新神經技術應該遵循的基本原則是自主性、隱私、公正、信任，強調有利和謹慎。DBS技術屬于大腦的植入性干預技術，較其他神經生物醫(yī)學技術帶來更多的倫理關注，引發(fā)以下倫理問題，但我國對DBS技術的倫理關注不足。
2.1風險受益比難考量
鑒于當前對DBS技術了解的局限性，其風險的大小和發(fā)生率、風險受益比難確定，受益大小和適用人群也是估算性的，因此無法準確推算風險受益比。目前DBS技術以單病人病例報告或小病例系列報告為主，尚無可統計分析數據闡述其風險受益比[1]。但DBS技術研發(fā)和應用中仍要嚴格遵從可接受的風險受益比。風險分為科學技術因素誘發(fā)的技術風險和非技術類因素(如經濟壓力、心理負擔等)誘發(fā)的非技術風險。DBS技術的臨床治療和研究存在的風險包括外科手術過程、硬件材料本身和治療。受益分為治療性受益、科學知識增長、生活質量提高和商業(yè)利益。操作層面強調權衡風險和受益兩者間的可接受比值，不同情境下的DBS技術的風險受益比的衡量需要有所側重。
DBS技術在風險和受益上存在不確定性，源于其新穎性和缺乏全面理解大腦的運行。大腦的特殊功能提供了在受傷或疾病導致大腦紊亂時進行干預的一個有利理由，但當不確定干預會帶來何種結果時，則要保持謹慎。
2.2自主性受限
尊重自主性是倫理原則的一個重要方面。關心患者/受試者的自主權，規(guī)避心理和社會傷害，降低不切實際的期望。DBS手術過程會產生認知上的副作用，會帶來身份認知的干擾和自主性的復雜改變[18]。難以辨別干預效果源于技術作用還是疾病自然進展，特別是治療/研究前疾病本身伴有認知障礙或患者/受試者屬于自主性受限人群。精神障礙如帕金森病患者常伴有的沮喪情緒會嚴重影響其自主選擇。鑒于混雜因素眾多，比神經疾病患者更難判斷精神障礙患者自主決策的能力和價值取向[19]。
2.3分配與回報不公正
宏觀資源的分配公正層面上，分配資源到DBS技術的臨床治療/研究可能不公正，因為更多可獲得的健康利益獲取可經由預防醫(yī)學、社會改革、已驗證有效但尚未對所有人可獲得的治療。DBS技術應先用于臨床治療，再考慮其他非醫(yī)學目的、軍事應用等。微觀的回報公正層面上，DBS技術臨床研究過程要明確受試者的納入和排除標準，公平承擔潛在風險和受益。避免將潛在受益的受試者排除，如規(guī)定DBS技術不能用于治療帕金森病伴有癡呆患者和兒童，將損害其利益。
2.4公司推卸責任
DBS技術會給公司帶來商業(yè)利益，幫助公司擴大經營。例如使用DBS技術治療帕金森病，據統計，全球大約有450萬帕金森病患者，而2013年數據顯示使用DBS技術的帕金森病患者全球僅10萬。隨著全球老齡化趨勢的蔓延，帕金森病患者的數量將迅猛遞增。巨大又迫切的市場需求，促使許多醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)DBS技術，而在中國自主研發(fā)出DBS技術之前，這項技術一直被美國壟斷，有著高額利潤。
DBS治療抑郁癥的幾次大型臨床試驗都失敗了[20]。在美國，受試者因為參與某項試驗而出現問題時，贊助研究的公司或機構很少會被要求支付一定醫(yī)療費用，更難獲得補償/賠償。如果設備制造商停產，即便贊助商自愿對大腦植入的受試者負責，贊助商也很難有所作為。例如NeuroControl公司于1997年獲得美國食品藥品管理局批準的Freehand設備，成功地讓患有特定類型神經損傷而手部癱瘓的患者再獲新生。2013年為了專注治療中風患者，公司放棄了該技術。后來公司破產時，大約250名植入設備的患者無法獲得已出現電線磨損的植入設備的替代品。一些公司試圖避免這種不幸情況的發(fā)生，會獲得受試者的事先同意，即植入設備在試驗結束將被移除，即使受試者看到了設備所帶來的好處，這對受試者很不公平。如果研究者想要確定受試者是否繼續(xù)受益于研究中使用的設備并得到適當的照顧，研究者必須要做好大量前瞻性工作。
2.5媒體炒作
媒體對DBS技術的報道可能會鼓勵投資和促進創(chuàng)新，但高估DBS技術的療效會導致患者過于樂觀看待治療，患者治療后難以接受理想與現實的差距，影響后期康復。美國和英國媒體報道導致患者誤以為DBS技術可治愈疾病，實際卻只改善癥狀[21]。也沒警示技術局限性或風險，將削弱患者知情和自主選擇治療的能力，甚至導致該技術公信力的喪失。
2.6非醫(yī)療應用
除DBS技術的醫(yī)學應用外，非治療目的的神經改良、游戲和軍事用途等也有很大的潛在市場，也需關注其對倫理和社會的影響。即使神經改良、游戲產業(yè)等并未帶來嚴重風險，但其應用也未帶來極大社會效益。長期頻繁私自不必要地干預大腦并非研發(fā)DBS技術的目的。DBS技術的軍事應用引發(fā)特別的倫理挑戰(zhàn)，應明確：使用DBS技術違背了國際公約。
3對策
對于只能采取DBS技術治療的精神疾病指征患者，需采取特殊保護措施；且神經外科醫(yī)生及其團隊成員需認識并闡述這些問題，DBS技術干預的真正創(chuàng)新性，確保有多學科團隊的支持，建立適當的監(jiān)督機制，建設性地處理決策能力和知情同意問題。因此，建議從可接受的風險受益比、尊重自主性、隱私保護、公正分配、責任擔當等倫理準則出發(fā)，對DBS技術存在的倫理問題采取以下對策嘗試加以解決。
3.1慎重評估風險受益比
DBS技術治療運動障礙性疾病的風險受益比已被醫(yī)學科學共同體認可，但仍需衡量每位患者的個體差異性帶來的治療后生活質量是否獲得凈受益。因此，需要重點關注DBS技術的安全性，防范可能的風險。治療前甚至治療后，如何尋找可接受的風險受益比，需一個系統的醫(yī)學和相關學科專家及患者人際關系的團隊，衡量患者能否獲得凈受益。此討論僅能為患者有效知情同意提供必要信息，無法替代患者衡量和選擇風險受益比。實踐經驗顯示DBS技術受試者的納入涉及復雜的判斷[22]。DBS技術比一些精神藥物更能可逆地調控患者精神功能的異常，但治療效果外的受益難以衡量。外來刺激性的DBS技術對患者的影響明顯超出了自我控制和自由意志，因此要特別關注患者的個性和自主行為的改變[23]。DBS技術治療無法令很多精神障礙患者滿意生活質量，如不能繼續(xù)職業(yè)活動和實現個體價值目標[23]。根據帕金森病手術治療核心評估項目，DBS技術治療不能用于帕金森合并癡呆/重度抑郁患者，因其不能自我報告并發(fā)癥和難以判斷治療過程中的風險受益比[23]。在沒有足夠證據表明癡呆、帕金森患者無法獲益于DBS技術前，癡呆不該列入排除標準[24]。為保護屬于弱勢群體的兒童，也不應將兒童納入DBS技術治療的排除標準，因為已有研究證實早期干預可增強DBS技術療效[25]。
3.2有效知情同意
審查DBS技術臨床研究的倫理委員會必須認識到，與一般受試者相比，DBS技術受試者對知情同意的能力更差，需提供更多保護[1]。鑒于DBS技術有效治療患者不僅體現在某一時段而且是未來更長時間里，因此不能只一次知情同意，要根據患者未來狀況繼續(xù)知情同意。產生認知障礙的患者仍有自主決定能力，DBS治療后帶來的絕望感并不等于患者未來決策一定非理性或不能充分知情[16]。在使用DBS技術前，自主性就已受限的兒童和精神障礙患者，由于其不具有完全的自主性，可采用代理同意以維護其利益，甚至醫(yī)學專家與兒童、其法定監(jiān)護人一起共同決定是否接受DBS技術[23]。給患者知情同意前，需充分告知DBS技術的受益和潛在風險，甚至治療過程和結束后，繼續(xù)判斷患者知情同意能力以最大程度保護患者權益。
3.3降低技術風險
最重要的是降低技術風險，控制非技術風險，特別是規(guī)避手術過程中的風險。手術過程中的風險可經由提升外科醫(yī)生技術水平以最小化甚至完全避免。應用于新適應證時，需由在其他DBS技術治療的疾病中已掌握豐富臨床經驗的外科醫(yī)生等多學科組成的醫(yī)療團隊開展治療[26]。
3.4制定倫理規(guī)范
醫(yī)療器械的發(fā)展更可能難以產生最透明、最有力或最平衡的證據，這源于監(jiān)管和方法論的困難。DBS技術治療精神障礙性疾病已取得突破性進展，但其療效機制尚不清楚[27]。目前DBS技術多集中在臨床研究，受樣本量較小和技術等方面的限制，其確切機制還有待揭示。雖然動物模型對闡明DBS的作用機制至關重要，基礎研究結果有助于優(yōu)化現有療法或者發(fā)現新的治療適應證，但至今動物模型的研究仍遠落后于DBS的臨床應用。臨床經驗難以廣泛傳播，無法降低其不確定性，可公開注冊以傳播其經驗。DBS技術的發(fā)展不太可能遵循簡單的線性創(chuàng)新軌跡，需連續(xù)的反思評價。
3.5加強倫理審查
在DBS技術的臨床研究中，倫理審查應關注神經外科手術作為安慰劑對照的問題。有益性治療的受試者無法規(guī)避潛在的嚴重傷害，這可能導致受試者甚至在研究末期選擇退出[25]。因此開展研究前，倫理委員會要嚴格審查知情同意書必須包含相應信息，并將其作為知情同意的一部分和已有研究的結論告知受試者。也應審查研究團隊是否滿足治療和評估的需求；新適應證項目應出具動物實驗數據，并提供綜述國內外DBS技術治療類似疾病的安全性和有效性信息。
3.6強化全面監(jiān)管
在倫理框架的基礎上，需要與療效不確定性之間形成一種張力，對有效監(jiān)管DBS技術提出了嚴峻挑戰(zhàn)[1]。責任性監(jiān)督的首要任務是保護患者的安全和健康。保護安全是研究、創(chuàng)新和管理醫(yī)療技術的監(jiān)管體制的核心。通過適當的監(jiān)管可更好地促進以提供安全有效技術為目的的創(chuàng)新。也要防止侵犯隱私，由類似傳輸DBS的設備收集的關于大腦功能與神經健康信息可能會有些敏感和導致污名。也應確保未來能平等地獲取創(chuàng)新產品以彰顯公共利益性，并阻止社會恥辱感和歧視。因此要完善國際、國內政策法規(guī)，加強對醫(yī)療機構、研發(fā)企業(yè)和媒體的監(jiān)管，并通過宣教保護和促進公眾對DBS技術的理解和信任。DBS技術領域的科學家應與哲學家、倫理學家、法學家等交流學習，使該技術融入更多的交叉學科思想，有助于避免將該技術應用于非醫(yī)學領域帶來的倫理問題。
4結語
應對患者數量多、病情復雜、藥物治療無效、手術副作用大等難題，運動障礙性疾病和精神障礙性疾病臨床治療面臨著重大挑戰(zhàn)，DBS技術是許多患者唯一可行的臨床治療手段，而達到“治療效果更好”和“受益人群更大”是DBS技術未來發(fā)展的兩個重要需求。DBS技術具有靶點定位相對明確、副作用小、可調、可控的優(yōu)點。但DBS技術存在風險受益比難考量、自主性受限、分配與回報不公正、作用機制不明、公司推卸責任、媒體炒作、非醫(yī)療應用等問題。DBS技術干預大腦的非預期和長期影響的不確定性、一些神經障礙者別無選擇的治療及損害患者決策能力，均對由患者或其法定代理人的臨床決策或知情同意書簽署帶來挑戰(zhàn)。針對存在的倫理挑戰(zhàn)，可采取慎重評估風險受益比、有效知情同意、降低技術風險、制定倫理規(guī)范、加強倫理審查、強化全面監(jiān)管等措施嘗試加以解決。目前DBS技術僅用于治療/研究因藥物、手術無效的患者，風險大且價格昂貴。未來安全、有效、低價、易用的DBS技術終將出現，也更廣泛的推廣，這是一個美好希望。
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原文標題：新神經技術深部腦刺激的倫理挑戰(zhàn),發(fā)表于《醫(yī)學與哲學》2019年第40卷第7期（總第618期）第57-61頁返回搜狐，查看更多
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