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藥物性肝損傷（DILI）的早期檢測和診斷是一項重大挑戰(zhàn)，目前的生物標志物無法將DILI與其他病因引起的急性肝損傷區(qū)分開來。在臨床實踐中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和堿性磷酸酶（ALP）等生物標志物的升高與反映肝功能障礙的總膽紅素（TBL）濃度一起被用作肝細胞或膽道細胞損傷的指標，但其特異性有待提高，且在DILI診斷方面受到限制。

2023年3月，Nat Commun（IF=17.694）上發(fā)表題為“Tandem mass tag-based quantitative proteomic profiling identifies candidate serum biomarkers of drug-induced liver injury in humans”的文章，該歐洲多中心病例對照研究基于血清蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示由3種蛋白組成的Panel（FBP1、GSTA1、LECT2）可用于識別藥物性肝損傷的生物標志物。

研究設(shè)計

發(fā)現(xiàn)隊列（Discovery cohort）：納入藥物性肝損傷患者DILI發(fā)病階段（n=10，DO）和隨訪階段（n=10，DF）、其他急性肝損傷（non-DILI）發(fā)病階段（n=5，NDO）和隨訪階段（n=5，NDF），慢性非酒精性脂肪肝（NAFLD，n=10）、健康志愿者（HV，n=10），開展TMT蛋白質(zhì)組學(xué)篩選；

驗證隊列（Confirmatory cohort）：納入藥物性肝損傷患者DILI發(fā)病階段（n=82，DO）和隨訪階段（n=77，DF）、其他急性肝損傷（non-DILI）發(fā)病階段（n=34，NDO）和隨訪階段（n=22，NDF）、健康志愿者（HV，n=60），開展靶向蛋白質(zhì)組學(xué)（PRM）和ELISA驗證；

復(fù)制隊列（Replication cohort）：納入藥物性肝損傷患者DILI發(fā)病階段（n=41，DO）和隨訪階段（n=33，DF）、其他急性肝損傷（non-DILI）發(fā)病階段（n=24，NDO）和隨訪階段（n=15，NDF）、健康志愿者（HV，n=34），開展靶向蛋白質(zhì)組學(xué)（PRM）驗證；

研究流程圖如下：

研究結(jié)果

1、定量蛋白質(zhì)組學(xué)篩選識別DILI的候選生物標志物

在發(fā)現(xiàn)隊列鑒定了2323種蛋白質(zhì)，過濾差異表達的蛋白質(zhì)并鑒定具有肝臟特異性表達的候選者，發(fā)現(xiàn)DO和HV之間的48種蛋白，DO和DF之間的42種蛋白，NDO和DO之間的42種蛋白，以及NDO和HV之間的73種蛋白（圖1A）。將至少兩次比較中均存在的51種蛋白質(zhì)（圖1B），即圖1A中黑色加粗的蛋白，根據(jù)如下條件進行排序：1）差異表達；2）肝臟特異性；3）與肝臟生物學(xué)的機制相關(guān)性。排名靠前的候選蛋白包括：ACO1、ASS1、FAH、CPS1、ALDOB、HPD、OTC、DMGDH、GSTA1、FBP1、PCK2、CES1，這些候選蛋白被用于定量評估它們作為DILI潛在生物標志物的性能（圖1C）。此外，研究額外納入了LECT2蛋白，一種在肝臟中高度表達的肝素，參與肝損傷和肝再生。盡管LECT2在發(fā)現(xiàn)隊列中沒有達到顯著性閾值，但與NDO相比，它在DO中有所升高。

圖1 定量蛋白質(zhì)組學(xué)篩選識別DILI的候選生物標志物

2、區(qū)分DILI患者與非DILI急性肝損傷患者的生物標志物的性能

在驗證隊列中測試所有候選蛋白質(zhì)生物標志物區(qū)分DILI與急性非藥物相關(guān)肝損傷的性能。與傳統(tǒng)生物標志物相比，ALT、AST、ALP、TBL的AUC為 0.53–0.65，而FBP1的AUC最高（0.75），其次是PCK2、LECT2、CPS1、OTC和ALDOB（0.60）。使用logistic回歸分析和隨機森林（RF）方法建立由2-3個生物標志物構(gòu)成的用于區(qū)分DILI與非DILI肝病。通過logistic回歸方法使用FBP1、GSTA1、LECT2和CES1（重要性得分：分別為95、58、51和48）構(gòu)建模型，通過RF方法使用FBP1、LECT2 和CPS1（重要性分數(shù)：分別為100、42和12）構(gòu)建模型（圖2A）。結(jié)果顯示，基于logistic回歸分析建立的FBP1+GSTA1+LECT2模型表現(xiàn)出最優(yōu)性能，在驗證隊列和復(fù)制隊列的AUC分別為0.78和0.68（圖2B、C）。

圖2 區(qū)分DILI患者與非DILI急性肝損傷患者的生物標志物的性能

總結(jié)與討論

開發(fā)出用于診斷和預(yù)后的特異性、敏感性和非侵入性生物標志物有利于患者的臨床管理。該研究先通過血清蛋白質(zhì)組學(xué)手段，找到了差異表達的蛋白，隨后納入獨立樣本分別開展靶向蛋白質(zhì)組學(xué)和ELISA驗證蛋白差異。進一步基于差異蛋白構(gòu)建的Panel，發(fā)現(xiàn)具備較高的診斷效能，對我們開展其他疾病的血清蛋白標志物提供了很好地研究范本。

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相關(guān)文獻

Ravindra KC, Vaidya VS, Wang Z, et al. Tandem mass tag-based quantitative proteomic profiling identifies candidate serum biomarkers of drug-induced liver injury in humans. Nat Commun. 2023 Mar 3;14(1):1215.

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