張琳1，徐加英2，石羽杰3，劉彪3，秦立強(qiáng)1

1 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 蘇州 215123;

2 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215123;

3 內(nèi)蒙古伊利實(shí)業(yè)集團(tuán)股份有限公司金山分公司，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

摘要: 雙歧桿菌BB-12屬于動(dòng)物雙歧桿菌屬的第 12 株雙歧桿菌。BB-12常用于嬰兒配方乳粉、食品添加劑和酸奶中，是目前文獻(xiàn)記錄最多的雙歧桿菌。本文詳細(xì)闡述了BB-12對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，并分別從嬰兒、兒童和成人3個(gè)年齡段探討了BB-12調(diào)節(jié)免疫功能、減少感染和提高抵抗力等作用。

Abstract: Bifidobacterium BB-12 belongs to the 12th strain of Bifidobacterium animalis subsplactis BB-12，commonly used in infant formula powder，food additives and yogurt，and is the most documented Bifidobacterium． In this review，we describe the effect of BB-12 on gut microbiota，and investigate the effects of BB-12 on regulating immune function，reducing infection and improving resistance in infants，children and adults．

    2015年全球益生菌產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售額為331.9億美元，而且以每年7.0%的速度增長(zhǎng)，包括我國(guó)在內(nèi)的亞太地區(qū)增速最快[1]。益生菌和益生元是繼維生素和礦物質(zhì)后第三大營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，研究顯示，有1.6%的美國(guó)成年人在調(diào)查前30天內(nèi)服用過益生菌和益生元產(chǎn)品[2]。2011 年，歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)（ESPGHAN）認(rèn)為添加經(jīng)評(píng)估的益生菌的嬰兒配方乳粉無需考慮安全方面的問題[3]。雙歧桿菌BB-12是常用于嬰兒配方乳粉、食品添加劑和酸奶中的益生菌，BB-12的健康功效備受關(guān)注，是目前文獻(xiàn)記錄最多的雙歧桿菌，2011年被原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)列入《可用于嬰幼兒配方食品的菌種名單》中[4]。

1 分類學(xué)

    BB-12是一種過氧化氫酶陰性的桿狀細(xì)菌屬于動(dòng)物雙歧桿菌屬的第12株雙歧桿菌。1983年，BB-12被收集在 Chr Hansen A/S的細(xì)胞培養(yǎng)庫中，剛分離出來時(shí)被認(rèn)為屬于兩歧雙歧桿菌?，F(xiàn)代分子分類技術(shù)將BB-12重新歸類為動(dòng)物雙歧桿菌，隨后又將其列為新品種乳雙歧桿菌。之后的研究發(fā)現(xiàn)乳雙歧桿菌不滿足一類物種的標(biāo)準(zhǔn)， 因此又重新將其作為一個(gè)亞種納入了動(dòng)物雙歧桿菌。雖然多年來BB-12名稱有所變化，但其菌株本身從未改變。BB-12的完整基因組序列已經(jīng)繪制完成并發(fā)布，它有一條1 942 198個(gè)堿基對(duì)的環(huán)狀染色體，其中包含1642個(gè)預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)編碼基因、4個(gè)rRNA操縱子和52個(gè)tRNA 基因，BB-12基因組序列的GenBank檢索號(hào)為 CP001853[5]。它是一株獨(dú)特菌株，能與市場(chǎng)上所有的其他菌株相區(qū)分[6]。

2 安全性

    BB-12的安全性在不同人群中得到了證實(shí)。 Lundelin等[7]長(zhǎng)期觀察沒有發(fā)現(xiàn)BB-12干預(yù)組嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育異常指標(biāo)、特應(yīng)性疾病及非傳染性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組有差異。添加BB-12的酸奶干預(yù)1～5歲兒童10 d，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，自報(bào)的自限性不良感覺與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。BB-12酸奶干預(yù)近期使用過抗生素的健康成人 10 d，也顯示其很好的安全性和可耐受性[9]。

3 對(duì)胃腸道的作用

3.1 主要特征

    BB-12 耐胃酸和膽汁，能夠在 pH = 2 的環(huán)境下存活。BB-12 有編碼膽鹽水解酶的基因[5]，膽鹽水解酶能夠水解腸道內(nèi)的結(jié)合態(tài)膽鹽形成氨基酸和游離膽汁酸，因此 BB-12 能耐受胃腸道的復(fù)雜環(huán)境。另外，BB-12 還有很好的黏液粘連性。Juntunen 等[10]收集了輪狀病毒腹瀉患兒和同齡健康兒童糞便的黏液進(jìn)行益生菌粘附實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BB-12 在健康兒童樣品中的黏附力為 31%，在感染后兒童樣本的黏附力為 26. 1%。完整的消化道黏液層和上皮是維持消化道功能的基礎(chǔ)，體外研究顯示 BB-12 能增加 Caco-2 細(xì)胞緊密連接的強(qiáng)度和跨上皮電阻，從而保護(hù)了上皮屏障功能[11]。BB-12 通過胃腸道可以存活，添加 BB-12 的部分水解乳清配方乳粉喂養(yǎng)健康足月嬰兒6個(gè)周，其糞便中可以檢測(cè)到 BB-12[12]。健康成人食用BB-12或者BB-12+低聚半乳糖一周后40%的受試者的糞便中能檢測(cè)到 BB-12[13]?；颊吣c易激綜合征的成年人食用含 BB-12 和菊粉的酸奶4 周，其糞便中BB-12水平顯著高于對(duì)照組，而且90%的BB-12是活菌[14]。

3.2腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

    雙歧桿菌BB-12能維持健康的胃腸道菌群，早產(chǎn)兒用BB-12干預(yù)3周，無論是熒光原位雜交還是細(xì)菌培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)明顯增加了腸道雙歧桿菌的數(shù)量，同時(shí)降低了腸桿菌和梭菌的數(shù)量[15]。但是，Laursen 等[16]用BB-12和LGG干預(yù)8～14月的嬰幼兒6個(gè)月，并沒有發(fā)現(xiàn)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)或多樣性的改變。因此，腸道菌群與益生菌的健康效應(yīng)可能沒有直接的因果關(guān)系，這些益生菌可能直接作用于宿主腸道屏障功能、胃腸相關(guān)免疫反應(yīng)或者代謝反應(yīng)而發(fā)揮作用。Tan等[8]用添加BB-12的酸奶喂養(yǎng)1～5歲兒童10d，在隨后的3個(gè)月的糞便測(cè)定中沒有發(fā)現(xiàn)腸道菌群和對(duì)照組有顯著差異。因此，健康嬰兒腸道菌群的改變可能不是益生菌健康作用的主要機(jī)制，也有可能是其健康效應(yīng)發(fā)生在小腸段，難以在腸道的遠(yuǎn)端(糞便)中檢測(cè)出顯著的菌群變化。

    3項(xiàng)研究觀察了從懷孕36周到出生3個(gè)月使用含BB-12、LGG和嗜酸乳桿菌La-5對(duì)母親和嬰兒腸道菌群的影響。Schei 等[17]發(fā)現(xiàn)益生菌能增加孕婦腸道菌群豐度、并支持真菌宿主表型從母體轉(zhuǎn)移到后代的觀點(diǎn)。Dotterud 等[18]發(fā)現(xiàn)分娩3個(gè)月后，益生菌顯著增加了母親的腸道菌群的廣度和相對(duì)豐度，但是子代在3個(gè)月和2歲時(shí)，益生菌組和安慰劑組的腸道菌群種類沒有顯著差異。而 Simpson等[19]也沒有發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)乳母能通過母乳影響嬰兒的腸道菌群。

    在成年人群中，用含 BB-12、La-5 和綠茶提取物的酸奶干預(yù)健康成人 4 周，能顯著增加糞便中雙歧桿菌數(shù)量，并且增加乳酸菌的活菌數(shù)和降低腸球菌的活菌數(shù)[20]。Alander 等[13] 也發(fā)現(xiàn)BB-12能顯著增加成人糞便中雙歧桿菌數(shù)量，但對(duì)乳酸菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌 C 和大腸桿菌沒有影響。

4 對(duì)人體健康的影響

4.1 嬰兒健康

    嬰兒抵抗力比較弱，容易發(fā)生消化道、呼吸道感染。因此，BB-12能否提高嬰兒抵抗力、改善嬰兒健康引起了大家的關(guān)注。早在 1994 年，Saavedra等[21]就發(fā)現(xiàn)在乳粉里添加BB-12和嗜熱鏈球菌能降低入院治療嬰兒的急性腹瀉。 Chouraqui[22]則進(jìn)一步證實(shí)添加BB-12的乳粉喂養(yǎng)能降低嬰兒腹瀉 1. 9 倍。用BB-12和 LGG 干預(yù)新生兒并隨訪一年，益生菌降低了早期急性中耳炎、呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，并減少了抗生素使用[23]。但是 Taipale 等[24]用BB-12干預(yù)1個(gè)月大的新生兒并隨訪8個(gè)月，卻沒有發(fā)現(xiàn)其改善嬰兒的胃腸道癥狀、中耳炎或抗生素使用情況，但是嬰兒呼吸道感染顯著低于對(duì)照組。觀察至 2 歲，呼吸道感染的保護(hù)作用仍然存在。

    BB-12 的抗感染作用可能與其調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。BB-12 干預(yù)早產(chǎn)兒 21 天能增加糞便中的IgA、降低糞便中的急性炎性細(xì)胞活化的標(biāo)志物(鈣衛(wèi)蛋白)的水平[25]。BB-12和LGG增強(qiáng)保護(hù)性的牛乳特異IgA抗體反應(yīng)可能是通過sCD14刺激固有免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)[23]。研究還發(fā)現(xiàn) BB-12喂養(yǎng)嬰兒增加了其糞便中分泌型IgA(sIgA)水平[12]。sIgA 是機(jī)體黏膜局部抗感染免疫的主要抗體。此外，添加 BB-12 乳粉喂養(yǎng)的剖宮產(chǎn)嬰兒增加了抗輪狀病毒和抗脊髓灰質(zhì)炎病毒特異性 IgA水平，減輕了人工喂養(yǎng)和剖宮產(chǎn)對(duì)免疫的不利影響，為嬰兒提供一個(gè)較為安全的、有利于免疫調(diào)節(jié)的腸道菌群形成環(huán)境。

    BB-12 添加到配方乳粉中喂養(yǎng)患有疝氣的嬰兒 1 個(gè)月，干預(yù)組患兒的哭泣持續(xù)低于對(duì)照組，而且生命質(zhì)量( QOL) 問卷的所有參數(shù)均顯著改善，對(duì)照組的部分參數(shù)也有改善，但在親子和社交互動(dòng)方面則沒有明顯改善[26]。Bozzi 等[27]認(rèn)為包括 BB-12 在內(nèi)的雙歧桿菌能改善新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、嬰兒早熟、特應(yīng)性反應(yīng)、便秘等疾病或癥狀，可以作為“治療性微生物”在兒科臨床領(lǐng)域中進(jìn)行研究和應(yīng)用。

4.2 兒童健康

    值得注意的是，研究 BB-12 對(duì)兒童健康的影響還不是非常充分。用含 BB-12、嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌的酸奶干預(yù) 1 ～ 4 歲兒童 16 周，益生菌干預(yù)組自報(bào)發(fā)熱降低、社交和學(xué)校學(xué)習(xí)能力改善，排便頻率增加[28]。含 BB-12、LGG和La-5 的酸奶能降低使用抗生素的1～12歲兒童抗生素相關(guān)的腹瀉發(fā)生率[29]，但是 BB-12 干預(yù) 1～7歲健康兒童 3 個(gè)月并沒有對(duì)胃腸道和呼吸道感染起到預(yù)防作用[30]。兒童齲齒是一種常見多發(fā)的口腔疾病，6～12 歲兒童食用含 BB-12 和 La-5 的冰淇淋 1 周后唾液中齲齒病原體顯著減少[31]。但在另一個(gè)研究中，從嬰兒期到 2 周歲接受 BB-12 干預(yù)，在 4 周歲時(shí)牙釉質(zhì)及齲齒與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

4.3 成人健康

    BB-12 能夠調(diào)節(jié)成年人的免疫功能。BB-12干預(yù)健康成人 6 周顯著升高了血液中 IgG、IgG1和 IgG3 水平，唾液中疫苗特異性sIgA水平也高于對(duì)照組，因此 BB-12 通過增加系統(tǒng)的和黏膜的免疫應(yīng)答改善了免疫功能[33]。Lee 等[34]用含BB-12和副干酪乳桿菌的酸奶干預(yù)成年人 12 周也增強(qiáng)了 NK 細(xì)胞功能和 IFN-γ 濃度，有效提高免疫功能。有趣的是，在酸奶冰沙發(fā)酵前加入BB-12能增加 T 細(xì)胞的 IL-2、TNF-α 分泌和提高NK 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，但在酸奶冰沙發(fā)酵后加入 BB-12 則沒有效果，提示      BB-12 在發(fā)酵后加入失去了其活性[35]。用大學(xué)生作為研究對(duì)象，Jsberg 等[36]發(fā)現(xiàn)含 BB-12 和 LGG 的含片干預(yù)升高了唾液 MMP-9 水平，降低了 TIMP-1 水平，提示益生菌具有對(duì)口腔的免疫調(diào)節(jié)作用。

    BB-12 對(duì)患者的輔助治療或改善癥狀的作用也值得深入研究。用 BB-12、LGG及費(fèi)氏丙酸桿菌謝氏亞種干預(yù)腸易激綜合征患者5個(gè)月，腸易激綜合征評(píng)分下降了14分，尤其是腹脹腹痛得到緩解[37] 用含 BB-12 和 La-5 的發(fā)酵乳干預(yù)2型糖尿病(T2DM)患者6周，糖化血紅蛋白、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇顯著降低，有利于血糖控制，但是普通發(fā)酵乳則更有利于降低炎性細(xì)胞因子[38]。同樣，用含BB-12和La-5的發(fā)酵乳干預(yù)代謝綜合征患者12個(gè)月，與喝普通發(fā)酵乳的患者比較，能顯著降低血糖和細(xì)胞間黏附分子細(xì)胞1的水平[39]。但是，Velasco 等[40]用含BB-12、嗜酸乳桿菌 La-5 的酸奶干預(yù)住院老年患者5 d，沒有改善抗生素相關(guān)性腹瀉。

    作為特殊人群，孕婦在懷孕前3個(gè)月到完全母乳喂養(yǎng)結(jié)束持續(xù)飲用含 BB-12 和 LGG 的酸奶能顯著降低妊娠糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[41]。Hajifaraji等[42]用含BB-12的膠囊干預(yù)妊娠糖尿病孕婦8周，顯著降低了血清 hs-CＲP 和 TNF-α 水平并提高了谷胱甘肽還原酶、紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶水平，提示其改善炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激能力。

5 結(jié)語

    隨著“健康中國(guó)”國(guó)家戰(zhàn)略的實(shí)施和在各省市自治區(qū)的落地[43]，普及合理膳食知識(shí)以及加快健康食品的研發(fā)可為人民群眾提供全方位、全周期的健康服務(wù)。在 2019年5月29日的“世界腸道健康日”，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)益生菌益生元與健康分會(huì)正式發(fā)布了《中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)益生菌與健康專家共識(shí)》[44]，為益生菌健康效應(yīng)的研究提供了依據(jù)。雙歧桿菌 BB-12 是安全的常用于食品的益生菌，它可在胃腸道存活，維持健康的胃腸道菌群。BB-12 能調(diào)節(jié)免疫功能，減少消化道和呼吸道感染，從而提高人體抵抗力，有助于預(yù)防疾病。

( 作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突)

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