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治療性HPV疫苗研究進展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月14日 10:34

確診患有宮頸癌，其中超過25萬人死亡。高危人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸和肛門生殖器惡性腫瘤的必要因素，據(jù)估計，HPV引發(fā)的相關(guān)癌癥占所有人類癌癥的5%[1]。盡管目前的HPV疫苗在預(yù)防感染和腫瘤疾病方面非常有效，但是他們不能清除已經(jīng)確定的感染[2]。因此，目前人們研究的方向是治療性疫苗的開發(fā)，即通過引發(fā)細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答以治療特定的感染和惡性腫瘤。

治療性疫苗與預(yù)防性疫苗的不同之處在于它們旨在產(chǎn)生細胞介導(dǎo)的免疫而不是中和抗體。當(dāng)前，人們已經(jīng)嘗試了幾種用于開發(fā)治療性疫苗的策略，包括活載體、核酸、肽、基于蛋白質(zhì)和基于細胞的疫苗以及組合方法，其中有若干種候選疫苗進入臨床試驗。本文將對目前關(guān)于HPV治療性疫苗的研究進展做一個簡要綜述。

01、HPV分為低風(fēng)險、高風(fēng)險兩類最常見的是16和18分型

二十世紀七十年代，Zur Hausen小組首次發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌的致病因子[3]。目前人們發(fā)現(xiàn)的至少有170種HPV基因型共被分為兩類：低風(fēng)險（low-risk）類型，包括引起生殖器疣的HPV-6/11/40/42/43/44/54/61/72；以及高風(fēng)險（high-risk）類型，包括HPV-16/18/31/35/39/45/51/52/56/58/66。其中，HPV-16和HPV-18已經(jīng)被確定為兩種最常見的hrHPV類型，分別占約62.6%和15.7%[5]。這兩種hrHPV類型導(dǎo)致病例中80-86％的外陰和陰道癌，89-95％的口咽癌，93％的肛門癌和63-80％的陰莖癌[6]。

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圖1，高危型和低危型HPV

持續(xù)性高風(fēng)險類型HPV（hrHPVs）感染會導(dǎo)致鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesions，SILs）的發(fā)生；在子宮頸，這被稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）；在外陰被稱為外陰上皮內(nèi)瘤變（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）。SILs會發(fā)展為惡性腫瘤[7]。

02、HPV可破壞細胞周期，引起細胞癌變

HPV病毒是一種小型、無包膜的雙鏈DNA病毒，其基因組大小約為8kb，編碼負責(zé)病毒 DNA 復(fù)制（E1,E2）、轉(zhuǎn)錄（E2）和致癌轉(zhuǎn)化（E5,E6,E7）的蛋白，以及病毒衣殼蛋白。病毒在pH=3-7時穩(wěn)定，在70℃下滅活，并在50℃以上的溫度下30分鐘后被殺死。它耐溶劑，酸和X射線。通常，病毒感染導(dǎo)致細胞的破壞; 事實上，它也可能導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)展。

HPV病毒通過解剖學(xué)上可接觸的位置感染基底上皮細胞，例如皮膚、生殖器官和口咽區(qū)域的微小病變等。衣殼蛋白L1和L2附著在上皮細胞受體上，最終其基因組進入受感染細胞的細胞核，進行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。病毒體成熟之后進行組裝和釋放，并且與與上皮細胞生命周期結(jié)束時衰老細胞的自然脫落一致[9]。

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圖2 典型hr-HPV的生命周期

持續(xù)性的感染會可能導(dǎo)致病毒基因組整合到宿主細胞中，誘發(fā)侵襲性宮頸癌。在典型的hrHPV致癌過程中，HPV基因組被整合到宿主的染色體DNA中，E2序列在基因組線性化過程中被打亂。而E2蛋白是E6和E7的轉(zhuǎn)錄抑制因子，因此一旦E2被破壞，E6和E7就能夠在宿主體內(nèi)順利轉(zhuǎn)錄。E6蛋白隨后促進宿主凋亡調(diào)節(jié)蛋白p53的降解，激活端粒酶，從而延長細胞壽命；E7蛋白以腫瘤抑制因子視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（pRb）為降解目標，導(dǎo)致細胞生命周期向S期過渡，從而造成宿主細胞基因組復(fù)制。E6和E7兩類調(diào)控蛋白通過破壞細胞周期，延長宿主細胞壽命，造成基因組不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

03、上市HPV疫苗均為預(yù)防性疫苗治療性疫苗仍在臨床開發(fā)中

目前，市面上共有三種HPV疫苗，均為預(yù)防性的：二價HPV-16/18疫苗、四價HPV-6/11/16/18疫苗和九價HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58疫苗，均靶向HPV的L1衣殼蛋白，然而該蛋白并不在受感染的基底上皮細胞中表達，因此這些疫苗無法有效消除已存在的感染[14]。因此，大量已感染HPV的人無法從現(xiàn)有疫苗中獲益，亟需開發(fā)能夠消除現(xiàn)存感染的治療性HPV疫苗。當(dāng)前，研究者們已經(jīng)開發(fā)了幾類不同的HPV治療性疫苗，包括活載體、核酸、肽、基于蛋白質(zhì)和基于細胞的疫苗等，并在臨床試驗中獲得了良好結(jié)果。

DNA疫苗

DNA疫苗接種涉及將編碼目的蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA遞送到宿主組織中，隨后通過細胞轉(zhuǎn)染，導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因的表達和能夠進入細胞處理機制的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。具有生產(chǎn)簡單、成本較低、熱穩(wěn)定性好的優(yōu)勢。

VGX-3100由兩個DNA質(zhì)粒組成，分別編碼HPV-16和HPV-18的優(yōu)化合成共識基因E6和E7，由INOVIO公司(NASDAQ: INO)開發(fā)。2023年3月， VGX-3100治療子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的III期臨床topline數(shù)據(jù)公布，治療組27.6%的患者達到組織病理學(xué)轉(zhuǎn)歸而且病毒清除的主要終點，安慰劑組則只有8.7%，達到預(yù)設(shè)主要、次要終點，且安全性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生。

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圖3 VGX-3100作用機制

肽疫苗

基于肽的治療性疫苗具有穩(wěn)定性、安全性和大規(guī)模生產(chǎn)的可行性[25]。它們可分為特定表位（短）肽和合成長肽（SLPs）疫苗。由于肽疫苗的免疫原性很差，所以一般需要佐劑化。

PepCan由包括HPV-16 E6蛋白的四種合成肽組成，以念珠菌屬（Candida）皮試劑為新型佐劑。實驗中，65％的受體內(nèi)能檢測到由疫苗誘導(dǎo)的對E6的免疫應(yīng)答。目前，PepCan治療宮頸高級鱗狀上皮內(nèi)病變的II期隨機雙盲試驗正在進行中(NCT02481414)。另一種合成長肽（SLP）疫苗ISA101由跨越整個HPV-16 E6和E7癌蛋白的13種合成長肽組成。實驗證明，所有患者均存在疫苗誘導(dǎo)的T細胞反應(yīng)，事后分析表明HPV-16特異性免疫反應(yīng)的大小與疫苗接種的臨床療效相關(guān)[27]。

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圖4 PepCan二期臨床登記信息

蛋白質(zhì)疫苗

基于蛋白質(zhì)的疫苗內(nèi)有許多CD4+和CD8+T表位，并規(guī)避了短肽疫苗接種的缺點，不再受到MHC限制。然而，抗原優(yōu)先通過MHC II類呈遞，這導(dǎo)致產(chǎn)生抗體而不是效應(yīng)細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）。因此，我們需要通過一些輔助手段加強內(nèi)源性加工，或?qū)⒖乖邢虻紻C細胞，以達到誘發(fā)細胞免疫的目的。

GTL001（Procervix）包含來自HPV-16和18的E7蛋白，它們各自與來自百日咳博德特氏菌（Bordetella pertussis，CyaA）的解毒腺苷酸環(huán)化酶融合并由咪喹莫特佐劑化。CyaA的N原子端與表達在APC上的黏附分子CD11b相結(jié)合。經(jīng)過試驗數(shù)據(jù)測定發(fā)現(xiàn)，該疫苗與對照組（只給安慰劑）病毒清除率的差異沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，最終結(jié)果是GTL001和安慰劑組的高級病變進展率相同[28]（NCT01957878）。因此，進一步的臨床開發(fā)被終止。

目前，已經(jīng)有第二代疫苗處于研究過程中。GTL002中包含來自HPV-16/18/45/31/33/52的修飾的E7蛋白。人們已經(jīng)在近交系和遠交系小鼠和犬類動物中評估了GTL002的臨床前免疫原性。六種HPV基因型的E7蛋白均能誘導(dǎo)T細胞進行特異性免疫應(yīng)答，并且已經(jīng)通過廣泛使用的TC-1腫瘤攻擊模型證明了疫苗的體內(nèi)功效[29]。

以病毒為載體的疫苗

由于它們將自身遺傳信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到宿主細胞中以進行復(fù)制的天然傾向，病毒是開發(fā)治療性HPV疫苗的一種具有吸引力的方式。使非必需病毒基因被來自目的病原體的免疫原性蛋白質(zhì)的外源基因編碼取代，然后重組病毒載體可以轉(zhuǎn)導(dǎo)它們的靶細胞，隨后在細胞內(nèi)表達編碼的抗原。產(chǎn)生的抗原具有活性并且其載體和多肽將被細胞表面的MHC I類分子呈遞出來。此外，病毒核酸內(nèi)含有刺激先天免疫反應(yīng)的PAMP，能夠進一步誘發(fā)細胞免疫。

但是，病毒載體疫苗有一個最大的缺點，就是存在載體特異性免疫：預(yù)先存在的抗體可以阻止載體被靶細胞攝入，隨著疫苗接種次數(shù)的增加，機體的載體特異性免疫作用越強，導(dǎo)致疫苗無效。目前，人們利用最廣泛的病毒載體是腺病毒（adenoviruses, Ad）及其衍生病毒、甲病毒（alphaviruses）和牛痘病毒（如經(jīng)過修飾的安卡拉牛痘疫苗，Modified Vaccinia Ankara，MVA）。

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圖5常見病毒載體特性

1）以腺病毒為載體

腺病毒在許多不同的細胞類型中表現(xiàn)出廣泛的親和力，這是腺病毒成為基因治療的先驅(qū)并隨后發(fā)展為疫苗載體的原因之一。腺病毒基因組有五個早期區(qū)域：E1A、E1B、E2、E3和E4。E1A蛋白可激活其他病毒基因，對病毒復(fù)制起著非常重要的作用。只要使得該區(qū)域的基因缺失或是用目標基因替換，就能得到適于人使用的安全的病毒載體。因此，人類和動物的大多數(shù)研究均使用了E1基因缺失的病毒作為載體。而E2、E3、E4編碼序列的缺失則會增加目的基因片段插入的能力。進入細胞核后，腺病毒會在局部保留，而不是整合到宿主基因組中，從而將插入性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險降至最低。腺病毒載體可以通過各種系統(tǒng)途徑和粘膜途徑進行給藥，并且能夠同時轉(zhuǎn)導(dǎo)靜止和活躍分裂的細胞。

由于腺病毒在人類中普遍存在，所以機體內(nèi)預(yù)先存在的針對腺病毒的特異性反應(yīng)非常普遍：生活在歐洲和美國的成年人中，高達60%的人對5型腺病毒（Ad5）具有高水平表達的中和抗體，而Ad5是人類血清型和疫苗試驗中最常用的病毒載體。因此，人們轉(zhuǎn)而尋找相似的替代品，以減弱機體本身對病毒載體的特異性反應(yīng)。來自黑猩猩的腺病毒（ChAd）由于其在人群中的低/無血清陽性率和與人Ad5相當(dāng)?shù)拿庖咝ЯΧM入臨床[30]。

最近，Khan等人[31]進行了利用罕見的人類腺病毒Ad26和Ad35，編碼E2、E6和E7作為融合蛋白，治療HPV-16/18相關(guān)疾病的研究。在臨床前研究中，觀察到小鼠強大的T細胞免疫原性和抗腫瘤的能力。

2）以痘病毒為載體

痘病毒具有龐大而穩(wěn)定的基因組，可以支持大量轉(zhuǎn)基因DNA的穩(wěn)定表達，同時保留轉(zhuǎn)錄和翻譯能力。在感染細胞被免疫系統(tǒng)清除之前，重組基因表達約7天。它們的整個生命周期發(fā)生在體細胞的細胞質(zhì)中，這使插入誘變的風(fēng)險最小化。此外，痘病毒通過被動膜融合感染細胞，從而賦予哺乳動物細胞廣泛的親和力，包括單核細胞和發(fā)育不成熟的樹突狀細胞。廣泛使用具有復(fù)制能力的牛痘和后來的MVA作為天花疫苗，為痘病毒在疫苗中充當(dāng)載體對人類是安全的提供了有效證據(jù)。所以，MVA和其他減毒牛痘株（NYVAC）不僅能夠以低成本投入生產(chǎn)，并已通過皮下、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑安全使用。

對于目前處于研發(fā)狀態(tài)的兩種疫苗，MVA E2和TG4001。前者在任何研究中都沒有提供關(guān)于E2特異性T細胞的描述，并且因為在這些研究中沒有使用對照疫苗，疫苗的真正效力尚不能完全確定[32]；后者由轉(zhuǎn)基因公司研制，包含編碼HPV-16 E6 / E7和人IL2的重組MVA，由于疫苗效力遠低于切除/消融治療的效果[33]，所以TG4001于2012年被停止開發(fā)。

3）以細菌為載體的疫苗

減毒活細菌載體具有誘導(dǎo)粘膜和全身體液免疫及細胞介導(dǎo)免疫的能力。給藥后，重組細菌極大幾率會被巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞所吞噬。革蘭氏陰性細菌中的脂多糖、革蘭氏陽性細菌中的脂壁酸、肽聚糖和鞭毛蛋白等保守分子模式可被PRRs識別，從而觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。細菌的衰減是通過刪除毒力調(diào)節(jié)系統(tǒng)或芳香氨基酸生物合成途徑所涉及的必要基因來實現(xiàn)的。這些突變使細菌不能在宿主中繁殖，同時保留其合成編碼抗原的能力，故對人體無害。

用于疫苗開發(fā)的最常用的細菌載體是單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm），這是一種革蘭氏陽性細胞內(nèi)兼性厭氧菌。一旦進入吞噬體，Lm菌將分泌膜活性毒力因子LLO和磷脂酶C，通過降解吞噬溶酶體膜，進入細胞質(zhì)，表達蛋白質(zhì)進入內(nèi)源性抗原加工途徑。Lm能夠引發(fā)持久的CD8+T細胞反應(yīng)。一旦在吞噬體中表達，Lm編碼的蛋白質(zhì)也可以直接呈遞給MHC II類分子，進而誘導(dǎo)CD4 +和CD8 + T細胞應(yīng)答[34]。細菌載體生產(chǎn)相對簡單且廉價，適合于大規(guī)模生產(chǎn)并且室溫狀態(tài)下能夠保持穩(wěn)定狀態(tài)（通過冷凍干燥）。如果在大規(guī)模試驗期間發(fā)生不良反應(yīng)，可以通過口服抗生素根除癥狀。

活性減毒細菌感染治療性HPV疫苗的第一次臨床試驗證明疫苗是安全的[35]，并且對患者的癥狀有明顯的改善。入選II期試驗的疫苗正在進行肛門直腸癌、頭頸癌和宮頸癌的臨床試驗（NCT02399813，NCT02002182，NCT02291055，NCT01266460）。III期臨床試驗（AIM2CERV）正在研究ADXS11-001作為輔助免疫療法，對化療或放療后的高危、局部晚期宮頸癌患者是否有效（NCT02853604）。

總結(jié)

由于目前的疫苗沒有治療效果，因此迫切需要治療性HPV疫苗來減輕宮頸癌對人類健康造成的負面影響。迄今為止，尚未有被批準用于治療HPV感染和相關(guān)惡性腫瘤的商業(yè)用途的治療性疫苗，但許多測試中的疫苗候選如VGX-3100、ADXS11-001等已取得可喜進展，相信治療性HPV疫苗的獲批將是指日可待。

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作者：GQW編輯人：Transparent來源：醫(yī)藥速覽 2023-03-22

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