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1、 疫苗基本知識(shí) 在發(fā)展中國(guó)家 死亡總?cè)藬?shù)的30 50 死于傳染病 在發(fā)達(dá)國(guó)家 傳染病死亡人數(shù)僅占死亡總?cè)藬?shù)的4 8 主要得益于疫苗的廣泛應(yīng)用 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 一 概述 1 疫苗的概念 人工免疫 有計(jì)劃 有目的地給人體接種抗原 或輸入抗體或免疫細(xì)胞 使機(jī)體獲得某種特異性抵抗力 從而達(dá)到預(yù)防或治療某種疾病的目的 一 概述 人工主動(dòng)免疫人工被動(dòng)免疫輸入物質(zhì)抗原 疫苗 抗體或致敏淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)時(shí)間慢 1 4周 快 立刻發(fā)揮作用 維持時(shí)間長(zhǎng) 數(shù)月 數(shù)年 短 2 3周 用途主要用于預(yù)防治療或應(yīng)急預(yù)防 人工主動(dòng)免

2、疫和人工被動(dòng)免疫的比較 疫苗 用于人工主動(dòng)免疫的生物制品 一 概述 疫苗 刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)某種病原微生物處于高度戒備狀態(tài) 時(shí)刻準(zhǔn)備著 一 概述 人類急需的疫苗 HIV HCV生物武器和生物恐怖 炭疽桿菌 鼠疫桿菌 天花病毒 一 概述 2 理想疫苗的標(biāo)準(zhǔn) 安全 無(wú)致病性和接種后異常反應(yīng) 有效 可誘導(dǎo)產(chǎn)生可靠的保護(hù)性免疫 實(shí)用 易于接種 保存和運(yùn)輸 價(jià)廉 3 疫苗的發(fā)展歷史 古典疫苗時(shí)期 牛痘苗 狂犬病疫苗 培養(yǎng)疫苗時(shí)期 脊髓灰質(zhì)炎疫苗 卡介苗 基因工程疫苗時(shí)期 乙型肝炎基因工程疫苗 一 概述 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗

3、微生物疫苗 滅活疫苗 inactivatedvaccine 又稱死疫苗 是用化學(xué)或物理的方法 將具有感染性的完整的病原微生物殺死 使其失去傳染性而保留抗原性而成 二 滅活疫苗 百日咳 乙型腦炎 流行性腦脊髓膜炎 狂犬病 傷寒 鉤體病 甲型肝炎 鼠疫 流感 脊髓灰質(zhì)炎 salk 等疫苗 二 滅活疫苗 缺點(diǎn) 免疫力維持時(shí)間短 需要多次重復(fù)接種 主要誘發(fā)體液免疫 不能產(chǎn)生細(xì)胞免疫或黏膜免疫應(yīng)答 接種劑量較大 不良反應(yīng) 需要嚴(yán)格滅活 二 滅活疫苗 優(yōu)點(diǎn) 易于制備 免疫原性穩(wěn)定性高 儲(chǔ)存及運(yùn)輸方便 易于制備多價(jià)疫苗 疫苗安全性高 SARS疫苗研究1 國(guó)內(nèi)全病毒滅活疫苗所用的SARS毒株均為原始毒力很強(qiáng)的

4、毒株 其研發(fā) 檢定和將來(lái)的生產(chǎn)都必須需在P3級(jí)條件下進(jìn)行 不能適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn) 二 滅活疫苗 2 尚無(wú)有效的動(dòng)物模型 SARS流行爆發(fā)具有不確定性 各種疫苗的安全性和有效性的臨床前驗(yàn)證較困難 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 三 減毒活疫苗 減毒活疫苗 live attenuatedvaccine 用人工誘變或從自然界篩選出的毒力高度降低或無(wú)毒的活的病原微生物制成的疫苗 可模擬自然發(fā)生隱性感染 誘發(fā)理想的免疫應(yīng)答而又不產(chǎn)生臨床癥狀 結(jié)核病 脊髓灰質(zhì)炎 Sabin 麻疹 乙型腦炎 甲型肝炎 風(fēng)疹疫苗 腮腺炎等疫苗 三

5、減毒活疫苗 優(yōu)點(diǎn) 能誘發(fā)全面 穩(wěn)定 持久的體液 細(xì)胞和粘膜免疫應(yīng)答 一般只須接種一次 可采用口服 噴鼻或氣霧途徑免疫 缺點(diǎn) 有效期短和熱穩(wěn)定性差 運(yùn)輸 保存條件要求較高 回復(fù)突變危險(xiǎn) 使用范圍相對(duì)窄 三 減毒活疫苗 基因缺失活疫苗 genedeletedlivevaccine 采用分子生物學(xué)技術(shù) 去除與毒力或毒力相關(guān)基因片段 使病原微生物毒力減低或喪失 用缺失突變毒株制成的疫苗 三 減毒活疫苗 與自然突變株 多為點(diǎn)突變毒株 相比 基因缺失活疫苗具有突變性狀明確 穩(wěn)定 不易發(fā)生毒力返祖的優(yōu)點(diǎn) 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微

6、生物疫苗 對(duì)于某些抗原性弱 易發(fā)生免疫逃避的病原體 常規(guī)疫苗往往難以獲得有效的免疫應(yīng)答及保護(hù)性 四 亞單位疫苗 一些免疫保護(hù)機(jī)制不清 可能誘導(dǎo)免疫病理反應(yīng) 有潛在致腫瘤作用的病毒 以及不易培養(yǎng)的病原體 則難以用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)疫苗 亞單位疫苗 subunitvaccine 不含病原體核酸 選用能誘發(fā)宿主產(chǎn)生中和抗體的微生物蛋白或表面抗原而制成的疫苗 四 亞單位疫苗 白喉類毒素 破傷風(fēng)類毒素 流感嗜血桿菌莢膜多糖 腦膜炎球菌莢膜多糖 流感病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶 乙型肝炎HBsAg 基因工程疫苗 人乳頭瘤病毒 四 亞單位疫苗 優(yōu)點(diǎn) 除去了病原體中與誘發(fā)保護(hù)性免疫無(wú)關(guān)或有害成分 只保留有效的免疫原成分

7、因而免疫作用明顯增強(qiáng)而穩(wěn)定 可靠性提高 對(duì)機(jī)體引起的不良反應(yīng)小 缺點(diǎn) 需要選用佐劑 不能誘發(fā)細(xì)胞免疫和黏膜免疫 四 亞單位疫苗 將病原體中能誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的目的抗原編碼基因克隆后 插入適當(dāng)?shù)脑嘶蛘婧吮磉_(dá)載體質(zhì)粒 再將重組質(zhì)粒導(dǎo)入細(xì)菌 酵母菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中高效表達(dá)目的基因 分離 提取 純化目的蛋白而制成 基因重組亞單位疫苗 geneticengineeringsubunitvaccine 四 亞單位疫苗 下一步工作計(jì)劃 基因工程疫苗發(fā)展的重點(diǎn) 不能或難以培養(yǎng)的病原體 有潛在致癌性或免疫病理作用的病原體 傳統(tǒng)疫苗效果差或不良反應(yīng)大的病原體 能簡(jiǎn)化免疫程序 降低成本的多價(jià)疫苗 四 亞單位疫苗

8、 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 活載體疫苗 livevectorvaccine 又稱重組載體疫苗 recombinantvectorvaccine 是將有效的目的抗原的編碼基因?qū)牖钶d體 無(wú)或弱毒的細(xì)菌或病毒株 中 構(gòu)建重組菌株 目的基因可隨重組菌株在宿主體內(nèi)的增殖而大量表達(dá) 從而誘發(fā)相應(yīng)的免疫保護(hù)作用 五 活載體疫苗 載體 腺病毒 牛痘病毒 金絲雀痘病毒 傷寒沙門菌減毒株 卡介苗 乳桿菌等 病原體 乙型肝炎病毒 狂犬病病毒 痢疾桿菌等 五 活載體疫苗 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體

9、疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 1990年 Wolff等首次發(fā)現(xiàn) 給小鼠肌肉注射裸露質(zhì)粒DNA后 質(zhì)粒攜帶的基因可被肌細(xì)胞攝取并在其中表達(dá) 還可誘生特異性免疫應(yīng)答 四 核酸疫苗 核酸疫苗 nucleotidevaccine 又稱DNA疫苗 DNAvaccine 是將一種或多種目的抗原的編碼基因克隆到真核質(zhì)粒表達(dá)載體上 再將重組質(zhì)粒直接注入到體內(nèi) 在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)目的蛋白 誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答 四 核酸疫苗 目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的核酸疫苗有HIVDNA疫苗和瘧疾DNA疫苗 四 核酸疫苗 由于核酸疫苗具有構(gòu)建容易 生產(chǎn)方便 表達(dá)穩(wěn)定及可誘發(fā)全面的免疫應(yīng)答等特點(diǎn) 在抗感染 抗腫瘤免

10、疫及疾病的預(yù)防等方面具有廣闊的應(yīng)用前景 被譽(yù)為疫苗的 第三次革命 四 核酸疫苗 局部注射的核酸 重組質(zhì)粒DNA 被周圍的細(xì)胞 如黏膜上皮細(xì)胞 抗原提呈細(xì)胞 攝取后 進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄 并在胞質(zhì)中翻譯成目的蛋白 1 免疫機(jī)制 四 核酸疫苗 目的蛋白被蛋白酶復(fù)合體降解成含有表位的抗原肽 可作為 內(nèi)源性抗原 與MHC 類分子結(jié)合 誘發(fā)CTL介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 外源性抗原 與MHC 類分子結(jié)合 誘發(fā)偏向Th1型免疫應(yīng)答 四 核酸疫苗 目的蛋白亦可通過(guò)細(xì)胞分泌或細(xì)胞破裂的方式進(jìn)入組織間 以天然折疊形式激活B淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生抗體 四 核酸疫苗 DNA疫苗接種后 體內(nèi)僅表達(dá)pg ng水平的外源蛋白 但能誘發(fā)強(qiáng)而

11、持久的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答 如何解釋這一現(xiàn)象呢 四 核酸疫苗 目的基因 含載體質(zhì)粒 含有CpG基序的回文序列 能激活較強(qiáng)的CTL效應(yīng) 并能激活巨噬細(xì)胞與NK細(xì)胞 因此 CpG回文序列被稱為免疫刺激DNA序列 CpG基序與IL 2 TNF IFN 的基因結(jié)構(gòu)相似而產(chǎn)生協(xié)同作用 四 核酸疫苗 2 構(gòu)建與免疫 目的基因的選擇 側(cè)重于免疫原性 即所表達(dá)的目的蛋白刺激機(jī)體免疫應(yīng)答的能力 目的蛋白中是否具有受MHC分子限制的T細(xì)胞抗原表位 是保證核酸免疫有效的先決條件 四 核酸疫苗 核酸疫苗所選擇的目的基因應(yīng)盡量避免有害基因成分 特別是病毒或腫瘤的核酸免疫 四 核酸疫苗 載體的選擇 構(gòu)建DNA疫苗的質(zhì)粒

12、通常是非復(fù)制型的真核表達(dá)質(zhì)粒 能高水平地表達(dá)目的基因 四 核酸疫苗 重組質(zhì)?？煞譃閮蓚€(gè)部分 轉(zhuǎn)錄部分 由啟動(dòng)子 插入的目的抗原cDNA和polyA終止子組成 指導(dǎo)目的蛋白在體內(nèi)表達(dá) 誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答 佐劑部分 CpG基序 四 核酸疫苗 啟動(dòng)子的選擇 質(zhì)粒在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)外源性蛋白的水平與調(diào)控DNA表達(dá)的啟動(dòng)子關(guān)系密切 表達(dá)水平的不同又直接影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)性 四 核酸疫苗 DNA疫苗的優(yōu)化 聯(lián)合構(gòu)建 在載體質(zhì)粒中插入2個(gè)或2個(gè)以上目的抗原基因 既能激活CD8 T細(xì)胞產(chǎn)生特異性CTL 又能激活CD4 Th2細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫 協(xié)同構(gòu)建 將目的基因與某種細(xì)胞因子的基因構(gòu)建成嵌合基因 以促進(jìn)目

13、的基因的免疫效果 四 核酸疫苗 免疫途徑 劑量 時(shí)間 常見免疫途徑有肌肉注射 皮內(nèi)或皮下免疫 粘膜免疫等 四 核酸疫苗 3 核酸疫苗與傳統(tǒng)疫苗的比較 傳統(tǒng)免疫所使用的抗原一般是滅活病原體 減毒的活病原體或病原體的亞單位蛋白 核酸疫苗僅僅是病原體某種抗原的基因片段 可提供與天然構(gòu)象極為接近的目的蛋白 提呈給宿主免疫系統(tǒng) 與自然感染過(guò)程相似 四 核酸疫苗 核酸疫苗兼有重組亞單位疫苗的安全性和減毒活疫苗誘導(dǎo)全方位免疫應(yīng)答的高效力 四 核酸疫苗 滅活疫苗和亞單位疫苗在體內(nèi)代謝較快 難以長(zhǎng)時(shí)間維持較穩(wěn)定的含量 需多次接種免疫原 加強(qiáng)免疫 核酸疫苗可在體內(nèi)不斷翻譯表達(dá) 較長(zhǎng)時(shí)間維持較高的蛋白水平 免疫具有

14、連續(xù)性 一次接種可獲得長(zhǎng)期或終身免疫力 四 核酸疫苗 采用不同毒株之間的保守DNA序列作核酸疫苗 可使其免疫作用突破地理株的限制 從而有效地預(yù)防病原體極易發(fā)生變異的某些疾病 如丙型肝炎 甲型流感 艾滋病等 四 核酸疫苗 核酸疫苗與世界衛(wèi)生組織兒童計(jì)劃免疫長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo) 用一種疫苗預(yù)防多種疾病 相吻合 不僅能預(yù)防疾病 還可作為治療性疫苗 治療一些復(fù)雜難治的疾病 如病毒性肝炎 癌癥等 四 核酸疫苗 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 植物疫苗 plant basedvaccine 亦稱轉(zhuǎn)基因植物疫苗 transgenicpla

15、ntvaccine 是指將抗原基因?qū)胫参锛?xì)胞并在其中表達(dá) 人食用已表達(dá)目的抗原的轉(zhuǎn)基因植物后 可誘發(fā)特異性免疫應(yīng)答的新型疫苗 五 植物疫苗 1 建立整合抗原基因的穩(wěn)定表達(dá)植株 并可通過(guò)無(wú)性或有性繁殖生產(chǎn)大量的轉(zhuǎn)基因植物 1 植物疫苗的構(gòu)建 五 植物疫苗 2 建立瞬時(shí)表達(dá)植株 即利用基因工程植物病毒為載體 將抗原編碼基因插入到植物病毒基因中 再將重組病毒株感染植物 抗原基因隨病毒在植物體內(nèi)復(fù)制而得以高效表達(dá) 獲得高產(chǎn)量的目的蛋白 五 植物疫苗 1 植物種子 塊莖 果實(shí)等是蛋白質(zhì)很好的聚積和保存場(chǎng)所 使植物疫苗 重組蛋白 的生產(chǎn) 運(yùn)輸和儲(chǔ)存更為容易 免疫途徑更簡(jiǎn)便 安全 2 植物疫苗的優(yōu)點(diǎn) 五

16、植物疫苗 2 植物疫苗 抗原 通過(guò)胃內(nèi)酸性環(huán)境時(shí) 可受到細(xì)胞壁的保護(hù) 直接到達(dá)腸粘膜部位 誘發(fā)粘膜和全身免疫應(yīng)答 比傳統(tǒng)的免疫途徑更有效 五 植物疫苗 3 植物疫苗不需嚴(yán)格的分離純化程序 經(jīng)濟(jì)價(jià)廉 可望替代傳統(tǒng)的發(fā)酵生產(chǎn) 有利于在發(fā)展中國(guó)家推廣 五 植物疫苗 一 概述二 滅活疫苗三 減毒活疫苗四 亞單位疫苗五 活載體疫苗六 核酸疫苗七 植物疫苗八 治療性疫苗 微生物疫苗 預(yù)防性疫苗的接種對(duì)象是健康人群 多采用模擬自然感染過(guò)程的策略 一般為微生物的保護(hù)性抗原 成分較單純 主要用于免疫預(yù)防作用 對(duì)機(jī)體無(wú)明顯的病理?yè)p傷 使用安全可靠 六 治療性疫苗 預(yù)防性疫苗已廣泛用于預(yù)防病原體進(jìn)化相對(duì)保守 自然感

17、染可獲得牢固免疫力 保護(hù)性免疫主要依賴于中和抗體的傳染病 如天花 脊髓灰質(zhì)炎 麻疹乙型肝炎 白喉 破傷風(fēng)等 六 治療性疫苗 治療性疫苗 therapeuticvaccine 的接種對(duì)象是持續(xù)性感染患者 其抗原成分不像預(yù)防性疫苗那樣單純 可根據(jù)需要進(jìn)行組合和調(diào)整 例如 將微生物抗原 基因 與不同細(xì)胞因子 基因 構(gòu)建成嵌合性疫苗 六 治療性疫苗 治療性疫苗旨在啟動(dòng)Th1極化和有效的細(xì)胞免疫 打破機(jī)體的免疫耐受狀態(tài) 部分糾正機(jī)體的免疫缺陷 提高對(duì)病原體特異性免疫應(yīng)答水平 故特別強(qiáng)調(diào)佐劑的選用 六 治療性疫苗 由于目前很多傳染病 腫瘤等尚無(wú)有效的治療藥物 而治療性疫苗的不良反應(yīng)比化療藥物少 故治療性疫苗與藥物治療可協(xié)同作用 提高機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答水平 加速康復(fù) 減少?gòu)?fù)發(fā) 六 治療性疫苗 目前 疫苗研制的主要問(wèn)題是改進(jìn)免疫方法 簡(jiǎn)化免疫程序 提高疫苗的穩(wěn)定性及安全性 以及降低疫苗的生產(chǎn)成本 六 治療性疫苗 謝謝

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