經驗（experience）塑造大腦的結構和功能。神經系統中髓鞘基礎結構的活動依賴性調節(jié)已成為兒童發(fā)育和成年期適應性變化的一個重要方面。髓鞘形成是一個豐富的動態(tài)過程，神經元活動調節(jié)少突膠質細胞前體細胞增殖、少突膠質細胞發(fā)生和某些軸突亞型和神經系統某些區(qū)域的髓鞘結構變化。這種髓鞘的可塑性以及隨之而來的傳導速度和神經環(huán)路動力學的變化可以有力地影響神經功能，包括學習和記憶。相反，適應性髓鞘形成調節(jié)機制的破壞可能導致認知障礙。神經元活動對正常少突膠質細胞前體細胞的強大影響表明，髓鞘可塑性的失調或“劫持”機制同樣可以促進破壞性腦癌的生長。

事實上，在臨床前模型中，神經元活性通過活性調節(jié)的旁分泌因子和直接的神經元-神經膠質瘤突觸促進多種形式的神經膠質瘤的發(fā)病機制。神經膠質瘤與神經回路的突觸整合是腫瘤生長和侵襲的核心。因此，在健康大腦中，神經元-少突膠質細胞的相互作用不僅調節(jié)神經回路結構和功能，而且神經元-神經膠質瘤的交互作用在膠質細胞惡性腫瘤的發(fā)病機制中也起著重要作用。

近日，美國斯坦福大學神經科學系Kathryn R.Taylor和Michelle Monje在Nature Reviews Neuroscience中發(fā)表重要綜述，在文中，首先討論了支撐髓鞘可塑性的健康神經元-少突膠質細胞相互作用，然后討論了膠質細胞惡性腫瘤如何破壞和重新利用這些強大的神經元-神經膠質相互作用來驅動神經膠質瘤的病理生理學。

1. 髓鞘可塑性與適應性腦功能

1.1 少突膠質細胞譜系在生命周期中的動態(tài)過程

少突膠質細胞是由少突膠質前體細胞（OPCs）產生的， OPCs是祖細胞，可以不對稱分裂以自我更新，同時產生一個子少突膠質細胞，對稱分裂以產生兩個子少突膠質細胞，或直接分化而不增殖。OPCs除了產生有髓鞘的少突膠質細胞外，還具有與髓鞘無關的功能，包括修剪軸突和突觸；因此，OPCs與小膠質細胞和星形膠質細胞一起參與突觸修剪和神經回路細化。OPCs在健康嚙齒動物的整個壽命中繼續(xù)產生新的少突膠質細胞。遺傳命運圖和活體內成像研究表明，少突膠質細胞是長壽的。

1.2 調節(jié)髓鞘形成的機制

在發(fā)育或成年期間，神經元活動在多大程度上影響健康大腦中的髓鞘形成細胞并調節(jié)髓鞘結構仍然是一個爭議點。神經科學中新工具的應用，如光遺傳學和化學遺傳學，為神經膠質生物學中的這一緊迫問題提供了有力的證據，這些證據直接證明神經元活動可以控制和調節(jié)髓鞘形成，至少在某些情況下是如此[Fig.1]。神經元活動調節(jié)的髓鞘變化在使用光遺傳學和化學遺傳學直接操縱神經元活動的嚙齒動物模型中是明顯的。

Figure 1 髓鞘可塑性：嚙齒類動物模型的證據和啟示

許多活性調節(jié)的分子機制已被假設為介導神經元活性對髓鞘形成細胞的影響。最近的一項研究表明，通過OPCs上的酪氨酸受體激酶B（TrkB）受體進行活性調節(jié)的腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）信號傳導是皮質投射神經元髓鞘可塑性所需的機制成分。幼年期或成年期OPCs中特異性TrkB受體的缺失完全消除了OPC增殖、少突膠質細胞生成和響應皮層投射神經元活動的髓鞘變化。然而，這只是一個可能更復雜的機制的一部分，還有待充分闡明?？赡芫拖裆窠浽钱愘|的，少突膠質細胞是異質的一樣，髓鞘可塑性的機制也有類似的變化。

2. 惡性髓鞘可塑性：神經元-膠質瘤相互作用驅動腦瘤進展

2.1 許多膠質瘤的少突膠質細胞起源

惡性膠質瘤是兒童和成人腦腫瘤相關死亡的主要原因。在過去的十年里，對這些腦腫瘤分子生物學的理解進步完善了神經膠質瘤類型的分類。膠質瘤由一組臨床和分子上不同的實體組成，在每個腫瘤內都存在異質性惡性細胞群，這些細胞群與OPCs、少突膠質細胞、星形膠質細胞以及某些腫瘤類型的神經干細胞或前體細胞表現出轉錄相似性[Table 1]。

Table 1 膠質瘤細胞狀態(tài)的異質性驅動不同的網絡通信機制

2.2 神經元活動促進神經膠質瘤的發(fā)生、生長和進展

許多形式的神經膠質瘤的干細胞群在轉錄上類似于OPCs，這一觀察結果啟發(fā)了這樣一種假設，即惡性細胞可能對腫瘤微環(huán)境中的主動放電神經元具有類似的增殖反應。有研究證實，在一周內通過光遺傳學提高神經元活性導致神經膠質瘤生長增加，腫瘤負擔增加。進一步說明了神經元活性對高級別神經膠質瘤增殖的影響，神經膠質瘤細胞與神經元的共培養(yǎng)使神經膠質瘤的增殖率顯著提高了數倍。

神經元活性通過活性調節(jié)的旁分泌因子驅動神經膠質瘤增殖、生長和進展[Fig.2]，包括神經膠質蛋白3（NLGN3）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF、胰島素樣生長因子1（IGF1）、在神經膠質瘤細胞中引起K+電流的活性調節(jié)的鉀（K+）增加和真正的神經元-神經膠質瘤突觸。

Figure 2 神經膠質瘤生長的神經元活性調控機制

2.3 神經元與神經膠質瘤突觸

2019年兩篇重要研究證明了突觸前神經元軸突和突觸后神經膠質瘤細胞之間存在真正的突觸。AMPAR在OPCs中的特性和功能仍然有些神秘。然而，OPC表現出神經元與OPC的突觸，由Ca2+可滲透的AMPARs介導，這可能影響OPC的增殖和存活。在兒童和成人高級別神經膠質瘤模型中，通過阻斷AMPAR介導的神經膠質瘤突觸信號，無論是在藥理學上使用靶向AMPAR抗癲癇藥物（perampanel），還是在遺傳學上通過表達GluA2-AMPAR亞基，都能顯著減少神經膠質瘤的增殖、生長和進展。

膠質瘤是一種電活性組織，以突觸方式和非突觸方式對神經元輸入作出反應[Fig.3]。神經元和神經膠質瘤細胞之間的旁分泌和突觸相互作用促進癌癥細胞的增殖、侵襲和存活，推動腫瘤的發(fā)生和生長。反過來，神經膠質瘤細胞重塑神經回路，促進神經元過度興奮，導致神經膠質瘤相關癲癇發(fā)作，并增加神經元對腫瘤的輸入。

Figure 3 神經元-神經膠質瘤相互作用驅動神經膠質瘤病理生物學

總結

盡管神經元-膠質細胞相互作用在大腦發(fā)育、適應性可塑性和疾病中的重要性越來越明顯，仍然存在許多緊迫的問題。闡明介導適應性少突膠質細胞反應的分子和細胞機制，對于從根本上理解神經系統的發(fā)育、可塑性和功能至關重要。這些基本機制的研究，有助于開發(fā)針對神經元-少突膠質細胞相互作用功能障礙的治療干預措施。膠質細胞惡性腫瘤就是一個明顯的例子。

除了腦癌癥，神經系統和全身癌癥之間的相互作用正在成為至關重要的致病機制和有前景的治療靶點。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00744-3

參考文獻

Taylor, Kathryn R, and Michelle Monje. “Neuron-oligodendroglial interactions in health and malignant disease.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00744-3. 19 Oct. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00744-3

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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網址: Nat子刊：神經元 http://www.u1s5d6.cn/newsview535296.html